На сегодняшний момент (2020 год) никто в мире, к сожалению, не в состоянии излечить мигрень. Но мы можем взять ее под контроль! «Назначить пациента боссом над мигренью», как говорят наши американские коллеги, а не наоборот. Контроль над отдельным эпизодом, приступом мигрени, мы обсудили в предыдущей главе, а сейчас поговорим о другом подходе, который дополняет устранение приступа, – профилактике мигрени.

Хотя, термин «профилактика» здесь не очень удачен, потому что мы привыкли под ним подразумевать, например, мытье рук для того, чтобы не заразиться какими-то инфекциями, или чистку зубов, чтобы избежать кариеса. Но в английском языке этот термин звучит немного по-другому: prevention («предотвращение»). То есть основной задачей этого вида терапии мигрени является снижение частоты приступов.

Условным порогом, когда мы можем вместе с пациентами считать, что профилактика оказалась эффективной – это снижение частоты приступов как минимум в два раза от исходного. Например, было 20 дней с мигренью в месяц до лечения, а после профилактики – 17 дней. Тут мы вряд ли можем говорить, что терапия сработала. И будем подбирать другой препарат или менять дозу текущего. А вот если после лечения у этого пациента частота снизилась с 20 дней с мигренью в месяц до 9 дней в месяц, то препараты считаются эффективными, и мы будем продолжать терапию. Оценка эффективности профилактики мигрени – это одна из основных задач дневника головной боли. Без него очень сложно понять и вспомнить, как часто и как сильно болела у вас голова до лечения.

Некоторым пациентам профилактика нужна не только для снижения частоты приступов (или даже совсем не для этого). Важно, что в ее результате приступы могут стать менее интенсивными, сопутствующие боли симптомы (тошнота, дискомфорт от света и звуков) стать менее выраженными или совсем исчезнуть. Кроме того, приступы будет легче снимать, потому что, например, начнут помогать не только триптаны, но и обычные обезболивающие, которые раньше на пациента не действовали.

Когда мы назначаем профилактическую терапию?

1. Если у человека 4 и более приступа с мигренью в месяц, даже если они хорошо устраняются НПВП или триптанами.

2. Если 3 и более дней с мигренью, если приступы тяжело поддаются лечению.

3. Высокий риск развития абузусной головной боли.

4. Если есть особые формы мигрени с аурой (гемиплегическая мигрень, мигрень с длительной аурой, аура в виде потери сознания), то в этом случае и один приступ в месяц будет показанием к профилактике.

5. Желание пациента иметь меньше приступов мигрени.

Все препараты для профилактики мигрени с доказанной эффективностью (доказанной в особых рандомизированых плацебо-контролируемых клинических исследованиях) можно условно поделить на две группы:

1) препараты, которые пришли в лечение мигрени из совсем других областей медицины – будем называть эту группу «традиционные» препараты;

2) специальные препараты, разработанные для профилактики мигрени, – совсем новая, революционная терапия.

К «традиционным» лекарствам для профилактики мигрени относятся некоторые препараты из следующих групп:

– препараты для лечения эпилепсии (противоэпилептические);

– антидепрессанты;

– препараты для снижения артериального давления (бета-блокаторы, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы АПФ);

– ботулинический токсин, который эффективен только при хронической мигрени – с частотой головной боли более 15 дней в месяц и должен вводиться по строго определенной методике, которая показала свою эффективность (схема введения PREEMPT); если же просто поколоть его «на глазок», это, конечно, сработает на уровне плацебо.

Когда мы рекомендуем профилактическое лечение при мигрени, очень важно объяснить пациенту, что мы назначаем некоторые препараты из указанных групп не потому, что у человека морщины, напряжение в мышцах, эпилепсия, повышенное артериальное давление или депрессия (хотя она встречается часто при мигрени). Мы их назначаем именно для снижения числа дней с мигренью, то есть они определенным образом (хоть мы и не знаем, каким именно) воздействуют на те зоны и процессы в нервной системе, которые отвечают за приступы мигрени и их учащение. Положа руку на сердце, никто из ученых и врачей точно не понимает, как все эти лекарства работают. Но эта терапия стандартна для лечения частой мигрени во всех странах мира.

Цит. по: Granot R. Botox for Migraine: Who is it for? What does it do? What does it feel like? [Электронный ресурс] / Dr. Ron Granot. – Режим доступа: https://eastneurology.com.au/2018/03/15/botox-for-migraine-who-is-it-for-what-does-it-do-what-does-it-feel-like/

Как эти медикаменты пришли в лечение мигрени? Честно говоря, по большей части случайно. Изначально они были разработаны для лечения совсем других заболеваний. Например, типичная история с ботулиническим токсином. Этот препарат активно используется для лечения мимических морщин, чаще у женщин. А у них и мигрень встречается часто. И в какой-то момент заметили, что пациентки, которым проводились инъекции ботокса, стали реже жаловаться на головные боли. Позже эта гипотеза была проверена уже в качественных рандомизированых плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в которых участвовало больше одной тысячи пациентов. Оказалось, что он действительно помог больным, страдающим от мигрени, но только при особом ее типе – хронической мигрени, когда число дней с головной болью 15 и больше в месяц более трех месяцев подряд. А вот при мигрени менее 15 дней в месяц – ботокс был не лучше пустышки (плацебо).

Когда мы подбираем терапию для больного, то ориентируемся в первую очередь на те плюсы и минусы, которые может человек получить. У каждого препарата может быть особый спектр побочных эффектов. Например, такой антидепрессант, как амитриптилин, может иногда вызывать сонливость, учащение ритма сердца, повышение аппетита и, соответственно, веса, сухость во рту. Конечно, эти нежелательные явления возникают не у всех пациентов, но мы обязаны про это рассказать, чтобы для человека они не стали неожиданностью. Кстати, иногда эти побочные эффекты могут быть совсем не побочными для конкретного человека, а даже желательными. Например, в случае с тем же амитриптилином, если у пациента наблюдается одновременно нарушение сна и потеря аппетита, то врач, конечно, в этой ситуации с большей вероятностью предпочтет этот препарат из-за его «бонусного» эффекта. Другой пример. У препарата топирамат, относящегося к группе эпилептических средств, бывают такие побочные эффекты, как трудности с обработкой информации (сложно думать), мурашки в кончиках пальцев, снижение аппетита и потеря веса. И в случае если у пациента исходный недостаток массы тела, то мы, конечно, не можем его назначить. Но при избыточной массе тела он даст дополнительные бонусы в виде уменьшения аппетита и веса.

И тут мы касаемся очень важного, практически ключевого в лечении любой болезни, в том числе и мигрени, момента. Выбор терапии, в том числе и профилактики мигрени, всегда ориентируется на запросы пациента. Решение о выборе терапии должно приниматься вместе с больным, 50 на 50 (конечно, если сам пациент этого хочет). Патерналистский подход, который практиковался в медицине (особенно в отечественной) столетиями, когда врач – царь и бог, назначающий только определенное лекарство: «Пей его и не задавай вопросов!» – менее эффективен. Мы должны обсуждать с пациентом его терапию, ее плюсы и минусы, что важно ему получить в итоге лечения, а что не очень. Мигрень не сокращает продолжительность жизни, но драматично снижает ее качество. Поэтому наша основная задача — повысить качество жизни пациента. И конечно, лечение не должно быть хуже болезни. Поэтому если пациент на фоне профилактической терапии испытывает какой-то дискомфорт из-за побочных эффектов, мы должны ее поменять, иначе в ней нет никакого смысла.

«Традиционные» средства для профилактики мигрени (антидепрессанты, противоэпилептические средства или препараты, влияющие на артериальное давление) назначают с минимально возможной дозировки для того, чтобы не возникали побочные эффекты. И постепенно каждые 5–7–10 дней повышают дозу, стремясь достигнуть рекомендованной дозы. То есть не назначаем препарат сразу в полной дозе, а стремимся подниматься к целевой дозе небольшими ступеньками. Например, препарат топирамат рекомендован в дозе 100 мг в сутки. Но мы начинаем с 25 мг, и каждую неделю поднимаемся на такое же количество: 50 мг, потом 75 мг и, наконец, 100 мг. Уже на этой рекомендованной дозе пациент должен провести 4–6 недель для того, чтобы понять – эффективна терапия или нет. Раньше этого срока сделать вывод, что терапия себя не оправдывает, к сожалению, невозможно. И конечно, такое медленное действие традиционной профилактической терапии не очень удобно как для врача, так и для пациента. Один из плюсов новых, современных лекарств заключается в том, что инъекции делаются раз в месяц и эффект некоторые пациенты ощущают уже через неделю.

Можно сказать, что это третья революция в лечении мигрени (первая – синтез эрготамина в 1918 году, вторая – суматриптан в 1993 году). Речь идет о моноклональных антителах к белку CGRP или к рецептору CGRP. Они подавляют активность этого белка, уменьшая активность в системе тройничного нерва и, соответственно, понижая частоту и тяжесть приступов мигрени. Можно образно сказать, что они, как ручка громкости, «выкручивают» боль на минимум или совсем выключают.

CGRP у многих пациентов определяет уровень боли в приступе мигрени

Что такое «моноклональные антитела»? Это особая группа лекарственных средств, которые используются в медицине с конца 1980-х годов.

Термин антитела в 2020-м коронавирусном году, когда пишется эта книга, у всех на слуху по понятным причинам. Но в двух словах напомню, что это специальные молекулы, которые вырабатываются нашей иммунной системой для борьбы с чужеродными агентами, в первую очередь – с инфекциями. Ключевая особенность антител заключается в том, что они, как ключ к замку, подходят только к одной мишени, против которой их создала иммунная система.

Именно поэтому гриппом мы можем болеть каждый год, потому что он часто изменяется (мутирует), и прошлогодние антитела его уже могут не узнать – и мы опять подхватываем вирус, хоть и перенесли заболевание год назад. А, например, антитела к туберкулезу или к таким заболеваниям, как коклюш, корь, краснуха, эффективны многие годы и даже десятилетия. Все потому, что возбудители этих болезней остаются неизменными, и наши антитела могут их распознать даже через много лет после прививки. Именно это свойство антител – высокая избирательность к мишени, против которой они были изобретены, и позволило использовать их в медицине. Слово моноклональные означает, что все антитела одинаковые, как клоны из «Звездных войн».

Антитело – это уникальный ключ, и если мы знаем конкретную мишень, то можем подобрать ключ, чтобы ее заблокировать. И этот ключ не подействует на остальные мишени

Возьмем пример из онкологии, где моноклональные антитела активно используются уже несколько десятилетий. Например, если мы знаем, что у раковых клеток есть особенность, например специфический рецептор на поверхности, которого нет или очень мало у здоровых клеток, то мы можем синтезировать в лаборатории специальные антитела против этого рецептора. И тогда нам не нужно будет убивать химиотерапией и хорошие, и плохие клетки, а таргетно (попадая точно в мишень) уничтожить только злокачественные.

Сейчас моноклональные антитела активно используются в различных областях медицины для лечения тех болезней (астма, рассеянный склероз, атеросклероз и др.), где есть уникальная мишень для антител.

Поэтому очень важно было найти тот молекулярный механизм, который отвечает за развитие приступа мигрени. И когда в результате многочисленных научных исследований обнаружили участие в патогенезе мигрени белка CGRP, это дало «зеленый свет» разработке таргетных препаратов.

На сегодняшний день есть четыре препарата моноклональных антител, которые влияют на путь CGRP. Это эренумаб, фреманезумаб, галканезумаб и эптинезумаб. Три первых препарата вводятся с помощью подкожных инъекций, а последний – внутривенно. Они уже начали появляться на рынках США и Европы начиная с 2018 года, а в России два из них (эренумаб и фреманезумаб) стали доступны с осени 2020 года.

Все четыре препарата очень похожи между собой по эффективности. Около 2/3 пациентов с эпизодической мигренью испытывают снижение частоты приступов в два раза и более. То есть достигают того самого показателя эффективности, о котором мы говорили в самом начале этого раздела. Например, было 12 дней с мигренью до терапии, а после терапии – не более 6 дней в месяц. Но это не предел эффективности для новой терапии. Оказалось, что некоторые пациенты с мигренью испытывают облегчение не только на 50, а на 75 или даже на 100 процентов! В исследованиях этих пациентов назвали суперреспондеры (суперответчики на терапию) – около 20 процентов больных (то есть каждый пятый) с мигренью избавляются от приступов на 100 процентов на фоне применения моноклональных антител, влияющих на путь CGRP. Это, конечно, феноменальный результат, который был недостижим на «традиционной» профилактической терапии мигрени! Режим дозирования этих препаратов очень удобен: инъекции нужно делать раз в месяц (эренумаб, фреманезумаб и галканезумаб) или раз в три месяца (фреманезумаб и эптинезумаб). Эффект терапии некоторые пациенты испытывают уже через неделю, но общая длительность курса составляет от 6 до 12 месяцев. Количество побочных эффектов у них незначительное. Люди в подавляющем большинстве случаев не замечают негативных явлений. Из часто встречающихся – боль, жжение и покраснение в месте инъекции.

Итак, задача профилактического лечения – сделать мигрень редкой, эпизодической. Но есть и другие цели. Например, на фоне профилактики у пациентов могут начать работать простые обезболивающие: если раньше помогали только триптаны, то теперь может сработать банальный парацетамол. Таким образом, приступы легче отвечают на терапию. Но даже если они не стали реже по частоте, то могут протекать более мягко и длиться не три дня, а один. Могут быть не такими интенсивными и не сопровождаться рвотой – человек может испытывать лишь небольшую тошноту. Это тоже задачи профилактической терапии. Но они индивидуальны. Пациент сам должен понимать, от каких проявлений мигрени он в первую очередь хочет избавиться. Например, кому-то важно спастись от повышенной чувствительности к свету. И вообще, даже если не уменьшилась частота возникновения боли, пациент будет рад, что на фоне профилактики он станет испытывать меньше дискомфорта. И, как мы уже обсудили, профилактика также защищает человека от возможной абузусной головной боли.

Хочу обратить внимание: ни у кого из пациентов мигрень не возникает сразу в виде частых приступов, например, сразу 15 дней в месяц и больше. Такого не бывает. Мигрень впервые в жизни всегда начинается с редких эпизодов, которые потом под воздействием определенных негативных факторов становятся частыми. Эти факторы врачи называют факторами риска прогрессирования мигрени, и пациентам их нужно хорошо знать. Потому что если мы сможем с помощью профилактического лечения взять под контроль частые приступы, но не уберем причины, по которым мигрень участилась, то после отмены профилактики недуг опять выйдет из-под контроля и участится. Или без устранения этих факторов мы в принципе не сможем подобрать эффективное лечение – они будут «стояночным тормозом», и как бы мы ни «газовали» с помощью лекарств, мигрень останется на месте. Об этом – в следующем разделе.

• профилактика снижает частоту приступов, делает их менее интенсивными;

• думаем о профилактике мигрени, если приступы случаются 4 раза в месяц и чаще;

• есть традиционная терапия и современная таргетная терапия;

• традиционная терапия – антидепрессанты, противоэпилептические препараты, препараты, снижающие артериальное давление, ботулинический токсин;

• таргетная терапия – влияющая на мигрень целенаправленно; это моноклональные антитела, блокирующие CGRP/ рецептор к CGRP, которые вводятся в виде уколов 1 раз в месяц или квартал;

• таргетная терапия более эффективна – результат появляется быстрее;

• любая терапия подбирается в зависимости от бонусов и минусов, которые могут иметь препараты, совместно с пациентом;

• цель профилактики – улучшить качество жизни.