Естественный отбор и адекватность иммунного ответа

Как бы то ни было, примеры, когда утрата гена является благоприятной, остаются редкими – в большинстве случаев мутации, приводящие к утрате гена, удаляются отрицательным отбором. Чем важнее ген и чем больше у него функций, тем менее приемлемы мутации, которые приводят к его утрате или изменению последовательности, и тем сильнее будет воздействие отрицательного отбора.

В связи с этим выявление таких генов представляет определенный интерес, потому что таким образом мы можем получить информацию о генах, кодирующих белки, которые отвечают за основные функции организма и изменение деятельности которых может повлечь за собой тяжелые нарушения этих функций. В частности, в ходе работы, проводившейся в моей лаборатории, было показано, что эволюция генов врожденного иммунитета, как правило, ограничена этим механизмом отбора. Это утверждение особенно верно для генов, связанных с тяжелыми иммунными заболеваниями у детей – такими, как первичный иммунодефицит. Некоторые гены иммунитета, эволюционирующие под влиянием отрицательного отбора, были связаны командой Жан-Лорана Казанова́ с тяжелыми заболеваниями: в их числе герпесный энцефалит, бактериальные гнойные инфекции, наследственная предрасположенность к микобактериальным инфекциям и тяжелые воспалительные заболевания. Все эти примеры, полученные благодаря клинической генетике, со всей очевидностью демонстрируют значимость выявления отрицательного отбора: это позволяет нам идентифицировать гены, представляющие первостепенную важность для нашего выживания.

Но вернемся к мутациям, ведущим к утрате гена. За исключением примеров благотворной дезактивации гена, о которых мы упоминали выше, в большинстве случаев мутации утраты функции, присутствующие в основной популяции, возможны благодаря простой избыточности соответствующих генов. Несколько недавних полногеномных исследований были посвящены поиску мутаций, приводящих к потере функции, в различных человеческих популяциях по всему миру. Результаты этих исследований показали, что каждый человек является носителем в среднем 35 мутаций, в гомозиготном состоянии связанных с утратой гена, и что в целом можно найти около 900 генов с мутациями, приводящими к потере функции, которые присутствуют как минимум у 1 % популяции. Эти наблюдения указывают на гены, обладающие избыточными функциями, и (в случае мутаций, которые широко распространены в здоровых популяциях) на гены, не играющие первостепенную роль в выживании человека – иначе говоря, избыточные для иммунного ответа гены.

Мутации некоторых подробно изученных иммунологами генов хорошо укладываются в эту гипотезу. Примером могут служить гены, кодирующие интерфероны (IFN) I типа – большую группу белков, регулирующих деятельность иммунной системы и, в частности, антивирусную реакцию. Два члена этого семейства (IFNA10 и IFNE) часто несут нонсенс-мутации, которые присутствуют почти у половины населения Азии. В 2011 году моя команда провела исследование эволюционной генетики человеческих интерферонов и показала, что мутации такого типа в генах IFNA10 и IFNE могут иметь нейтральный эффект. Совсем иначе дело обстоит с другими интерферонами (например, интерферон-гамма), которые имеют выраженную сигнатуру отрицательного отбора, что, по всей вероятности, указывает на их исключительное значение. Это позволяет предположить, что гены IFNA10 и IFNE скорее избыточны для защиты человека от патогенов.

Приведем также пример гена TLR5, кодирующего толл-подобный рецептор, который распознает бактерии со жгутиком – нитевидной структурой, позволяющей клетке передвигаться. Мы обнаружили в этом гене нонсенс-мутацию, прекращающую иммунный ответ клетки на флагеллин – белок, структурирующий бактериальный жгутик: эта мутация распространена довольно широко в большинстве человеческих популяций – вплоть до 13 % в Юго-Восточной Азии. Кроме того, международная база данных, объединяющая сведения о геномах gnomAD (Genome Aggregation Database), которая описывает более 140 000 индивидов (представителей самых разных популяций со всего мира), содержит данные 497 гомозиготных индивидов с такой мутацией: это свидетельствует о том, что люди могут вести нормальную жизнь с неработающим геном TLR5 – во всяком случае, в наши дни. Это также подтверждают результаты наших исследований в популяционной генетике: они показали, что высокая частота встречаемости этой мутации в основной популяции вполне совместима с ее нейтральным характером. Вместе с тем эти наблюдения позволяют прийти к выводу, что дополнительные механизмы распознавания бактерий со жгутиком могут обеспечить достаточную защиту организма и в отсутствие гена TLR5.

Приведенные примеры, когда утрата генов приемлема с точки зрения естественного отбора, помогают нам, с одной стороны, идентифицировать биологические функции, демонстрирующие избыток иммунного ответа, и, с другой стороны, отметить другие иммунологические функции, утрата или нарушение которых могут стать роковыми в случае контакта с патогенами, то есть при инфекции.

Но лучше вместе

Рассмотренные в этой главе примеры естественного отбора, которые касаются популяций, живущих сегодня или живших в прошлом, наглядно показывают, как гены, отвечающие за иммунный ответ, адаптируются под воздействием положительного или стабилизирующего отбора.

Как мы видели в предыдущей главе, существует менее очевидный механизм отбора – полигенный отбор, при котором изменения распространенности мутаций нескольких генов вместе способствуют адаптации. Мы привели ключевой пример такого отбора: рост. Выявление случаев полигенного отбора у человека все еще представляется сложным, но эти случаи помогают нам лучше понять генетическую основу множества различных фенотипов, особенно когда нам пока не известно, какие генетические факторы участвовали в их формировании.

Для взаимоотношений между организмом-хозяином и патогеном, как и для многих других фенотипических признаков, о масштабах полигенного отбора мы знаем не слишком много. Однако команда Лорана Экскофье разработала метод выявления полигенного отбора, действующего на уровне целых систем или подсистем генов. Исследования этой команды показали, что группы генов, задействованных в иммунном ответе, демонстрируют явные признаки полигенного отбора. Эти группы включают гены, изменчивость которых связана, в том числе, с малярией, с инфицированием кишечной палочкой (Escherichia coli) или с взаимодействием между цитокинами и их рецепторами. Своей значимостью большинство из этих групп генов обязаны не сильному сигналу (характерен лишь в отдельных случаях), а слабому воздействию на большое количество генов, что подтверждает гипотезу, согласно которой полигенный отбор являлся ключевым механизмом адаптации человека к патогенам – возбудителям инфекционных заболеваний.

Нам известно не так много примеров полигенного отбора у человека. Но это вовсе не означает, что других таких случаев нет – возможно, мы просто не располагаем достаточно мощным статистическим аппаратом, чтобы их обнаружить. И поэтому поиски надежных статистических методов для выявления масштабов полигенного отбора у человека являются очень перспективным направлением в популяционной генетике. Генетика прошла длинный путь – то, что мы знаем сегодня, было просто немыслимо в 1953 году, в момент открытия структуры ДНК. Однако и впереди ее по-прежнему ждет большое будущее.