О фармакологии

В первые месяцы «пандемии» весь медицинский мир был в растерянности в отношении лекарств для лечения COVID–19. Естественным образом взоры обратились прежде всего к существующим противовирусным средствам – используемым для лечения ВИЧ/СПИД. Составители рекомендаций в Москве были оригинальны только в том, что вписали в свой документ отечественные препараты – рибавирин и интерфероны. Никто в мире интерфероны не применяет, а методические рекомендации Минздрава России из версии в версию их предписывают использовать. Правда, для того чтобы снять с себя ответственность за эти безответственные рекомендации, составители изобрели следующий приём. Они сообщают что перечень «препаратов для этиотропной терапии инфекции, вызываемой коронавирусом 2019-nCoV, приведён в таблице (Приложение 1. Список рекомендуемых лекарственных средств для лечения коронавирусной инфекции у взрослых)». Это выглядит как рекомендация – и это и есть рекомендация. Но далее следует указание: «Согласно рекомендациям ВОЗ возможно назначение препаратов с предполагаемой этиотропной эффективностью off-label, при этом их применение должно соответствовать этическим нормам, рекомендованным ВОЗ, и осуществляться на основании Федерального закона…», и перечисляются шесть российских и международных актов без уточнения соответствующих ситуации требований. Иначе как издевательством над врачом это не выглядит.

Хочу сразу сказать, что те стационары, в которых врачи поняли «неадекватность» данных рекомендаций и начали лечить внебольничную вирусную пневмонию по отработанным схемам, быстрее восстанавливали пациентов, и у них была низкая смертность в отделениях.

Сначала рекомендовались бета-интерфероны, теперь только альфа-интерфероны. Это почти исключительно российская причуда. В США Национальные институты здоровья прямо рекомендуют интерфероны не применять. В рекомендациях Минздрава присутствует список литературы. Из него следует, что составители опирались на данные об активности интерферонов против других вирусных инфекций и проигнорировали исследования 2020 года. Трудно сказать, объясняется ли это коррупцией или просто тем, что очередная версия документа готовится кем попало и как попало. Не могут же десятки составителей (список на несколько страниц) перечитывать текст более чем на 220 страниц ежемесячно. Здесь ещё важен один из аспектов, которые автор книги знает не понаслышке. Когда есть несколько авторов, принимающих непосредственное участие в написании работы, все они стремятся не только написать свою часть, но и вычитать конечный результат. Иногда процесс внесения правок и работа над согласованием формулировок занимает длительное время. А тут Минздрав штампует новую версию практически через 1,5 месяца. Это говорит о том, что вписанные авторы даже не читают, что там написано, и многие из них вряд ли бы согласились с написанным.

Рассматривать сегодня ранние рекомендации по терапии без дрожи просто невозможно. Очень сильно изменились представления о том, как надо вести пациентов со средней тяжестью и тяжёлых больных COVID–19. Например, раздел патогенетической терапии, направленной на вторичные процессы в организме больного, в первой версии документа начинается с рекомендации ежедневного в течение недели вливания апротинина. Этот препарат подавляет протеолиз (разрушение белков) и применяется, чтобы помешать фибринолизину разрушать свёртки крови (белок фибрин) и таким образом предотвращать кровотечения. В апреле 2020 года врачам во всём мире станет понятно, что важнейшим убийственным для больных процессом при COVID–19 является именно внутрисосудистое свёртывание крови (рассеянное внутрисосудистое свёртывание – вообще типовой процесс при тяжёлых инфекциях). Поэтому при среднетяжёлом и тяжёлом течении заболевания важно применение антикоагулянтов, прежде всего фракционированного гепарина. Чем руководствовались составители первой версии российского документа – трудно сказать. Во второй версии этой рекомендации уже нет, и нам неизвестно, как много больных успели полечить таким убийственным способом и как скоро прекратили эту практику.

В первой версии документа больным советовали давать препараты для лучшего свёртывания крови. В четвёртой, мартовской версии методических рекомендаций появляются препараты, ставшие всемирным заблуждением на несколько месяцев: хлорохин, гидроксихлорохин, ремдесивир и фавипиравир. Вместе с ними в документ заходит арбидол. Правда, заходит он под названием действующего вещества умифеновир. Сделано это, дабы не раздражать сильно врачей.

Ну что ж, а теперь давайте пробежимся по препаратам. В октябре 2020 года, когда я сделал эфир с рассмотрением препаратов, которыми лечат в России, Инстаграм тут же заблокировал мой аккаунт. Конечно же, я открыл новый, но теперь приходится постоянно переходить на «эзопов язык». Радует, что в России интеллектуальный уровень сохраняется у людей и они прекрасно понимают, что я говорю.

Начнём пожалуй с гидроксихлорохина. В отношении данного препарата у меня сразу было неприятие и непринятие. Мне вообще не понять логику назначения противомалярийного препарата при вирусном заболевании. В назначении каждого препарата должна быть логика, и её надо обосновывать, так же как и логику выбора способа и метода лечения любого заболевания. Да, у противомалярийных препаратов есть свойство подавлять при некоторых заболеваниях иммунные реакции, повреждающие ткани человека. Это свойство широко используется, например, в лечении воспалительных заболеваний суставов. Идея применить этот препарат возникла в марте, когда стало понятно, что тяжёлое течение болезни связано с особенной, избыточной воспалительной реакцией организма, красочно-научно называемой «цитокиновым штормом» и уже известной всем. Препарат опробовали в различных местах, он произвёл на врачей хорошее впечатление. Его стали применять всё шире. Весной были начаты рандомизированные контролируемые испытания гидроксихлорохина. Первые показали, что он неэффективен, уже в июне. Некоторые продолжаются до сих пор, но все завершившиеся не обнаружили у гидроксихлорохина эффективности при лечении больных COVID–19, и лёгких и тяжёлых. Поэтому во всём мире от применения гидроксихлорохина уже в июне стали отказываться. В рекомендациях Минздрава он присутствует.

Осторожность в применении гидроксихлорохина и быстрый, почти повсеместный отказ от его применения связаны с тем, что у этого препарата есть ряд неприятных побочных эффектов, а один – даже смертельный. Препарат нарушает работу сердца, сильно увеличивая вероятность его внезапной остановки. Эта вероятность невелика, если его применяют для профилактики малярии здоровые люди под медицинским контролем, но увеличивается у пожилых. При массовом применении – у миллионов людей и в условиях эпидемии, когда нет возможности делать периодически электрокардиограмму, применение препарата может вызвать массу смертей. Они выглядят как естественные: смерть от остановки сердца – дело обычное. Так за статистикой скрываются, в том числе, и смерти от побочных действий лекарств.

В России в соответствии с документами Минздрава принято разделять смерть от COVID–19 и смерть от других состояний и заболеваний у людей, инфицированных вирусом SARS-CoV–2. Смерти от остановки сердца попадают во вторую категорию, и поэтому их связь с инфекцией и применением гидроксихлорохина никогда не будет выявлена. Отчасти поэтому графики количества смертей от COVID–19, публикуемые на основе официальной статистики, не отражают истинного прироста смертности в эту «пандемию». Составители рекомендаций понимают, что достаточных оснований для применения гидроксихлорохина не существует, и применяют старый подлый приём. Они пишут: «Решение вопроса о назначении гидроксихлорохина должно приниматься индивидуально на основе оценки соотнесения пользы и риска для конкретного пациента». При этом они не дают указаний на то, каким должно быть отношение пользы и вреда, каким способом его оценить, перекладывая таким образом ответственность на врача. Более того, описав опасность гидроксихлорохина, составители рекомендаций приводят восемь условий его безопасного применения вне больницы. Почти все эти условия можно выполнить в обычных условиях, но совершенно невозможно при загрузке поликлиник в эту «пандемию». Так Минздрав в очередной раз умывает руки, сталкивая проблемы применения препарата на врачей, которые не смогут их разрешить. Кстати, ремдесивир и гидроксихлорохин не рекомендованы к применению ВОЗ.

Ремдесивир. Данный препарат разрабатывали для лечения других вирусных инфекций, и опробовать его против COVID–19 было естественным. В справочнике лекарственных средств стоит следующая формулировка: «Данные о фармакокинетике у пациентов с COVID–19 отсутствуют» (https://www.vidal.ru/drugs/molecule/2973). Однако уже более 60 лет известно, что пробы на отдельных пациентах ведут к возникновению у врачей впечатлений, которые могут быть далеки от результатов научного изучения. Поэтому параллельно с использованием ремдесивира в надежде на его эффективность (вне зарегистрированных показаний по принципу off label) начали рандомизированное клиническое испытание. Компания-производитель препарата, как это обычно бывает, спланировала испытание так, чтобы получить результат быстрее и чтобы результат был положительный.

Всё получилось, как и планировали. Обнаружилось, что при лечении ремдесивиром больные (средней тяжести и тяжёлые) позднее переводятся на искусственную вентиляцию лёгких (ИВЛ). На основании таких данных препарат вскоре получил от американского Агентства по контролю над лекарствами и пищевыми продуктами (FDA) ускоренное разрешение на использование в лечении COVID–19. Мировая медицинская общественность требовала от производителя изменить дизайн первого испытания так, чтобы были получены сведения о частоте смертельных исходов и частоте возникновения осложнений. Но это привело бы к удлинению испытания. Компания добилась своего: препарат получил разрешение, и большие продажи дорогого препарата на короткий срок были обеспечены.

Как и полагается, пострегистрационные исследования препарата его эффективности не подтвердили. Для российской медицины ремдесивир представлял теоретический интерес: он не был зарегистрирован в России и физически был недоступен. Упоминание его в мартовской версии рекомендаций Минздрава – нонсенс, ибо врачам принято рекомендовать только то, что доступно. Тем не менее во всех версиях рекомендаций Минздрава ремдесивир присутствует, вплоть до октябрьской девятой версии. В октябре исследования показали, что ремдесивир неэффективен, и в октябре же он был официально разрешён к применению в России. Вот как интересно получилось.

С марта 2020 года ВОЗ проводил исследование (SOLIDARITY), результаты которого были опубликованы в середине октября 2020. В данном исследовании приняло участие более 11 330 человек, из которых 2750 получили ремдесивир, 954–гидроксихлорохин, 1411–«Калетру» (комбинацию лопинавира и ритонавира), 2063–интерферон-бета 1а, 4088–плацебо (т. е. «пустышку»).

Результат на сегодняшний день: ни одно из лекарств не показало превосходства над плацебо ни по смертности, ни по скорости излечения, ни по длительности госпитализации. Уже в июле стало понятно о неэффективности гидроксихлорохина, лопинавира/ритонавира и интерферона, тогда уже было остановлено дозирование ими в рамках исследования. А сейчас уже показано, что полученные данные о ремдесивире несовместимы с гипотезой значимого влияния препарата на смертность. Проще говоря, ремдесивир при ковиде малоэффективен (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.15.20209817v1).

Вообще в данных рекомендациях, которые прилетели из ВОЗ и были воплощены Минздравом, меня удивляло использование антибиотиков с первых дней лечения вирусной инфекции. Вирусы антибиотиками не лечат! Они не для этого разрабатывались. К тому же последние десятилетия практически на каждой конференции терапевтов не просто говорили, а кричали, что мы получаем антибиотикорезистентную флору. Переводя на доступный язык: уже получили столько микробов, которые не реагируют на антибиотки, что чем лечить дальше – непонятно. Были призывы прекратить бесконтрольное применение антибактериальных препаратов, и вдруг – бац! пришёл 2020 год – и давай всем сразу назначать антибиотики. А особую озабоченность вызывали рекомендации Минздрава использовать гидроксихлорохин вместе с азитромицином. Последний – отличный антибиотик с широким спектром действия. Но его противовирусная активность в лучшем случае чуть больше нуля. Почему составители рекомендаций упорно, начиная с марта 2020 года, рекомендовали его в комбинации с гидроксихлорохином, трудно понять. В последних рекомендациях антибиотиков уже нет, как и гидроксихлорохина. Это радует. Только надо посчитать, сколько людей погибло при использовании таких схем лечения. Дело в том, что азитромицин вызывает остановку сердца сам по себе, по той же причине, что и гидроксихлорохин. Комбинация этих двух препаратов очень опасна. Между тем эту комбинацию получили сотни тысяч россиян.

Эти два токсичных для сердца препарата во многих местах, в том числе в Москве, закупались централизованно и выдавались в том числе и бесплатно. Удивительно, но в Москве Евгением Никоновым с коллегами было проведено исследование применения гидроксихлорохина. Удивительно потому, что исследований лечебных и профилактических средств против COVID–19 в России проводится очень мало. Это исследование показало, что гидроксихлорохин бесполезен. То, что россиян продолжают лечить бесполезными и опасными препаратами на основании рекомендаций Минздрава, – это больше, чем глупость.

А теперь об одном из вреднейших препаратов, с моей точки зрения. Фавипиравир появляется в рекомендациях Минздрава в марте, т. е. задолго до его появления на рынке и разрешения применять этот препарат. Разработанный в США, этот препарат упорно называется в массовых средствах информации России японским. Там, в Японии, он был лишь впервые зарегистрирован. Эта регистрация была частью подготовки к возможному появлению нового убийственного гриппа. Такие работы велись во многих развитых странах: разрабатывались резервные мощности, и даже складировались лекарства, мы это рассматривали в предыдущих главах.

Фавипиравир не был одобрен в США по очевидной причине: он обладает эмбриотоксичностью. Что значит эмбриотоксичность? Эмбриотоксичность (от греч. слов mbrion – утробный плод и toxicon – яд) – это способность вещества при попадании в организм матери вызывать гибель или патологические изменения эмбриона. Эмбриотоксическое действие лекарственного вещества проявляется на самых ранних сроках беременности и чаще всего ведёт к гибели эмбриона и самопроизвольному выкидышу. Наиболее опасным в отношении проявлений тератогенности является первый триместр беременности (особенно период 3–8 недель), когда у эмбриона формируются основные органы. В первом триместре беременности (0–12 недель) рекомендуется вообще воздерживаться от приёма лекарств (за исключением состояний, угрожающих жизни). Это касается всех препаратов и уж тем более «вакцин», которые сейчас делают чуть ли не возле туалета в торговом центре.

Неблагоприятное влияние на плод недопустимо для препарата, который может применяться в массовых масштабах, если, конечно, над человечеством не нависнет серьёзная угроза. В Японии фавипиравир не использовали при лечении гриппа, зато попробовали для пациентов с COVID–19. Уже в мае попытка зарегистрировать препарат по результатам испытания проваливается – его эффективность признаётся ничтожной по сравнению с опасностью побочных эффектов. В это же время российский Минздрав включает лекарство в свои рекомендации и начинается его организованное продвижение. В России лекарство начали продавать под торговыми названиями «Коронавир», «Ареплевир» и «Авифавир» по неоправданно завышенной цене – более 10 тысяч рублей за упаковку. Лекарство, не востребованное и не зарегистрированное в России, потерявшее патентную защиту в 2019 году, начинает одновременно продвигаться сразу тремя российскими компаниями, все три получают регистрацию в ускоренном порядке на основании крайне ограниченных данных об эффективности.

Сначала лекарство разрешают для применения только в больницах после контроля на наличие беременности, но в сентябре 2020 все три препарата разрешаются для амбулаторного применения, т. е. в специфических условиях российского розничного рынка – для бесконтрольного использования. Все три производителя продвигают свои препараты как собственные разработки, а не дженерики, хотя не способны объяснить, в чём суть их интеллектуального вклада. Вероятно, это сделано, чтобы обосновать высокую цену.

Минздрав со своими рекомендациями оказался участником продвижения малоэффективного и токсичного лекарства. В нескольких версиях рекомендаций ведомства есть фраза: «В Российской Федерации проведено масштабное клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата фавипиравир с участием 168 пациентов с лёгким и среднетяжёлым течением COVID–19…» Непонятно, на кого рассчитано это анекдотическое утверждение. Такое количество пациентов и такие исходы, которые описаны в тексте, соответствуют маленькому исследованию низкого качества, дающему очень слабые основания для рекомендации препарата к использованию. Хочу напомнить читателю, что нынешний министр здравоохранения входит в Исполнительный комитет ВОЗ, а к данной организации слишком много вопросов, и особенно по продвижению фармакологических препаратов.

И ещё об одном чудодейственном препарате. Появление «Арбидола» в рекомендациях Минздрава под названием «Умифеновир» в марте 2020 года выглядит закономерным. В бытность Татьяны Голиковой министром здравоохранения и социального развития препарат царствовал на розничном рынке. Затем, вместе со сменой министра, место лидера надолго занял «Кагоцел», столь же странный препарат, не имеющий доказанной эффективности и потенциально опасный. С началом эпидемии производитель попытался рекламировать «Арбидол» как средство для лечения COVID–19, но был остановлен Федеральной антимонопольной службой. Формальные предпосылки для такой рекламы были – в процессе очередной перерегистрации «Арбидола» в его показаниях без всяких на то оснований появилась коронавирусная инфекция. «Умифеновир» (он же «Арбидол»), применяющийся только в РФ и КНР (только в этих двух странах он зарегистрирован), не доказал своё отличие от плацебо в эффективности против новой коронавирусной инфекции. Более того, отмечено, что пациенты, которые принимали данный препарат, находились в стационаре дольше на двое суток, и хуже всего, что те, кто принимал его с профилактической целью, тяжелее болели (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7182750).

К марту препарат ввели в рекомендации Минздрава, несмотря на отсутствие оснований, и он парадоксально остаётся рекомендованным до сих пор (сохранялся в 11-й версии методических рекомендаций). Составители пишут, что доказательств его эффективности нет, но рекомендуют применять. В результате продажи арбидола подскочили. Его раскупают в аптеках. Его закупают килотоннами региональные власти и бесплатно раздают больным. Препарат позиционируется производителем как средство для профилактического лечения и даже для профилактики после контакта с больным. За 10 месяцев производитель, которого связывают с вице-премьером Татьяной Голиковой (АО «Отисифарм» и другие компании миллиардера Виктора Харитонина), по данным DSM Group, заработал 6,7 млрд рублей. В конце августа 2020 года продавалось по 360 тыс. упаковок в неделю, а в середине октября уже 718 тыс. упаковок (https://www.forbes.ru/milliardery/288203-zhizn-posle-arbidola-kak-viktor-kharitonin-zavoeval-rynok-farmy). Татьяна Голикова возглавляет штаб по борьбе с коронавирусом аж с 27 января 2020 года (http://government.ru/news/38865/). И борется, и деньги зарабатывает.

Нельзя сказать, что Минздрав совсем никогда не отказывался от рекомендации неэффективных и токсичных препаратов. Например, от рекомендации применять препарат, используемый для лечения ВИЧ/СПИД, – комбинацию лопинавира и ритонавира («Калетра»), он отказался в июне. Впрочем, неэффективность этой комбинации была известна уже в апреле. Благодаря этой нерасторопности за 10 месяцев продажи препарата выросли в 10 раз к прошлому году (по данным DSM Group).

В обширном тексте рекомендаций рассматривается множество вмешательств и множество проблем, требующих взвешенного принятия решений. Некоторые из разделов написаны вполне в соответствии со знаниями сегодняшнего дня. Другие отражают отставание составителей от современного состояния мировой науки, третьи – причудливые соотношения сил на российском рынке, и никак не соответствуют интересам оказания помощи. Огромные средства граждан и небогатых бюджетов здравоохранения тратятся на неэффективные и даже опасные препараты, и вина за это лежит именно на министерстве здравоохранения, которое должно обеспечить страну высококачественным обобщением научных доказательств. Многие из дефектов «методических рекомендаций» Минздрава не отражены в этой книге. Но написанного уже достаточно, чтобы показать, как тревожна сегодня ситуация с научной обоснованностью политики здравоохранения и конкретно с обоснованностью медицинской помощи, оказываемой больным COVID–19 в России.