Новый ламаркизм

Как только выяснилось, что в ДНК содержится код жизни — набор инструкций, используемых клеткой для производства белков, которые в действительности и обеспечивают жизнедеятельность организма, а также формируют его части, ученые начали прилагать массу усилий, чтобы «взломать» этот код и выяснить, как работают эти механизмы. На решение этой задачи ушло много лет; над ней трудилось множество групп исследователей, которые проводили сложные биохимические эксперименты, хотя описать их подробно не позволяет формат этой книги. Но мы по крайней мере расскажем о принципах, лежавших в основе этих исследований, и о результатах всей этой работы.

Рассказ о расшифровке ДНК начинается с книги физика, а не биолога. Один из пионеров квантовой теории Эрвин Шредингер (1887–1961) был заинтригован идеей, что квантовые процессы могут играть важную роль при внесении изменений в молекулы, несущие код жизни, — то есть при мутациях. В то время, в 1940-е гг., носителями генетической информации все еще считались белки, но гипотезы Шредингера, опубликованные в 1944 г., не зависели от того, что конкретно это были за молекулы. Он проводил различие между кристаллом такого вещества, как поваренная соль, который состоит из бесконечного повторения одинаковых мотивов из атомов натрия и хлора, и кристаллом, который он назвал апериодическим, чье строение можно сравнить с «рафаэлевским гобеленом, который дает не скучное повторение, но сложный, последовательный и полный значения рисунок», хотя этот рисунок и соткан из нитей ограниченного количества цветов. Информацию, переносимую молекулами жизни, Шредингер называл «шифровальным кодом» и указывал, как с помощью даже ограниченного числа символов (например, отдельных молекулярных групп) информацию можно передавать так же эффективно, как с помощью букв алфавита. Он отмечал, что «не нужно особенно большого количества атомов в такой структуре, чтобы обеспечить почти безграничное число возможных комбинаций» и что в азбуке Морзе два знака (точка и тире), объединенные в группы не более чем по четыре, дают тридцать различных кодирующих групп — достаточно, чтобы охватить весь английский алфавит и некоторые знаки препинания. Немного забегая вперед, скажем, что число перестановок четырех разных знаков равно 24 (4 × 3 × 2 × 1), а 20 разных знаков — приблизительно 24 × 1017 (24 с 17 нулями). Четырехбуквенного кода достаточно, чтобы описать все двадцать аминокислот в составе белков; 20 разных аминокислот вполне достаточно, чтобы описать все разнообразие белков в живых организмах.

Книга Шредингера «Что такое жизнь?» (What is Life?) оказала огромное влияние как на биологов, так и на физиков, которые во время Второй мировой войны насмотрелись на смерть и хотели исследовать жизнь. Среди тех, кто позже особо отмечал влияние идей Шредингера, были Морис Уилкинс, Эрвин Чаргафф, Фрэнсис Крик и Джеймс Уотсон. А сразу после публикации первых статей Уотсона и Крика о ДНК этой темой заинтересовался еще один физик, Георгий Гамов (1904–1968).

Его внимание привлекла скорее вторая статья кембриджской группы о ДНК, опубликованная в журнале Nature 30 мая 1953 г. В то время он находился с визитом в Калифорнийском университете в Беркли, куда приехал из Вашингтона, где тогда работал. Позже он вспоминал:

Я шел по коридору радиационной лаборатории и наткнулся на Луиса Альвареса с журналом Nature в руках… Он сказал: «Взгляните, какую чудесную статью написали Уотсон и Крик». Так я ее впервые и увидел. А затем я вернулся в Вашингтон и начал размышлять о ней.

Плоды этих размышлений были опубликованы в журнале Nature в феврале 1954 г. Гамов ухватился за открытие, что ДНК состоит из четырех типов оснований, апериодически распределенных по ее нити, и подчеркнул, что молекулы белка могут строиться из цепочек аминокислот, удерживаемых рядом с ДНК так, что каждая аминокислота расположена напротив определенной кодирующей группы оснований ДНК. Детали предложенного им механизма были ошибочны, однако он объяснял:

Наследственные свойства любого конкретного организма можно выразить в виде длинного числа, записанного с использованием четырехзначной системы. С другой стороны, ферменты, чей состав должен полностью определяться молекулой дезоксирибонуклеиновой кислоты, являются длинными пептидными цепочками, образованными примерно двадцатью различными аминокислотами, и их можно считать длинными «словами», записанными 20-буквенным алфавитом.

В результате кропотливой работы, последовавшей за этим предположением, были установлены два ключевых факта. Во-первых, цепочки аминокислот не строятся непосредственно на ДНК. Когда клетке нужен конкретный белок (а как она «узнает», когда он ей нужен, до сих пор во многом остается загадкой), необходимый фрагмент ДНК высвобождается из двойной спирали одной из хромосом, используется как шаблон при синтезе цепочки РНК, а затем снова скручивается в спираль и упаковывается обратно в хромосому. Получившаяся цепочка РНК используется как шаблон для синтеза белка, после чего расщепляется для повторного использования ее компонентов. Во-вторых, хотя генетический код содержит четыре буквы, эти буквы используются для образования трехбуквенных слов (кодонов), каждое из которых обозначает конкретную аминокислоту или, в некоторых случаях, команды «старт» или «стоп» для строительства новой пептидной цепочки. Поскольку именно РНК, а не ДНК непосредственно участвует в синтезе белков, эти четыре буквы — A, У, Г и Ц. Например, тройка АГУ является кодоном аминокислоты серин, ГГУ — это валин, ЦЦА — пролин, а УАГ означает «стоп». Таким образом, последовательность оснований в молекуле РНК, например УЦЦAГУAГЦГГAЦAГ, следует читать как УЦЦ AГУ AГЦ ГГA ЦAГ.

Чтобы продемонстрировать, как это влияет на эволюцию, мы приведем пример из нашего алфавита. Вот предложение из трехбуквенных слов: КОТ БЫЛ СЫТ ПЕС БЫЛ ЗОЛ. За счет простой мутации, изменившей всего одну букву, в цепочке может появиться бессмысленное слово: КУТ БЫЛ СЫТ ПЕС БЫЛ ЗОЛ, и это может быть, а может и не быть важным для процессов, протекающих в клетке. Или может появиться новое правильное слово («правильное» в том смысле, что оно кодирует другую аминокислоту): КИТ БЫЛ СЫТ ПЕС БЫЛ ЗОЛ. В результате изменения одной аминокислоты в клетке может начаться синтез бесполезного белка. Или иногда может получиться белок даже более эффективный, чем исходный. Более резкие мутации могут менять целые слова — например, слово КОТ может превратиться в ЛЕВ — или вообще удалять слова: КОТ БЫЛ СЫТ БЫЛ ЗОЛ. А пропуск (или добавление) одной буквы может полностью изменить весь текст. Например, если убрать из исходного сообщения первую букву К, то мы получим ОТБ ЫЛС ЫТП ЕСБ ЫЛЗ ОЛ.

Вы можете сами поразвлечься с другими примерами. Для эволюции важно то, что такие ошибки могут возникать в результате сбоев копирования, когда хромосомы перетасовываются, перед тем как попасть в половые клетки, которые передают гены следующему поколению. Могут происходить и более серьезные изменения, например, когда целые участки ДНК неправильно соединяются после кроссинговера или вообще удаляются. В детали этого процесса мы вдаваться не будем. Что здесь действительно важно, так это то, что был открыт источник неидеально точного копирования генетического материала, который является одной из основ эволюции. Учитывая все вышеизложенное, давайте снова вернемся к эволюции на уровне целых организмов и рассмотрим открытия, которые были сделаны во второй половине XX в.

Основы для этих открытий были заложены еще в 1930-е гг., но тогда эти исследования не получили широкого признания. Хотя к тому времени ученые уже в основном изучали все более мелкие формы жизни, одна исследовательница продолжала заниматься крупными организмами, как Грегор Мендель. Ее имя — Барбара Макклинток (1902–1992). Организмом, который она изучала, была кукуруза, которая, как и менделевский горох, давала всего одно поколение в год. Макклинток сближало с Менделем еще и то, что результаты ее работы были оценены в полной мере только через 40 лет, но она, в отличие от Менделя, дожила до этого момента.

Макклинток родилась спустя два года после повторного открытия законов Менделя и училась в Колледже сельского хозяйства и естественных наук при Корнеллском университете в Итаке, штат Нью-Йорк, который окончила в 1923 г. В своей нобелевской лекции, произнесенной в 1983 г., она вспоминала: «Я начала активно заниматься генетикой через 21 год после повторного открытия принципов наследственности Менделя в 1900 г., когда эти принципы еще не были приняты большинством биологов». Она отучилась в аспирантуре Корнеллского университета, в 1927 г. защитила диссертацию, разработав методы анализа хромосом кукурузы, и продолжила работать в этом направлении после получения докторской степени. Для ее исследований не имело значения, из чего состоят хромосомы, поскольку Макклинток и созданную ею группу ученых интересовали хромосомы в целом и гены как участки хромосом, а также их влияние на организм. Кукуруза (маис), которую она изучала, — гораздо более интересный объект для исследований, чем однообразная желтая кукуруза из супермаркета. У дикой кукурузы разноцветные зерна, и они расположены в початке рядами, так что их очень удобно учитывать. Вместо того чтобы рассматривать глаза крошечных мушек или изучать под микроскопом бактерии, все, что вам нужно сделать для выявления изменений (мутаций), это вскрыть початок и изучить узоры из разноцветных зерен, представленные во всей своей красе. Но для изучения генов все равно нужен был микроскоп. Чтобы сделать их видимыми, Макклинток разработала усовершенствованные методы окрашивания хромосом, благодаря чему первой описала морфологию десяти хромосом кукурузы. Самое значимое открытие на раннем этапе исследований Макклинток сделала в 1929 г. с помощью студентки Гарриет Крейтон (1909–2004). У одной линии кукурузы зерна были либо темные, либо светлые, что свидетельствовало о присутствии хромосомы с двумя разными аллелями (такую пару называют «гетерозиготной»). Нечто подобное предполагалось и раньше, в частности во время экспериментов Томаса Моргана с плодовыми мушками. Но тогда существование разных аллелей так и осталось лишь предположением. Макклинток и Крейтон пошли гораздо дальше: окрашивая хромосомы и изучая их под микроскопом, они обнаружили, что эти два типа кукурузы отличаются друг от друга за счет видимого различия между аллелями. У хромосомы растений с темными зернами имелся «бугорок», который отсутствовал в хромосоме растений со светлыми зернами. Это стало первым прямым эмпирическим доказательством того, что физические различия в хромосомах влияют на весь организм — на его фенотип. Когда Морган посетил Корнеллский университет и узнал об этой работе, которая легла в основу диссертации Крейтон, он настоятельно рекомендовал опубликовать ее как можно скорее, и в 1931 г. она вышла в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences. Всего через два года Морган получил Нобелевскую премию «за открытия, связанные с ролью хромосом в наследственности».

Помимо этого, в тот же ранний период Макклинток показала, как определенные участки хромосом отвечают за передающиеся по наследству сцепленные признаки и как видимая под микроскопом рекомбинация генетического материала выражается в новых признаках. После двух летних стажировок в Университете Миссури у генетика Льюиса Стадлера (1896–1954) в 1931 и 1932 гг. она использовала рентгеновское излучение, чтобы увеличить частоту мутаций у кукурузы, и изучила полученные результаты. В последующие годы она сменила несколько научных учреждений и некоторое время работала в Германии, а в конце 1941 г. ей предложили постоянную должность в отделе генетики лаборатории Колд-Спринг-Харбор. Какими бы впечатляющими ни были ее предыдущие достижения, именно там она провела свои самые важные исследования.

Ключевое открытие было сделано благодаря простому наблюдению: листья у одной разновидности кукурузы иногда были не одноцветными, но имели вкрапления участков другого цвета. У большинства побегов кукурузы они зеленые, но у некоторых встречаются бледно-желтые, а иногда светло-зеленые и даже белые. Но на некоторых светло-зеленых листьях могли, например, присутствовать полосы более темного цвета, или на зеленых листьях — желтые пятна. Это заинтриговало Макклинток, потому что она знала, что каждый лист развивается из одной клетки на стебле растения. Лист формируется за счет многократного деления клеток, происходящих от этой одной. Поэтому появление участков нетипичной окраски можно было объяснить ошибкой в копировании — или мутацией — в хромосоме одной клетки, в результате чего в ее дочерних клетках появлялся немного измененный набор генетических инструкций, который передавался последующим поколениям, что приводило к образованию полос или пятен «неправильного» цвета. Макклинток могла точно определить, в какой конкретной клетке произошла мутация и на каком именно этапе процесса развития и дифференциации организма это случилось.

И это было еще не все. На некоторых разноцветных листьях мутации происходили иначе, чем на других, — быстрее или медленнее в зависимости от конкретного листа. Это тоже объяснялось изменениями в хромосомах одной клетки на ранней стадии процесса дифференциации листьев. Похожие эффекты наблюдались также в початках кукурузы и влияли на частоту появления зерен разного цвета и их расположение.

К началу 1947 г., после многолетних экспериментов, похожих на те, которые проводил Мендель, но усовершенствованных за счет изучения хромосом под микроскопом, Макклинток смогла объяснить, каким образом это происходит. Гены, отвечающие за строение и функционирование организма, не всегда находятся во «включенном» состоянии (например, листья не растут бесконечно): информация переводится в РНК, а затем в белок только тогда, когда это требуется. Это означает, что ими должны управлять другие гены, ответственные за их включение и выключение. Макклинток ничего не знала о роли ДНК и РНК, но само существование контролирующих генов становилось в 1940-х гг. все более очевидным. Она пришла к выводу, что, судя по всему, есть два типа таких генов. Ген первого типа расположен рядом со структурным геном на той же хромосоме, включая или выключая его (или превращая клетку из зеленой в желтую, скажем). Но исследования Макклинток показали, что должен быть еще один тип генов (или «контролирующих элементов», если пользоваться ее терминологией), который регулирует активность гена первого типа, ускоряя или замедляя частоту изменений в контролируемой им системе. Исследования показали, что, хотя контролирующий элемент первого типа всегда расположен на хромосоме рядом с тем геном, которым он управляет, контролирующий ген второго типа (регулятор) может находиться практически где угодно — далеко на той же самой хромосоме или даже на другой хромосоме. В ходе дальнейших исследований к концу 1940-х гг. Макклинток обнаружила, что эти регуляторы не обязательно располагались всегда на одной и той же хромосоме. Они могли прыгать с места на место по хромосоме или даже перепрыгивать на другую хромосому внутри клетки, оказывая влияние на разные структурные и функциональные гены. Сегодня нам известно, что эти регуляторы не в буквальном смысле прыгают с места на место, но копируются клеточным механизмом, а эти копии вставляются в разные места на той же или другой хромосоме. Но термин «прыгающие гены» прижился и стал использоваться для описания этого процесса. Самый важный вывод заключается в том, что даже внутри одной клетки геном может не быть фиксированным и неизменным. Макклинток также выяснила, что клетки с одинаковым геномом могут выполнять в организме разные функции. Стоит еще раз процитировать ее нобелевскую лекцию 1983 г.:

Вскоре стало очевидно, что наблюдалась модификация характера экспрессии генов и что она были сосредоточена на четко определенном участке листа. Таким образом, модифицированная экспрессия, похоже, была связана с событием, которое произошло в предковой клетке, из которой развился этот участок. Именно за счет этого события происходило изменение характера и/или типа экспрессии генов в дочерних клетках, часто через много клеточных поколений после самого события. Также выяснилось, что это событие было связано с неким компонентом клетки, который неравномерно распределялся при митозе. Появлялись рядом расположенные пары участков листа, где характеристики экспрессии генов были противоположными друг другу.

Например, на одном участке могло быть меньше равномерно распределенных тонких зеленых полос на белом фоне по сравнению с изначальным количеством и распределением таких полос на том же листе. С другой стороны, на парном участке таких полос было намного больше. Поскольку эти парные участки располагались рядом друг с другом, предполагалось, что они развились из дочерних клеток после митоза, в ходе которого каждая из них была модифицирована таким образом, что характер экспрессии генов в последующих поколениях дочерних клеток регулировался по-разному. Изучив большое число таких парных участков, я пришла к выводу, что регуляция характера экспрессии генов в таких случаях была связана с событием, происходившим в ходе митоза, в результате которого одна дочерняя клетка приобретала нечто, что теряла другая.

В уверенности, что я наблюдала фундаментальный генетический феномен, далее я сосредоточилась на определении того, что именно приобрела одна дочерняя клетка и потеряла другая.

К началу 1950-х гг. Макклинток была опытным и уважаемым ученым. Но когда она опубликовала статью с результатами своей работы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences в 1950 г., а затем представила свои данные на симпозиуме в лаборатории Колд-Спринг-Харбор летом 1951 г., это не произвело никакого впечатления. Роль генов, как и роль ДНК, в то время еще не была до конца изучена, поэтому рассуждения Макклинток о контролирующих элементах и регуляторах были совершенно непонятны для ее коллег. В некотором роде она опередила свое время; но, как это ни парадоксально, в тот период считалось, что она застряла в прошлом — как запоздавший Мендель, который скрещивает растения, пока передовая наука уже живет в дивном новом мире, изучая эволюцию при помощи бактерий, вирусов и рентгеновской кристаллографии. В результате ее работу фактически проигнорировали. В свою очередь, Макклинток игнорировала всех остальных и продолжала возделывать свой сад. Помимо прочего, она открыла «гены-супрессоры» — контролирующие элементы, которые подавляют активность некоторых функциональных генов. Но после 1953 г. она перестала публиковать свои результаты, за исключением ежегодных отчетов о работе лаборатории Колд-Спринг-Харбор. Как и в случае с Менделем, значение ее открытий было в полной мере признано только после того, как другие ученые самостоятельно добились фактически того же самого, но это хотя бы произошло при ее жизни.

Важнейшие исследования провели французы Жак Моно (1910–1976) и Франсуа Жакоб (1920–2013), работавшие с бактерией E. сoli (кишечной палочкой). Изучая мутировавшие штаммы этих бактерий, в начале 1960-х гг. они открыли ту же модель поведения контролирующих элементов, которую Макклинток обнаружила десятью годами ранее в хромосомах кукурузы. Когда в 1961 г. они опубликовали свои результаты в Journal of Molecular Biology, в статье не упоминалась работа Макклинток, потому что они о ней попросту не знали; но вскоре им указали на это упущение, и по мере того, как исследования контролирующих элементов начали набирать обороты, в том числе благодаря растущему пониманию роли ДНК и РНК, важность открытий Макклинток постепенно была признана. Тем не менее Нобелевскую премию она получила только в 1983 г. в возрасте 81 года, через 18 лет после того, как Моно и Жакоб разделили эту почетную награду с Андре Львовым (1902–1994), еще одним французским микробиологом, проведшим передовые исследования бактериофагов. Понимание того, как фрагменты ДНК могут быть скопированы с одной хромосомы и вставлены в другую, открыло путь для развития генной инженерии, когда собственные механизмы клетки использовались для замены дефектных генов у людей, страдающих определенными заболеваниями, и выведения улучшенных сельскохозяйственных культур.

К началу 1980-х гг. выяснилось, что геномы сложных организмов, вроде нас с вами или дуба, не неизменны, а пребывают в состоянии динамического изменения. В хронологическом масштабе эволюции перестановки генов в хромосомах происходят очень часто, и это является одной из движущих сил эволюции, порождающих то самое разнообразие, на которое воздействует естественный отбор. Все это привело к двум новым открытиям о природе эволюции, которые никоим образом не умаляют и не компрометируют достижения Дарвина и Уоллеса. Естественный отбор работает именно так, как они это описали. Но ни Дарвин, ни Уоллес (ни кто-либо еще в XIX в.) не знали, как именно возникает то разнообразие, на которое воздействует естественный отбор, и эти новые открытия — им посвящены самые современные передовые исследования — были сделаны именно благодаря этому знанию.

В 1981 г. Алек Джеффрис (р. 1950), который позднее прославился как создатель криминалистического метода ДНК-дактилоскопии, потряс своим новым открытием участников семинара в Королевском колледже в Кембридже. К тому времени уже было ясно, что вирусы могут действовать в качестве случайных переносчиков генетической информации. Когда фаг инфицирует бактерию, он задействует клеточные механизмы последней для создания своих копий. В ходе этого процесса фрагмент ДНК бактерии легко может по ошибке скопироваться в «новые» вирусы. Когда эти вирусы захватывают другие клетки, любая пережившая инфекцию клетка может сохранить этот фрагмент ДНК. В подавляющем большинстве случаев такой генетический материал игнорируется. Кроме того, передача фрагмента ДНК между бактериями одного и того же вида не приводит к каким-то значительным изменениям. Но давайте предположим, что скопированная ДНК может передаваться от одного вида другому и задействуется клетками второго вида. Именно об этом Джеффрис рассказал своим коллегам в Кембридже.

Он обратил их внимание на белок леггемоглобин, который содержится в клубеньках бобовых и используется для поглощения и фиксации азота. Это очень важный для жизни на Земле процесс, так как благодаря ему синтезируется аммиак (NH3), необходимый для производства аминокислот, белков и нуклеиновых кислот. Нужные нам азотосодержащие соединения мы получаем только с пищей; мы не способны производить их сами. Сам процесс связывания азота (азотфиксация) происходит в бактериях, но у бобовых эти бактерии живут в симбиозе с клетками растения. Джеффрис отметил, что, в соответствии с названием, ген, который кодирует леггемоглобин, очень похож на ген, который кодирует гемоглобин — белок, задействованный в транспортировке кислорода в крови животных. Он предположил, что очень давно ген предковой формы животного был перенесен вирусом в предковую форму растения — такой процесс называется «горизонтальный перенос генов» — и этот ген при помощи естественного отбора приспособился к новой роли. Идея горизонтального переноса генов перекликается с работой Гриффита об обмене генетической информацией между пневмококками, и на сегодняшний момент точно установлено, что этот процесс является важным механизмом в эволюции простых организмов. Он оказался решающим фактором при распространении устойчивости к антибиотикам среди бактерий. Но таким способом не может происходить передача функциональных генов, например, от дуба или слона к человеку (или наоборот), потому что наши организмы слишком сложны. Каким бы интригующим ни казалось это открытие, для нас, людей, оно второстепенно. Но вот второе относительно недавнее открытие о природе эволюции непосредственно касается каждого из нас и заодно доводит рассказ о понимании эволюции прямо до сегодняшнего дня.

Одним из самых наглядных примеров того, что в нашей жизни огромную роль играет не только обычное наследование генов, являются однояйцевые близнецы. Внешность таких людей идентична, потому что они развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки, которая разделилась на несколько эмбрионов, и потому наследуют одинаковый генетический багаж. Но еще более интересно то, что однояйцевые близнецы на самом деле не совсем идентичны. Мы не говорим о тех случаях, когда близнецов разлучили в раннем возрасте и они по-разному воспитывались, что позволяет биологам изучать различия между влиянием их генов и влиянием среды, в которой они росли, — между «природой» и «воспитанием». Даже близнецы, которые с рождения жили вместе и подвергались воздействию схожих внешних факторов, вырастают разными. В некоторых случаях это проявляется в виде разной предрасположенности к наследственным заболеваниям — например, если у одного близнеца разовьется диабет I типа, маловероятно, что это произойдет и с другим. Но, поскольку гены у них одинаковые, это означает, что на работу генов влияет что-то, происходящее внутри клеток.

С одной стороны, в этом нет ничего удивительного. В конце концов, так как в каждой клетке вашего тела содержится одинаковая генетическая информация, должно же что-то заставлять, например, клетку печени вести себя как клетка печени, тогда как клетки вашей кожи ведут себя как клетки кожи. У вас на коже не начинает внезапно расти печень, хотя в каждой клетке кожи содержится вся генетическая информация, необходимая и для появления печени. Если у одного из близнецов происходит какой-то сбой в механизме, который заставляет клетки печени быть клетками печени, то у него может развиться диабет, хотя гены близнецов остались такими же. Это не сильно отличается от того, как на листьях кукурузы появляются пятна «неправильного» цвета. Но что может действительно удивить, так это насколько значительная часть ДНК в ваших клетках, судя по всему, задействована в управлении работой генов.

Пары оснований сцепляют две нити ДНК в двойной спирали, как зубчики в застежке-молнии. Благодаря развитию методов биохимических исследований мы теперь можем расшифровать всю ДНК в геноме человека. В каждой клетке вашего тела между нитями ДНК объединены приблизительно 6 млрд пар оснований. Но только порядка 120 млн пар задействованы в производстве белков. Это всего около 2% от общего числа. Примерно 98% ДНК в наших клетках не участвует в кодировании белков и потому иногда называется «некодирующая ДНК». Сначала, сразу после открытия этого факта, ее считали абсолютно бесполезной и даже пренебрежительно называли «мусорной ДНК». Но, если немного подумать, становится очевидно, насколько это маловероятно. Конкуренция за ресурсы и эволюция происходят даже на уровне клеток. Клетки, которые тратят основную часть своих ресурсов на бесполезную ДНК, вряд ли выиграют в борьбе за выживание с более эффективными собратьями.

То, что некодирующие участки ДНК важны для жизнедеятельности, можно продемонстрировать, сравнив их количество в простых и более сложных организмах. Той ДНК, которая кодирует белки, конечно же, больше у людей или мышей, чем, например, у бактерий или дрожжей. Но и относительное содержание некодирующих участков ДНК в более сложных организмах тоже выше. У бактерий ДНК, которая не кодирует белки, около 10%. У плодовой мушки — 82%. Но в наших клетках, как мы уже сказали, ее 98%. Чем сложнее организм, тем больше такой ДНК в его клетках.

Разумеется, эта ДНК не бесполезна. Некодирующая ДНК должна выполнять какую-то функцию — явно важную, — даже если она не кодирует белки. Помимо прочего, она может соответствовать нитям РНК, с которых не считываются белки, но которые влияют на работу клетки. Судя по количеству такой ДНК, управлять клеткой гораздо сложнее, чем управлять человеческим телом. Но, чтобы понять, как все это работает, нам нужно более подробно описать, что происходит в ядре клетки, где содержится ДНК.

Диаметр клеточного ядра — всего около 10 мкм (то есть 0,01 мм). В каждой клетке вашего тела общая длина всех молекул ДНК составляет примерно 1,8 м. Все это упаковано в 46 крошечных цилиндров (23 пары хромосом) суммарной длиной 0,2 мм. Другими словами, длина ДНК в упакованном виде составляет примерно одну десятитысячную от ее «действительной» длины.

Происходит это следующим образом. Существует целая группа белков — гистонов, из которых собран каркас, вокруг которого закручивается и компактно упаковывается ДНК. Восемь гистонов соединяются вместе, образуя своего рода бусину (которая называется «нуклеосома»), и нить ДНК дважды обвивается вокруг этой бусины, как веревка вокруг баскетбольного мяча. Еще один гистон садится на нити ДНК сверху и фиксирует положение этих витков. По обеим сторонам бусины короткий разделительный («спейсерный») участок ДНК обеспечивает соединение со следующей нуклеосомой; так как это соединение является гибким, вся цепочка таких бусин-нуклеосом сворачивается в компактную структуру, которая затем в процессе «сверхспирализации» может свернуться в еще более компактную структуру. Это настоящий шедевр упаковочного искусства. Но все это также означает, что, когда клетке требуется получить доступ к определенному фрагменту генетической информации, соответствующий участок ДНК должен распаковаться ровно настолько, чтобы информацию можно было скопировать на матричную РНК, а затем аккуратно запаковаться обратно. Оказалось, что гистоны не просто образуют каркас, но еще и отвечают за то, как происходит распаковка, считывание и обратная запаковка генов. На данный момент выявлено более пятидесяти типов работы гистонов, некоторые из которых сводятся к активации считывания генов, тогда как другие затрудняют его или оказывают менее явное воздействие. Исследования в этой области продолжаются, но для наших целей достаточно знать, что гистоны участвуют в активации и подавлении экспрессии генов.

Еще один клеточный механизм также контролирует активность генов. Он называется «метилирование», потому что в нем задействованы химические фрагменты, известные как метильные группы. Они возникают тогда, когда «метильный радикал» (CH3) прикрепляется к нитям ДНК в тех местах, где рядом располагаются основания цитозин и гуанин. Метилирование обычно выступает в роли «выключателя» для гена, поэтому во многих случаях ген может активироваться посредством деметилирования.

Благодаря метилированию современные ученые смогли объяснить феномен, который в свое время озадачил Линнея. В 1740-х гг. Линней был шокирован, обнаружив разновидность растения, которое выглядело как льнянка обыкновенная, но с совершенно другими цветами. Это особенно взбудоражило Линнея, потому что его система классификации растений основывалась на внешнем виде цветов; он писал, что это было «не менее примечательно, чем если бы корова родила теленка с волчьей головой». В 1990-х гг. ботаник Энрико Коэн обнаружил, что в этих «монструозных» растениях определенный ген, который отвечает за строение цветка, покрыт массой метильных групп и неактивен. Это свойство передается через семена последующим поколениям.

Метилированию могут также подвергаться молекулы РНК, а кроме того, есть немного более загадочный механизм, благодаря которому нити РНК, которые плавают внутри клетки, модифицируют гистоны или влияют на экспрессию генов. Хотя все эти процессы изучены далеко не полностью, очевидно, что геном не всегда активен одинаковым образом, и, несмотря на то что «книга жизни» остается неизменной, то, какие ее фрагменты будут прочитаны и использованы в качестве руководства к действию, зависит от обстоятельств, в которых оказывается клетка, — от окружающей среды. Процесс выбора таких фрагментов называется эпигенетикой; общепринятого определения этого термина на данный момент не существует, но нам это не особо важно.

Один эксперимент с мышами демонстрирует, как может происходить этот процесс. Существует порода мышей с интересным окрасом шерсти, который контролируется одним геном под названием агути, или сокращенно а. У обычных мышей агути шерсть черная у корней, желтая посредине и черная на кончике волосков, потому что ген а активируется только в середине процесса роста шерсти. Но существует мутантная линия, в которой потомство одной пары родителей из одного помета может иметь разный окрас шерсти — иногда полностью желтый, иногда полностью черный, а иногда промежуточных оттенков. Причем доля разных типов окраса среди потомства меняется, когда беременных мышей кормят пищей, богатой источниками метильных групп. Питание матерей напрямую влияет на цвет шерсти детенышей, выключая (целиком или частично) ген а. Такие эксперименты, естественно, нельзя проводить на людях в научных лабораториях. Но пара исторических примеров доказывает не только то, что диета беременных женщин может влиять на работу генов их детей, но и то, что эти эффекты, к огромному удивлению биологов, могут передаваться последующим поколениям, то есть наследоваться. Еще более поразительным открытием стало то, что похожий эффект наблюдается, когда необычное питание получают отцы.

Мрачным примером влияния эпигенетики являются события, произошедшие в конце Второй мировой войны, зимой 1944 г. В ответ на объявленную голландскими железнодорожниками забастовку и преждевременное ликование местных жителей, которые ошибочно посчитали, что их скоро освободят наступающие армии союзников, власти нацистской Германии намеренно создали дефицит продовольствия в оккупированных ими Нидерландах. Ситуацию усугубили необычно суровые морозы. Во время этой так называемой Голодной зимы около 4,5 млн человек получали всего по 580 калорий в день, и более 22 000 из них умерли от голода. Поскольку в Нидерландах была хорошо развита система здравоохранения и медицинского учета, вследствие этого незапланированного «эксперимента» ученые получили доступ к значительному массиву данных и изучили влияние голода на детей, родившихся после него.

Прежде всего выяснилось, что если мать хорошо питалась в первые несколько месяцев после зачатия, но голодала на более поздних стадиях беременности, то ребенок, вероятнее всего, рождался с небольшим весом. Но если она голодала в первые три месяца беременности, а затем питалась нормально, то ребенок рождался с нормальным весом. Эти дети как бы догоняли «нормальное» развитие и быстрее росли в утробе, когда еды становилось достаточно. Эта закономерность сохранялась и после рождения. Дети, родившиеся с низким весом, оставались маленькими, но многие из детей, которые пережили скачок запоздалого роста в утробе матери, в более позднем возрасте страдали ожирением, как если бы их организм по-прежнему пытался компенсировать недоедание на ранней стадии эмбрионального развития. Кроме того, такие люди с избыточным весом также страдали от различных болезней (в том числе от шизофрении), которые реже встречались у людей с недостаточным весом. Явно, что нечто произошедшее на ранних стадиях эмбрионального развития оказало воздействие не на сам генетический код, а на то, как этот код реализовывался. Само по себе это было неудивительно, но действительно удивительным стало то, что этот эффект передался дальше — дети детей с недостаточным весом (внуки матерей, переживших Голодную зиму во второй половине беременности) также имели недостаточный вес, хотя они и их матери хорошо питались. Когда биологи захотели узнать, что происходит, они провели аналогичный эксперимент на червях. Он подтвердил, что такое голодание может сказываться на последующих поколениях — что эпигенетический фактор может передаваться по наследству.

Этот конкретный эффект был связан не с метилированием, а с активностью коротких молекул РНК, которые также влияют на экспрессию генов. Некоторые такие молекулы, которые теперь называются «реагирующие на голод малые РНК», воздействуют на то, как клетки усваивают питательные вещества в условиях нехватки пищи. Если эта ответная реакция была запущена, то она продолжала действовать как минимум в трех поколениях червей, даже если их потомство не голодало. Затем было сделано еще одно потрясающее открытие. Легко понять, что питание женщины влияет на развитие ребенка в ее утробе, даже если и удивительно, что последствия такого влияния передаются последующим поколениям. Но никто не предполагал, что питание отцов влияет на детей аналогичным образом. Тем не менее сегодня это установленный факт. Это подтвердил анализ сведений о другом голоде, или череде голодных лет, в изолированной общине на севере Швеции в конце XIX и в начале XX в. Эта община периодически переживала смену урожайных и неурожайных лет, и ее члены, которые страдали от голода, естественно были склонны переедать в сытые годы.

На этот раз медицинские данные охватывали несколько поколений потомков людей, переживших голодные годы. Оказалось, что существует связь между состоянием здоровья этих потомков и доступностью пищи для их предков мужского пола в предподростковом возрасте, во время так называемого периода медленного роста (ПМР), который является нормальной стадией развития непосредственно перед половым созреванием. Если мальчик недоедал во время ПМР, то его внуки, как правило, были меньше предрасположены к смерти от инсульта, гипертонии и сердечных заболеваний. Но если мальчик обильно питался, особенно мясом и молочными продуктами, и переедал во время ПМР, его внуки гораздо чаще страдали ожирением и диабетом, а их продолжительность жизни была примерно на шесть лет меньше, чем у внуков мальчиков, которые недоедали в предподростковом возрасте. Это было интригующее открытие, но оно опиралось на данные из старых записей о небольшой группе людей. Поэтому ученые, естественно, занялись лабораторными исследованиями, чтобы проверить свои выводы.

Во время одного такого эксперимента самцов крыс-альбиносов стандартной лабораторной породы кормили пищей с высоким содержанием жиров, а затем давали им спариться с самками, которые питались обычной пищей. У потомков был нормальный вес, но наблюдались симптомы диабета. В другом эксперименте самцов мышей кормили пищей с низким содержанием белка, но с повышенным содержанием сахара для компенсации недостатка калорий. Затем их скрещивали с самками, которых кормили обычной пищей. На этот раз исследователи изучали активность генов в печени потомства и снова обнаружили изменения, обычно связанные с диабетом. Оба исследования подтвердили, что условия жизни самцов могут вызывать эпигенетические изменения, которые передаются по крайней мере следующему поколению, а быть может, и дальше. Эти изменения происходят не вследствие особенностей среды во время нахождения плода в утробе. Еще в одном эксперименте самки мышей, которых во время беременности кормили низкокалорийной пищей, дали потомство с недостаточным весом и предрасположенностью к диабету. И несмотря на то, что это потомство кормили нормально, их детеныши тоже рождались с недостаточным весом и повышенным риском развития диабета.

Существуют и другие факторы, которые воздействуют на организм похожим образом, но в качестве примера мы выбрали именно питание, потому что диета связана с большими проблемами со здоровьем в современном обществе. Сегодня многие страны переживают так называемую эпидемию ожирения. Вполне естественно предположить, что дети родителей с избыточным весом сами становятся упитанными, потому что родители их перекармливают. Но может быть, они набирают лишний вес и страдают от таких болезней, как диабет, отчасти потому, что их отцы слишком много ели, когда сами были детьми. Возможно, в привычном оправдании «Я ничего не могу поделать с жиром, это у меня в генах» есть доля истины. Не то чтобы это означало, что люди с избыточным весом не могут попытаться исправить ситуацию при помощи правильной диеты и физических упражнений, но это может помочь обществу разобраться с подобными проблемами. Это всего лишь один из примеров практической пользы понимания эпигенетики, но чтобы рассмотреть эти проблемы более подробно, нам бы пришлось выйти за рамки данной книги.

С нашей точки зрения, вывод из всего описанного должен быть следующим: само научное понимание эволюции продолжает эволюционировать по мере того, как мы вступаем в третье десятилетие XXI в. Дарвин и Уоллес были правы относительно роли естественного отбора, но гибкость, связанная с эпигенетическим регулированием экспрессии генов, дает сложным организмам своего рода пространство для маневра на случай катастрофы. При изменении окружающей среды у организма есть возможность приспособиться, не дожидаясь появления полезной мутации. И если возможность такого маневра позволит виду выживать достаточно долго, появится и больше шансов для возникновения полезных мутаций, которые дадут новой разновидности преуспеть и даже заменить собой предковую форму, а не просто бороться за выживание. Обо всем этом нам предстоит узнать еще немало. В своей нобелевской лекции Барбара Макклинток обратила особое внимание на

…необычные реакции генома на различные стрессовые воздействия, вызванные либо случайными факторами внутри самой клетки, либо внешними факторами, такими как вирусные инфекции, скрещивание видов, различные типы ядов или изменение питательной среды, в которой выращивается культура.

Она также подчеркнула:

Однако мы ничего не знаем о том, как клетка чувствует опасность и запускает ответные реакции, которые часто бывают поистине удивительными.

Судя по всему, это только начало рассказа об эволюции.

Отправить