Войти в систему
Войти с помощью соц. сетей:
Невозможно объяснить изменчивость большого числа фенотипических признаков исключительно генетическими факторами. Фактически у человека, как и у прочих видов, для ответа на воздействие окружающей среды в организме существуют и другие средства помимо генетической адаптации, о которой мы говорили в части III. Это утверждение опирается на данные как эпидемиологических, так и бесчисленных генетических исследований, проведенных в течение последних двадцати лет. Ярким примером служит исследование, выполненное на однояйцевых близнецах: несмотря на то что их геном идентичен, они могут демонстрировать различные фенотипы и разные проявления некоторых болезней. А данные крупномасштабных эпидемиологических исследований указывают, например, что факт развития раковой опухоли лишь в той или иной степени обусловлен генетическими факторами – в зависимости от вида опухоли. Эти наблюдения позволили выдвинуть на передний план понятие внешних по отношению к геному факторов, чувствительных к изменениям окружающей среды и способных влиять на фенотипическую изменчивость, не меняя генетической информации: речь идет об эпигенетических механизмах.
Слово «эпигенетический» буквально обозначает «находящийся над генетикой». Мы используем его здесь, чтобы описать любую меняющую фенотип молекулярную модификацию, которая не приводит к модификации нуклеотидной последовательности ДНК. Таким образом, геном описывает совокупность материала, несущего генетическую информацию (ДНК у человека), а эпигеном – совокупность негенетических признаков, участвующих в регулировании экспрессии генов. Следует отметить, что существует очень мало доказательств, подтверждающих передачу по наследству эпигенетических меток у человека. Тем не менее, разнообразие эпигенетических профилей, наблюдаемых в человеческих популяциях, может стать объяснением значительной части фенотипических изменений. В этом контексте эпигенетические вариации – такие, как модификации гистонов, работа некодирующих молекул РНК, например, микроРНК, или метилирование ДНК – представляют собой необыкновенно важный объект для изучения взаимосвязи между окружающей средой и геномом.
Метилирование ДНК, то есть присоединение метильных групп к молекуле ДНК, несомненно является наиболее подробно изученной составляющей эпигенетической машинерии. Оно может меняться под воздействием таких факторов окружающей среды, как нахождение на солнце, курение, режим питания, стресс или взаимодействие с патогенами. При этом на изменчивость метилирования ДНК могут влиять генетические факторы – мутации в последовательности ДНК: в таком случае говорят о локусе количественных признаков метилирования (или meQTL). Около 20 % различий между индивидами в метилировании ДНК могут объясняться генетическими факторами.
В течение десяти последних лет выросло число исследований, занимающихся поиском ассоциаций между изменениями метилирования ДНК и рядом фенотипических признаков. Эти исследования на уровне генома называются EWAS (то есть исследования, связанные с эпигеномным поиском ассоциаций) – по аналогии с исследованиями GWAS, о которых я говорил ранее. Самым знаковым фактором из ассоциированных с метилированием является возраст: с течением жизни профили метилирования серьезно меняются. Связь между метилированием и возрастом настолько хорошо изучена, что мы можем использовать профили метилирования ДНК для почти безошибочного определения возраста индивида: в целом, расхождение между биологическим и эпигенетическим возрастом едва превышает один или два года. Есть и другие фенотипические признаки, коррелирующие с вариациями метилирования: некоторые виды раковых опухолей, аутоиммунные заболевания – такие как рассеянный склероз или диабет первого типа, – индекс массы тела или шизофрения. Тем не менее, интерпретировать результаты EWAS совсем не так просто, как результаты GWAS: отчасти по причине совместного влияния различных типов клеток, присутствующих в крови (само различие клеток крови тоже влияет на профили метилирования), отчасти – потому что не так легко установить направление связи (фенотип влияет на метилирование или наоборот?), отчасти вследствие других причин (не зависит ли эта связь от других генетических или эпигенетических факторов?).
В ряде работ были изучены различия в метилировании, которые могут существовать между человеческими популяциями. Действительно, от 13 до 21 % исследованных участков ДНК клеток крови в европейских и африканских популяциях оказались метилированы по-разному. Затем ученые сравнили пять популяций из разных точек земного шара и доказали важность генетических факторов для объяснения таких различий. При этом выборка охватывала значительную часть миграционной истории нашего вида. Таким образом, профили метилирования ДНК позволяют различать основные этнические группы, подчеркивая вклад эпигенетических факторов в фенотипическую изменчивость – строение тела, реакцию на лекарства, работу органов чувств или подверженность некоторым заболеваниям. Выяснилось, что различия в метилировании между популяциями могут быть вызваны двумя причинами: неодинаковой распространенностью аллелей, связанных с изменениями метилирования ДНК (meQTL), и взаимосвязями между генами и окружающей средой.
Одно из недавних исследований, проведенных в нашей лаборатории, фокусировалось на влиянии различий между популяциями людей на метилирование ДНК при иммунном ответе. Мы изучили метилирование ДНК в моноцитах – белых кровяных тельцах (лейкоцитах), играющих первостепенную роль во врожденном иммунитете – у индивидов африканского и европейского происхождения. Были выявлены значительные различия, главным образом в генах, связанных с регулированием иммунного ответа. В частности, около 70 % участков ДНК, демонстрирующих различное метилирование у африканцев и европейцев, оказались связаны с meQTL (вариацией метилирования ДНК), что подтверждает идею о том, что различия в метилировании ДНК между человеческими популяциями вызваны в первую очередь самим генетическим фактором.
Исследуя, как наш вид генетически адаптировался к окружающей среде, мы решили проанализировать, как изменения места обитания и жизненного уклада с одной стороны и генетическая изменчивость с другой влияют на профили метилирования ДНК: это один из путей воздействия культуры на гены. Мы вновь сосредоточились на Центральной Африке, поскольку именно здесь проживают популяции, подходящие для нашего исследования: пигмеи – кочевые охотники-собиратели, живущие в лесу, и крестьяне банту – оседлые земледельцы, имеющие городское, сельское или лесное жилье. Сравнив в первую очередь профили метилирования группы лесных банту с сельскими и городскими банту, мы увидели модификации эпигенома, связанные, главным образом, с функциями иммунной системы. А вот при сравнении группы лесных банту с пигмеями, которые живут в той же среде, но отличаются историческим жизненным укладом (охотники-собиратели, в отличие от банту-земледельцев), мы констатировали, что основные различия на уровне эпигенома касаются функций, связанных с развитием организма – таких как рост или минерализация костей.
Далее нас заинтересовало, каким образом генетическая изменчивость влияет на профили метилирования в этих популяциях, и мы решили оценить meQTL. Мы установили, что «недавние» изменения эпигенома, влияющие на иммунитет, не зависят от генетической изменчивости, зато «исторические» различия в метилировании между охотниками-собирателями и земледельцами часто связаны с геномом и потому передаются по наследству. Кроме того, выяснился любопытный факт: генетические данные указывают, что варианты, контролирующие профили метилирования, являются результатом положительного отбора. Таким образом, можно предположить, что человеческие популяции могут отвечать на изменения окружающей среды путем эпигенетических изменений, которые не связаны с изменением последовательности ДНК, что свидетельствует об определенной фенотипической пластичности. Однако с течением времени могут возникать генетические модификации и закреплять фенотипы, обеспечивая более стойкую адаптацию к окружающей среде.
Таким образом, изучая эпигенетическую изменчивость человеческих популяций, мы все больше узнаем о биологических функциях, наиболее «чувствительных» к изменениям окружающей среды – связаны ли они с местом проживания, с жизненным укладом или с взаимодействием с патогенами. Например, тот факт, что удалось выявить влияние урбанизации на эпигенетические профили иммунной системы человека, показывает, насколько важно – помимо генетических исследований – уделять внимание вопросу, каким образом эпигенетические изменения помогли создать благоприятную почву для развития некоторых патологий, связанных с иммунной системой – таких как аутоиммунные заболевания, различные аллергии или воспаления. Генетика, эпигенетика и культура тесно связаны между собой, и изучение их взаимодействия приносит нам ценные сведения.
Войти с помощью соц. сетей: