Неудивительно, что, после того как тестостерон стал доступен для клинического использования у врачей во всем мире, появился максимально большой интерес к его использованию при лечении различных проявлений гипогонадизма. Именно в то время были описаны основные синдромы первичного и вторичного гипогонадизма: впервые были описаны синдромы Клайнфельтера и Каллмана, а Паскуалини и Бур описали синдром «фертильного евнуха» – состояние, при котором наблюдаются все симптомы нехватки тестостерона, но которое при этом сопровождается активным сперматогенезом. В то же самое время были подробно описаны и систематизированы симптомы мужского старения, которые изначально были неправильно названы «климаксом у мужчин», что положило начало противоречивой дискуссии, которая продолжается до сих пор.

В 1940-х годах также были описаны синдромы клеток Сертоли и частичной нечувствительности к андрогенам, а также появились публикации о полной нечувствительности к андрогенам, описанной как «тестикулярная феминизация при мужском псевдогермафродитизме», хотя описавшие ее тогда авторы, конечно, еще ничего не знали об андрогенных рецепторах и их мутациях.

Примерно в то же самое время Хаггинс опубликовал свое исследование о влиянии тестостерона на аденокарциному предстательной железы (рак простаты), основным методом лечения которой до недавнего времени была кастрация.

Заявление Хаггинса о том, что рак предстательной железы активируется инъекциями андрогенов, вызвало общий страх перед тестостероном, особенно среди урологов, что препятствовало применению тестостерона среди многих нуждающихся в нем пациентов. И только совсем недавно стало ясно, что ни уровень эндогенного сывороточного тестостерона, ни лечение тестостероном не влияют на канцерогенез в простате. В настоящее время активно изучается применение тестостерона даже среди пациентов с его дефицитом после радикальной простатэктомии и кастрации, связанным с онкологическим поражением предстательной железы.

Вскоре после синтеза тестостерона стало ясно, что в терапевтических дозах тестостерон неэффективен при пероральном приеме в связи со значимым снижением его эффективности через прохождение через печеночный барьер. Как упоминалось выше, еще в 1935 году Леопольд Ружичка наряду с тестостероном синтезировал 17α-метил-тестостерон и продемонстрировал его пероральную эффективность за счет уменьшения деградации в печени, что позволило препарату войти в широкую клиническую практику. Однако это вещество именно из-за своей 17α-структуры было очень токсично для печени, особенно при длительном применении в высоких дозах.

Некоторые врачи ошибочно считали токсичность для печени общей характеристикой всех препаратов тестостерона, поэтому они считали их довольно опасным лекарством. В конце концов в Европе прекратили использовать 17α-метил-тестостерон, особенно после введения в клиническую практику ундеканоата тестостерона для перорального применения в конце 1970-х годов.

Поскольку тестостерон оказался неэффективен при пероральном приеме, специалисты начали активно изучать другие пути его введения. Первыми были исследованы субдермальные (подкожные) гранулы тестостерона, и они используются до сих пор, так как при имплантировании достаточного количества гранул они могут обеспечить поддержание приемлемой концентрации этого гормона на срок до полугода. Однако их применение требует хоть и небольшой, но все-таки операции, и к тому же оно таит в себе риск инфицирования организма и самоудаления этих гранул и поэтому в широкую практику этот метод войти не смог..

При инъекции тестостерон имеет чрезвычайно короткий период полураспада (всего 10 минут), поэтому не подходит для заместительной терапии. Таким образом, задача обеспечить клинически эффективное введение тестостерона являлась критически важной для специалистов. Эту задачу позволила решить этерификация 17β-гидроксигруппы молекулы тестостерона, что делает его пригодным для внутримышечного введения. Пропионат тестостерона был первым из этих эфиров – его продажи компании Ciba и Schering начали в 1936 году. Но этот препарат также имел короткий период полураспада, так что его эффективный уровень в сыворотке достигался и поддерживался только в течение всего 1–2 дней.

Значительно позже после появления на рынке эфира пропионата тестостерона специалистами компании Schering был синтезирован энантат тестостерона в виде инъекционного препарата Testoviron® Depot, который обеспечивал приемлемую концентрацию тестостерона в сыворотке в течение 2–3 недель. Применение этого препарата характеризовалось сверхфизиологическими пиками в течение нескольких дней после введения с последующим медленным снижением до уровня ниже нижней границы нормы. Несмотря на то что такая особенность действия препарата доставляла пациентам значительные неудобства, заключавшиеся в колебании настроения, жизненной активности и полового влечения (либидо), именно энантат тестостерона оставался основным препаратом тестостерона для замещения гипогонадизма в течение более 50 лет и до сих пор используется в качестве экономичной альтернативы более современным препаратам.

Наряду с этими формами специалисты изобретали и тестировали также и другие формы введения тестостерона, например, свечи для ректального введения, но они приводили к непредсказуемым уровням в сыворотке, и в настоящее время их в продаже уже нет. В последние десятилетия в клиническую практику внедрялись таблетки биоадгезивного тестостерона, которые помещаются на десну и обеспечивают эффективный уровень в сыворотке крови при применении два раза в день. Однако из-за низкой приверженности пациентов к такой форме на рынок они так и не вышли. Кроме этого, изучался также и интраназальный путь введения тестостерона, и в настоящее время он уже используется для лечения гипогонадизма.

В 1950–1970-х годах фармацевтическая промышленность пыталась изменить химическую структуру молекулы так, чтобы разделить различные эффекты и произвести преимущественно эритропоэтические, остеогенные или анаболические стероиды. В результате было синтезировано более тысячи таких андрогенов, но специалистам стало понятно, что из-за широкого спектра активности тестостерона невозможно производить андрогены с каким-либо конкретным эффектом.

В 1970-х годах к спектру препаратов тестостерона, доступных для заместительной терапии, был добавлен эффективный при пероральном приеме ундеканоат тестостерона, абсорбируемый из кишечника через лимфу, что позволяло избежать эффекта первого прохождения в печени. Первоначальные клинические испытания показали, что ундеканоат тестостерона лучше всего всасывается во время еды, но пики тестостерона были короткими, поэтому для получения эффективного сывороточного уровня приходилось принимать по 3–4 капсулы препарата в течение дня.

Однако все существующие на тот момент препараты тестостерона требовали слишком частого применения, и чтобы преодолеть этот недостаток, были запущены программы по поиску препаратов тестостерона длительного действия. Вскоре под эгидой ВОЗ был синтезирован буциклат тестостерона, который показал свою активность как препарат длительного действия, хорошо подходящий для заместительной терапии. Однако ни одну фармацевтическую компанию в дальнейшем производстве этого препарата убедить не удалось, поэтому в последующих клинических испытаниях мужской контрацепции ВОЗ перешла на внутримышечный ундеканоат тестостерона, который сейчас широко используется для лечения гипогонадизма.