Противоподагрические средства

Подагра – это наследственное метаболическое заболевание, при котором характерны повторяющиеся эпизоды острого артрита вследствие отложения урата натрия в суставах и хрящах. Подагра обычно связана с высоким уровнем мочевой кислоты в сыворотке (гиперурикемия) – плохо растворимого вещества, которое является основным конечным продуктом метаболизма пурина. Следует иметь в виду, что гиперурикемия может и не вызывать приступы подагры.

Лечение подагры можно разделить на профилактическое, направленое на предотвращение возникновения острых приступов подагры, и лечение этих приступов.

Для профилактики острого приступа подагры используют аллопуринол (аналог пурина), который является субстратом фермента ксантиноксидазы и ингибирует этот фермент, что приводит снижению образования мочевой кислоты. В результате подавления ксантиноксидазы происходит накопление ее субстратов – более растворимых ксантина и гипоксантина, которые не представляют риска в плане возникновения подагры.

Фебуксостат – активный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы. Он снижает образование ксантина и мочевой кислоты, не влияя при этом на другие ферменты в метаболическом пути пурина или пиримидина.

Пробенецид относится к урикозурическим препаратам, используемым для уменьшения пула уратов в организме у пациентов с тофусной (тофусы – уплотнения подкожной клетчатки, возникающие при подагре) подагрой или у пациентов с учащающимися приступами подагры. Ингибирует активные транспортные сайты, отвечающие за реабсорбцию и секрецию в проксимальных почечных канальцах, вследствие чего фактическая реабсорбция мочевой кислоты в проксимальных канальцах уменьшается.

При остром приступе подагры применяется колхицин, который оказывает противовоспалительное действие благодаря связыванию с внутриклеточным белком тубулином, предотвращает его полимеризацию в микротрубочки и приводит к подавлению миграции лейкоцитов и фагоцитозу кристаллов мочевой кислоты. Кроме того, применяются противовоспалительные средства: глюкокортикоиды, ингибиторы интерлейкина 1, НПВП (кроме аспирина).

Иммунодепрессивные средства (иммунодепрессанты)

Иммунодепрессанты – это класс лекарств, которые подавляют или снижают интенсивность иммунного ответа в организме.

Классификация иммунодепрессантов

• Цитостатики:

• алкилирующие средства – циклофосфамид;

• антиметаболиты – азатиоприн, микофенолата мофетил.

• Глюкокортикоиды – преднизолон, дексаметазон.

• Селективные ингибиторы синтеза и действия цитокинов:

• ингибиторы кальцинейрина – циклоспорин, такролимус, сиролимус.

• Препараты моноклональных антител:

• антитела к ФНО-α – инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб;

• антитела к рецептору ИЛ-2 – даклизумаб, базиликсимаб;

• разные – иммуноглобулин антитимоцитарный (Тимоглобулин);

• муромонаб CD3 (OKT-3), алемтузумаб.

Циклофосфамид применяется в качестве цитотоксического средства с 1958 года и до сих пор остается одним из самых мощных иммунодепрессантов, особенно эффективен в качестве средства, вызывающего ремиссию при тяжелой системной красной волчанке и некротическом васкулите. Циклофосфамид относится к классу алкилирующих агентов. ДНК-алкилирующие эффекты циклофосфамида опосредованы преимущественно фосфорамидным ипритом и в меньшей степени другими активными метаболитами. Эти положительно заряженные реакционноспособные промежуточные метаболиты алкилируют нуклеофильные основания, что приводит к сшиванию ДНК и белков ДНК, разрывам ДНК и, как следствие, снижению синтеза ДНК и апоптозу. Эффекты циклофосфамида не ограничиваются исключительно пролиферирующими клетками или определенными типами клеток, что приводит к возникновению побочных эффектов – угнетению кроветворения, иммуносупрессии, активации латентной инфекции.

Азатиоприн – иммунодепрессант из группы антиметаболитов, структурный аналог аденина, гипоксантина и гуанина, входящих в состав нуклеиновых кислот. Благодаря структурному сходству, азатиоприн встраивается в синтезируемую цепь ДНК, останавливает ее дальнейший рост, за счет чего блокирует клеточное деление и пролиферацию тканей. Иммунодепрессивное действие азатиоприна направлено преимущественно на реакции замедленной гиперчувствительности и клеточную цитотоксичность. Подавляет реакцию тканевой несовместимости. В меньшей степени действует на синтез антител. Показан для профилактики реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии); для лечения ревматоидного артрита, хронического активного гепатита, системной красной волчанки, неспецифического язвенного колита, дерматомиозита, миастении.

Циклоспорин является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Оказывает избирательное действие на T-лимфоциты. Ингибирует активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Показания для применения циклоспорина: необходимость подавления иммунитета после трансплантации почек, костного мозга, солидных органов, ревматоидный артрит, тяжелые формы псориаза и атопического дерматита, нефротический синдром.

Инфликсимаб – ингибитор ФНО-α. Является химерным мышино-человеческим моноклональным антителом. Обладает высоким аффинитетом к ФНО-α, который относится к цитокинам с широким спектром биологического действия, является также посредником воспалительного ответа и участвует в процессах модуляции иммунной системы. ФНО-α играет важную роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Инфликсимаб быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) человеческого ФНО-α, при этом происходит снижение функциональной активности ФНО-α.

Применяют инфликсимаб при болезни Крона, язвенном колите, ревматоидном и псориатическом артритах, анкилозирующем спондилите.

Даклизумаб – гуманизированное моноклональное мышиное антитело. Действует как антагонист рецепторов интерлейкина 2 путем связывания с альфа-цепью рецептора интерлейкина 2 на поверхности активированных Т-лимфоцитов. В результате специфического связывания антитела с антигеном происходит угнетение активности Т-лимфоцитов и вследствие этого угнетается иммунный ответ. Применяется для профилактики острого отторжения после трансплантации почек.