Итак, мы выяснили, что для того, чтобы у человека развилась аллергия, его иммунная система должна быть склонна к ошибкам при встрече с безопасными белками и их распознавании, и у самих белков должны быть определенные структурные особенности. Однако очевидно, что не у всех предрасположенных к аллергии людей набор аллергенов одинаковый. Иными словами, мы точно можем сказать, что не у всех людей, склонных к аллергии, есть аллергия вот прямо на все известные аллергены. С чем это связано, если мы точно знаем, что нет специального гена, отвечающего за аллергию на молоко или на котиков? Вероятнее всего, многое зависит от того, при каких обстоятельствах произошло знакомство с аллергенами.

Довольно часто аллергия развивается в период знакомства с тем или иным продуктом. Так, известно, что аллергия на молочные продукты, яйца, пшеницу чаще всего развивается на первом году жизни. Соя, арахис, орехи часто вызывают аллергию в первые годы жизни (если они выступают в роли первично-сенсибилизирующих аллергенов, то есть вызывают аллергию сами по себе, а не вследствие аллергии на пыльцу). Рыба и морепродукты могут стать причиной аллергии и у детей, и у взрослых. [277] Фрукты и овощи чаще вызывают аллергию за компанию с пыльцой, то есть не при знакомстве с ними, а в более старшем возрасте вследствие развития поллиноза (который обычно стартует у детей старше трех лет и взрослых в любом возрасте). [150, 239] Первичная аллергия на фрукты и овощи встречается редко и более характерна для детей – жителей средиземноморского региона. [88, 114] Итак, если известны продукты, ответственные за 90 % аллергии («большая восьмерка», о которой мы говорили в предыдущей главе), возможно, нужно выбрать подходящий возраст для знакомства с ними?

Длительное время общепринятой практикой было более позднее введение частых аллергенов в рацион тем детям, у которых уже развилась аллергия на что-то. Например, если у ребенка появились симптомы аллергии при введении в рацион молочных продуктов, ему не вводили яйца, орехи, рыбу, морепродукты, арахис до достижения им более солидного возраста. Считалось, что знакомство с частыми аллергенами после 2–3 лет может снизить вероятность развития аллергии на них.

Например, в Великобритании Министерство здравоохранения в период между 1998 и 2009 годами рекомендовало строго исключить употребление арахиса детям до трех лет из семей с высоким риском развития аллергии (помимо этого, рекомендация включала в себя исключение употребления арахиса во время беременности и кормления грудью). [358] Американская академия педиатрии в период с 2000 по 2008 год также рекомендовала детям из групп риска исключать введение молочных продуктов до одного года, яиц – до двух лет и орехов, арахиса и рыбы до трех лет. [359].

В нашей стране тоже действовали схожие рекомендации об отсроченном знакомстве с частыми аллергенами – Ассоциация детских аллергологов-иммунологов России детям из групп высокого риска рекомендовала вводить частые аллергены после трех лет.

На чем были основаны такие рекомендации? Ученые считали, что возрастные особенности детского организма – повышенная проницаемость слизистой кишечника и незрелость иммунной системы до определенного возраста (трех – пяти лет) повышают риски развития аллергии при знакомстве с продуктами. Однако проспективные исследования, в которых изучали эффективность более позднего введения аллергенов, не показали хорошие результаты. [352]

Более того, имеющиеся на сегодняшний день данные говорят о том, что, возможно, более позднее знакомство с аллергенами повышает вероятность развития аллергии на них. [176] Например, в одном из исследований при знакомстве с яйцами в возрасте четырех – шести месяцев аллергия развивалась реже, чем при введении их в рацион после 10 с половиной месяцев. [177] Так появилась концепция «Окна возможностей». Окном возможностей назвали некий оптимальный период жизни для знакомства с аллергенами, позволяющий повысить вероятность развития толерантности. Толерантность – это нормальная (в противовес аллергии) реакция на пищу (рис. 10). Для изучения влияния сроков введения тех или иных продуктов проводятся большие и интересные исследования, наиболее известными из которых стали исследования LEAP и EAT.

Рис. 10. Аллергия и толерантность

В исследовании LEAP (Learning early about peanuts – «Узнать раньше об арахисе») ученые изучают оптимальные сроки введения арахиса детям в группах высокого риска. Это исследование показывает, что более раннее знакомство с арахисом для детей из групп высокого риска развития аллергии снижает вероятность ее возникновения аллергии. [102, 283, 284]

Исследование EAT (Enquiring early about tolerance – «Узнать раньше о толерантности») изучало гипотезу о том, что раннее введение шести частых аллергенов (молочные продукты, яйца, пшеница, арахис, рыба, кунжут) при сохранении грудного вскармливания позволит снизить риски развития аллергии на них. В результате этого исследования было показано, что среди детей с высоким риском развития аллергии более раннее введение яиц и арахиса в рацион позволяет снизить риски развития аллергии на них. [242]

В настоящее время с 2015 года продолжается исследование PreventADALL (Preventing Atopic Dermatitis and ALLergies in Children – «Предотвращение атопического дерматита и аллергий у детей»), в котором изучаются различные факторы, влияющие на вероятность развития аллергии, в том числе раннее введение высокоаллергенных продуктов. [197]

Детям из групп высокого риска развития аллергии (например, с тяжелым течением атопического дерматита, с семейной историей аллергии) в некоторых странах рекомендуют в числе первых прикормов в возрасте четырех – шести месяцев вводить арахис (в виде пасты) и яйцо (хорошо приготовленное, без жидких компонентов). [22, 157, 176, 240, 241, 283] При этом рекомендуется любые прикормы вводить не ранее четырех месяцев и продолжать грудное вскармливание в период введения прикормов. [134]

Американские и канадские аллергологические сообщества рекомендуют для снижения риска развития аллергии на яйца и арахис вводить их в качестве прикормов в районе шести месяцев, но не раньше четырех, остальные аллергены советуют вводить примерно в то же время, параллельно добавляя в рацион и другие прикормы, так как пищевое разнообразие снижает риски развития аллергических заболеваний (об этом мы подробнее поговорим в главе, посвященной профилактике пищевой аллергии). [118] Действующие гайдлайны Американской академии аллергии, астмы и иммунологии и Американского колледжа аллергии, астмы и иммунологии рекомендуют введение арахиса и яиц с четырех до шести месяцев, независимо от того, в группе риска в отношении аллергии ребенок или нет. Остальные высокоаллергенные продукты советуют вводить до одного года, хотя и отмечают, что пока убедительных данных в пользу более раннего введения нет, но есть данные о том, что отсроченное введение может повысить вероятность развития аллергии. [253]

Европейская академия аллергии и клинической иммунологии рекомендует, помимо введения хорошо приготовленных яиц в возрасте четырех – шести месяцев и арахиса (для популяций с высокой распространенностью аллергии на арахис) в том же возрасте, избегать соевых смесей в возрасте до шести месяцев. [139]

Что касается рекомендаций в нашей стране, Ассоциация детских аллергологов-иммунологов России (АДАИР) опубликовала позиционное письмо, в котором также не рекомендует в профилактических целях исключать из рациона детей до одного года высокоаллергенные продукты. [15]

А что, если дело в том, куда аллерген попадет первым? Исследование ALSPAC, посвященное факторам, влияющим на частоту развития пищевой аллергии у детей, показало, что аллергия на арахис в возрасте пяти лет чаще встречалась у тех детей, которым для лечения сухости кожи наносили на нее крем с арахисовым маслом в составе. Так возникла версия про чрескожную сенсибилизацию, то есть образование иммуноглобулина Е при попадании аллергенов на проницаемую кожу. Такой механизм сенсибилизации стали рассматривать как один из факторов риска развития пищевой аллергии. [184]

Более подробно идея маршрутов знакомства с аллергенами (через проницаемую кожу или через желудочно-кишечный тракт) описана в виде гипотезы двойной экспозиции, предложенной G. Lack с коллегами. [101] Согласно этой гипотезе, вероятность развития аллергии растет, если аллерген будет преимущественно (или в первую очередь) попадать на проницаемую кожу человека с атопическим дерматитом. В то же время своевременное попадание высокоаллергенных пищевых белков внутрь в качестве прикормов способствует толерантности и снижает вероятность развития аллергии. Иными словами, отсроченное введение в рацион частых аллергенов может повышать вероятность развития аллергии, если ребенок имеет атопический дерматит и будет контактировать с этими аллергенами в окружающей среде (в составе домашней пыли, например) (рис. 11). [101, 158]

Рис. 11. Теория двойной экспозиции

Однако кожа – не единственный маршрут сенсибилизации. Пищевая аллергия может развиваться и при «классическом» попадании пищевых аллергенов в желудочно-кишечный тракт, несмотря на то что по умолчанию иммунная система в слизистой желудочно-кишечного тракта склонна к формированию нормального иммунного ответа (толерантности). Возможно, изменение структуры слизистой оболочки кишечника и нарушение регуляции иммунного ответа в ней лежат в основе «сбоя» при встрече с пищевыми молекулами, который приводит к развитию аллергии.

Еще одним маршрутом развития аллергии является контакт слизистой дыхательных путей с пищевыми аллергенами (обычно так развивается пищевая аллергия у работников пищевых производств). В этом случае также играет роль предшествующих изменений слизистой оболочки, способствующих ее проницаемости (например, недавно перенесенная респираторная инфекция или вдыхание продуктов сгорания топлива), в том числе генетически обусловленные (дефект филаггрина и других белков, связывающих клетки слизистой между собой). [275] Помимо проницаемости слизистых дыхательных путей, здесь, как и в кишечнике, важную роль играет нарушение регуляции работы иммунной системы, способствующее развитию аллергии. Попадая на проницаемую слизистую дыхательных путей, пищевые аллергены тоже могут запускать процесс сенсибилизации.

Действительно, пищевая аллергия чаще возникает в детском возрасте при знакомстве с теми или иными продуктами, однако может впервые начаться и у взрослого. Что интересно, разные аллергены могут быть причиной аллергии у людей разного возраста. Существуют первично-сенсибилизирующие молекулы-аллергены, которые сами по себе способны вызывать аллергию, например казеин и сывороточные белки молока, парвальбумин рыбы или белки хранения и LTP-белки растений. [62, 79 311, 200] Такие белки чаще всего вызывают аллергию у детей первых лет жизни при знакомстве с едой. Как мы уже говорили раньше, самыми частыми пищевыми аллергенами являются молоко, яйцо, пшеница, соя, рыба, морепродукты, орехи, арахис – они ответственны за 90 % аллергических реакций на пищу. Знакомство с ними приходится на детские годы, поэтому и частота возникновения пищевой аллергии на них выше в детстве. Тем не менее у взрослых тоже может впервые начаться аллергия на некоторые белки из «большой восьмерки».

Опубликованных данных не очень много, исследования в этом направлении активно проводятся. В обзоре, опубликованном в 2015 году, Kamdar с соавторами проанализировали 1111 медицинских карт, среди которых был выявлен 171 случай впервые возникшей аллергии у взрослых. В среднем наиболее часто аллергия начиналась у тридцатилетних взрослых. При этом чаще всего впервые возникшую аллергию вызывали морепродукты (54 случая), орехи (43 случая), рыба (15 случаев), соя (13 случаев) и арахис (9 случаев). При этом у 49 % аллергия протекала тяжело, с эпизодами генерализованных аллергических реакций – анафилаксии. [166]

В исследовании, проведенном в США Ruchi Gupta c коллегами в 2015–2016 годах с участием 40 тысяч человек, было показано, что возможная распространенность пищевой аллергии среди взрослых в США 10,8 %, из которых примерно у половины аллергия началась во взрослом возрасте. [135] В этом исследовании было показано, что любые продукты из «большой восьмерки» могут быть причиной впервые возникшей аллергии у взрослых, однако доминировали пшеница, морепродукты, соя, орехи и рыба. Стоит отметить, что информация в этом исследовании собрана на основании телефонных и интернет-опросов, то есть на основе самодиагностики аллергии, поэтому, конечно, данные требуют уточнения. Однако, безусловно, стоит принять во внимание, что вероятность возникновения аллергии у взрослых на продукты из «большой восьмерки» существенная.

При этом гораздо чаще за пищевую аллергию, начавшуюся во взрослом возрасте (как и у детей, уже давно познакомившихся со всеми группами продуктов), отвечают вторично-сенсибилизирующие молекулы-аллергены, способные вызывать перекрестную аллергию у людей с поллинозом (рис. 12).

Так может развиваться аллергия на фрукты, овощи, семечки и орехи. Например, у людей с аллергией на березу из-за похожести ее молекулы BetV1 с некоторыми молекулами растительной пищи с течением времени может развиваться аллергия и на них. Такие молекулы относятся к группе PR-10, и мы уже немного говорили о них. Это достаточно обширное семейство молекул, к которому относятся, в частности, некоторые молекулы плодов розоцветных (яблоки, груши, вишня, черешня, персик, слива, абрикос, миндаль), зонтичных (моркови, петрушки, сельдерея), орехов (фундука), арахиса (рис. 13). [62, 79, 126, 311, 200]

Рис. 12. Вторично сенсибилизирующие молекулы растительной пищи на примере Mald1 яблока

Чаще всего такая аллергия проявляется в виде орального аллергического синдрома (зуда во рту, отека языка или губ, першения в горле), возникающего во время их употребления. Реже симптомы могут быть более выраженными, например, в виде покраснения и зуда глаз, отека век, насморка, зуда носа, чихания. В абсолютном большинстве случаев тяжелых проявлений аллергии эти молекулы не вызывают. Кроме того, они разрушаются при термической обработке, поэтому в переносимой форме такие продукты можно оставлять в рационе.

Рис. 13. Перекрестная аллергия между березой и растительной пищей

Важно знать, что такая перекрестная аллергия развивается далеко не у всех, и даже при ее появлении совершенно необязательно она может возникнуть на все продукты из этого перечня. Именно поэтому диета с исключением всей группы овощей, фруктов, орехов, в которых есть молекулы PR-10, нужна крайне редко.

Аллергия, связанная с белками-профилинами, которые вместе с PR-10 относят к числу пан-аллергенов (присутствующих в абсолютном большинстве растений), может проявляться оральным аллергическим синдромом при употреблении различных свежих овощей, фруктов, зелени и орехов. Профилины неустойчивы к действию нашего пищеварения, поэтому первично сенсибилизация к ним чаще всего развивается ингаляционным путем (при вдыхании пыльцы), а не при употреблении их внутрь. На севере Европы профилины чаще ответственны за перекрестную аллергию у людей с березовым поллинозом, в то время как на юге – чаще у людей с аллергией на злаковые травы (рис. 14). [44, 126, 335]

Злаки, помимо перекрестной аллергии из-за профилинов (разные свежие овощи и фрукты, чаще томаты, дыня, арбуз, цитрусовые), способны за счет бета-экспансина 11 вызывать перекрестную аллергию с мукой пшеницы и кукурузы. Описаны оральный аллергический синдром, крапивница, желудочно-кишечные симптомы и анафилаксия, связанные с употреблением продуктов из пшеничной муки и кукурузы у людей с аллергией на травы. Как правило, такая форма аллергии встречается очень редко, и обычно перекрестная аллергия за счет бета-экспансина считается клинически незначимой. [248]

Рис. 14. Профилины

Амброзия способна вызывать аллергию с цветочным медом из-за родственных связей со сложноцветными. Другой причиной перекрестной аллергии амброзии с фруктами и овощами могут быть профилины (чаще всего в этом случае виновниками становятся дыня и арбуз). Кроме того, амброзия способна вызывать аллергию с подсолнечником и личи. [248]

Известна перекрестная аллергия полынь-сельдерей-специи, возникающая из-за родственных связей между молекулами полыни и молекулами зонтичных (морковь, сельдерей, петрушка, укроп, анис, кориандр, фенхель). При этом такие молекулы термостабильны, поэтому люди могут реагировать и на свежие, и на термически обработанные зонтичные. Основные проявления – оральный аллергический синдром. Чаще такая аллергия встречается в Центральной Европе (рис. 15). [126]

Рис. 15. Полынь-сельдерей-зонтичные

Описана и другая форма перекрестной аллергии у людей с аллергией на полынь: ее вызывают неродственные с точки зрения классификации растений розоцветные (см. выше), сложноцветные (подсолнечник, латук), капустные, или крестоцветные (капуста, горчица, редис, репа, брокколи), мед, арахис, орехи. Выраженность симптомов может варьировать от орального аллергического синдрома до тяжелых реакций вплоть до анафилаксии, при этом описаны случаи, в которых первичная аллергия на пыльцу была очень слабо выражена. Наиболее вероятно такая форма перекрестной аллергии связана с белками семейства LTP (рис. 16). [97]

Рис. 16. Полынь и LTP

Наиболее грозной формой перекрестной аллергии между разными растениями является LTP-синдром. Неспецифические LTP-молекулы (non-specific LTPs = nsLTP) обнаружены во многих растительных источниках (табл. 1). [290] Термин «неспецифические» отражает то, что эти молекулы похожи, несмотря на отсутствие между их источниками объединяющих «родственных связей». Молекулы, вызывающие LTP-синдром, относятся к термостабильным, то есть термическая обработка незначительно снижает их аллергенность. Особенность этих молекул заключается еще и в том, что они часто способны вызывать тяжелые аллергические реакции, включая анафилаксию.

При развитии аллергии на nsLTP сенсибилизация начинается с одной молекулы, а затем к ней одна за другой присоединяются другие молекулы и спектр аллергенов у человека стремительно расширяется. Впервые этот вид аллергии был описан в Италии и Испании, но позднее появились данные о том, что и в других европейских странах, а также в Китае встречается аллергия на nsLTP. Однако распространенность этого типа аллергии отличается в разных странах и преимущественно встречается в средиземноморском регионе и значительно реже в более северных.

Как правило, сенсибилизация к nsLTP начинается в раннем детстве. Именно в средиземноморском регионе сенсибилизация к nsLTP является причиной первично-возникающей аллергии на фрукты и овощи при знакомстве с ними в детстве и, возможно, лидирует среди причин первично-возникшей аллергии у взрослых. [290] В то же время для России первичная сенсибилизация к фруктам и овощам считается не характерной как для детей, так и для взрослых. Это не означает, что она не встречается, но по сравнению со средиземноморским регионом ее частота существенно меньше.

Ученые задаются вопросом: что является первично-сенсибилизирующим аллергеном при LTP-cиндроме? Какой белок первым запускает эту форму аллергии, после чего эстафету подхватывают другие молекулы-nsLTP?

Описано три возможных маршрута сенсибилизации:

1) чрескожный – по аналогии с другими пищевыми аллергенами в случае, если у человека есть атопический дерматит;

2) оральный – при употреблении фруктов и овощей. Есть данные о том, что чаще всего в роли первично-сенсибилизирующего аллергена выступают персик и его молекула Pru p3; [126, 290, 335]

3) ингаляционный – при котором в роли первично-сенсибилизирующих растений могут выступать амброзия, полынь, постенница, олива и платан. Ингаляционным путем может развиваться аллергия на Pru p3 из листьев персика, особенно в регионах, где есть фруктовые сады и садовники их активно стригут. Еще одна возможная причина развития аллергии на nsLTP ингаляционным путем – курение марихуаны, в том числе пассивное, так как в ней содержится молекула из этого семейства Сan s3. [290]

Рис. 17. Вся аллергия от химии?