Войти в систему
Войти с помощью соц. сетей:
Выше мы уже обсуждали, что продление здоровой полноценной жизни существенно повлияет на темпы перемен в мире. Формула тут простая: больше продолжительность жизни — дольше период высшей продуктивности и больше инноваций. Правда, мы еще не обсуждали подробно, как этого добиться. Давайте по горячим следам изучения перспектив области здравоохранения сосредоточимся на долгожительстве и посмотрим, как силы конвергенции переписывают правила в гонке технологий и нашего естественного свойства умирать.
Это наше свойство — не что иное, как часы, отсчитывающие время нашей жизни и называемые нами старением. «Старение — не просто постепенное изнашивание системы, — объясняет ученый, эксперт в области долгожительства и директор Национальных институтов здравоохранения Фрэнсис Коллинз. — Это запрограммированный процесс. Эволюция, надо полагать, преследовала определенную цель, когда отказала особям отдельного вида в вечной жизни. Надо же как-то убирать с дороги старое и отжившее, иначе молодое поколение лишится шанса воспользоваться ресурсами».
И чтобы убирать с дороги стариков, эволюция придумала безотказный план: естественная деградация частей и функций организма. Мы называем это старением. Это план с избыточными страховочными механизмами. Ученые пришли к выводу, что в нашем угасании повинны девять главных «причин», девять всадников нашего внутреннего апокалипсиса. Далее в этой главе мы изучим, какие стратегии применяются с целью остановить/предотвратить естественную деградацию человеческого организма. Но сначала познакомимся с девятерыми всадниками и попробуем ответить на основополагающий вопрос: что конкретно нас убивает?
1. Нестабильность генома: ДНК не всегда воспроизводится так, как полагается. Сбои в экспрессии генов, как правило, отлавливаются и устраняются. Со временем их накапливается все больше, что вызывает изнашивание организма. Так генетическая нестабильность ведет к генетическому ущербу, а тот устанавливает предел продолжительности человеческой жизни. Уподобим это сломанному копировальному аппарату, разве что вместо нечитаемых страниц наш негодный генетический копир множит болезни: например, рак, атрофию мышц, боковой амиотрофический склероз.
2. Укорочение теломер: в ядре клетки ДНК уложена в нитевидные структуры, называемые хромосомами. На концах они увенчаны так называемыми теломерами: укороченными повторяющимися последовательностями нуклеотидов, воспроизводимыми тысячи раз при репликации ДНК. Эти повторы служат преградами — как автомобильные бамперы — и выполняют защитную функцию. Однако с каждым последующим воспроизведением ДНК теломеры делаются короче. Когда они укорачиваются до пороговой длины, клетка прекращает делиться, из-за чего повышается наша восприимчивость к заболеваниям.
3. Эпигенетические альтерации: окружающая среда влияет на организм. Факторы среды постепенно меняют характер экспрессии наших генов, иногда в неблагоприятную для организма сторону. Например, воздействие присутствующих в окружающей среде канцерогенных веществ способно подавить экспрессию гена, останавливающего рост опухолей. В результате опухолевые клетки могут начать бесконтрольно разрастаться, что приводит к развитию онкологического заболевания.
4. Нарушение протеостаза: всем, что происходит внутри клетки, управляют белки. Они транспортируют вещества, посылают сигналы, переключают процессы из одного режима в другой, обеспечивают структурную поддержку. Однако со временем белки теряют эффективность, и организм их утилизирует. К сожалению, с возрастом наш организм может утратить эту способность. Внутренний мусоросборник клетки объявляет забастовку (что и нарушает протеостаз), подлежащие утилизации испорченные белки накапливаются и оказывают токсичное воздействие, а оно способно, например, приводить к развитию нейродегенеративных заболеваний.
5. Нарушение распознавания питательных веществ: организму, чтобы оставаться здоровым, нужны более 40 различных питательных веществ. И чтобы все в организме работало как часы, клетки должны уметь правильно распознавать и перерабатывать их. С возрастом эта способность нарушается. Например, одна из причин, почему к старости люди набирают вес, в том, что наши клетки уже не могут правильно усваивать жиры. А одна из причин, почему мы умираем, в том, что неспособность клеток правильно усваивать жиры нарушает сигнальные пути инсулина и ИФР-1, что может привести к диабету.
6. Митохондриальная дисфункция: митохондрии — наши внутренние энергетические станции. Энергией, полученной из пищи при помощи кислорода, они питают наши клетки. Но со временем эта способность тоже слабеет. В результате в организме появляются свободные радикалы, формы кислорода с высокой повреждающей способностью, которые калечат ДНК и белковые молекулы, что вызывает многие связанные со старостью хронические заболевания.
7. Клеточная сенесценция (старение): подвергаясь стрессу, клетки в конце концов становятся сенесцентными — утрачивают способность делиться, но одновременно приобретают резистентность к клеточной смерти. Организм не может избавиться от таких «зомби-клеток». С возрастом они накапливаются, «инфицируют» соседние клетки, и в них тоже начинаются возраст-специфичные нарушения.
8. Истощение пула стволовых клеток: с возрастом их запас резко сокращается, иногда в десять тысяч раз. Но что гораздо хуже, стволовые клетки, которые организму удается сберечь, во многом теряют активность. А это значит, что встроенная в наш организм система «починки» органов и тканей утрачивает способность делать свою работу как полагается.
9. Изменение межклеточного взаимодействия: для нормальной работы организма необходимо, чтобы клетки взаимодействовали. Это происходит постоянно, кровоток, иммунная и эндокринная системы все время посылают и принимают сигналы. С возрастом прохождение сигналов нарушается. Некоторые клетки перестают воспринимать сигналы, другие становятся «зомби» и вызывают воспаления. Очаги воспалений препятствуют дальнейшему распространению сигнала. И когда такое происходит, сигналы не могут пробиться к иммунной системе, а она не способна вовремя отыскать патогены.
Теперь, зная, что убивает нас, давайте разбираться, что могло бы нас спасти.
Хотите получить Нобелевскую премию? Изучайте червей. И не просто червей в принципе. Изучайте конкретно круглого червя, в науке называемого Caenorhabditis elegans, а для друзей запросто — C. elegans.
Друзей C. elegans множество.
Уже шестеро ученых увезли домой шведское «золото» за научные исследования этого создания. В итоге C. elegans стал первым живым существом, последовательность чьих генов получилось установить, чей геном удалось секвенировать и чей коннектом — структуру связей в нервной системе организма — полностью картографировать. При всей его легендарной биографии червячку C. elegans, как уверены многие, только предстоит внести крупнейший вклад в науку, поскольку это первое живое существо, которое в гонке со смертью идет с ней ноздря в ноздрю — и обходит.
В чашке Петри C. elegans живет примерно 20 дней. В 2014 г. в Институте исследования старения им. Бака группа ученых NIH (National Institutes of Health, Национальных институтов здравоохранения) решила попробовать продлить червю жизнь. Как показали предшествующие исследования, есть два пути. Первый — выключить ген, называемый rsks-1, что продлит C. elegans жизнь на шесть дней; а если выключить ген daf-2, долгожительство C. elegans увеличится на 20 дней. Что получится, если одновременно выключить оба гена?
«На основе эмпирической гипотезы [исследователи] предположили, что такой двойной мутант проживет примерно 45 дней, — написал финансировавший исследования директор NIH Фрэнсис Коллинз. — Но когда исследователи вывели таких мутантов, то, к их удивлению, некоторые существа и по прошествии ста дней все еще оставались живы и извивались. Поразительно, продолжительность жизни червей удлинилась в пять раз — это как если бы человек дожил до 400 лет».
Вот бы поставить этот процесс на службу человеку, чтобы и продолжительность человеческой жизни можно было удлинить. Именно такая цель у исследований в области долгожительства. Безусловно, ключевая роль здесь принадлежит генетике. Опираясь на ранние исследования феномена C. elegans, другие ученые с тех пор обнаружили еще 50 генов, которые предположительно служат спусковым крючком процессов возрастного упадка организма. Пять из этих генов, судя по всему, играют важнейшую роль, поскольку устранение любого из них дает 20%-ный прирост продолжительности жизни.
Но не все упирается в генетику. Не менее важную роль в достижении долгожительства играет дело жизни Мартины Ротблатт — создать неиссякаемый запас трансплантируемых человеческих органов. Как важна демократизация хирургии, которой мы обязаны прогрессу в робототехнике, и находить новые лекарственные средства силами ИИ и квантовых вычислений тоже важно. Но дело не в методике, а в могуществе, которое заключено в их комбинациях. Они увлекают нас на совсем новый путь.
Прежний путь начался для нас с продолжительности человеческой жизни в три десятка лет; столько она и длилась, начиная с палеолита и заканчивая преддверием промышленной революции. В XX в. чудесные дары прогресса, например антибиотики, санитария и чистая питьевая вода, к 1950 г. продлили среднестатистическому человеку жизнь до 48 лет, а в 2014 г. мы достигли 72-летнего рубежа. Но в последнее время Рэй Курцвейл и специалист по долгожительству Обри де Грей заговорили о «скорости убегания от старения» — имеется в виду, что вскоре наука приобретет способность за каждый проживаемый нами год продлевать нашу жизнь еще на год. Иными словами, переступив этот порог, мы в буквальном смысле будем на шаг опережать смерть.
Курцвейл считает, что от этого порога нас отделяют 12 лет, а де Грей дает нам на его достижение 30 лет. Почему мы должны им верить? Есть один непреложный факт: «туда» с собой ничего не унесешь. Все деньги мира будут бесполезны, если вы в могиле. Так сколько же не поскупятся заплатить богатые, чтобы урвать еще 10, 20 или 30 лет здоровой жизни? Очень много денег. Это отчасти объясняет растущие инвестиции в антивозрастные технологии, и самый наглядный пример — уже упоминавшаяся компания-отросток от Google под названием Calico, California Life Company. Но важнее другое. Пусть обеспечивать долгожительство богатым — цель вроде бы не такая уж стоящая, но мы уже видели на примере каждой ускоряющейся технологии, что проходит немного времени — и выгоды от них демократизируются, а также демонетизируются, став общедоступными. Так будет и с долгожительством. И, значит, может быть, вам, и уж определенно вашим детям откроется потенциальная возможность добавить к своим жизням десяток-другой лет просто потому, что со временем всем нам будет перепадать все больше антивозрастных технологий.
Рассмотрим несколько самых многообещающих технологий достижения долгожительства.
Остров Пасхи от нас за тридевять земель. Экзотическое место. Там рождаются таинственные легенды, высятся каменные истуканы в виде человеческих голов, и оттуда к нам иногда приходят странные легенды об этих таинственных головах. Болтают, что местные старейшины умеют правильными заклинаниями пробуждать эти головы от сна и командовать ими, как гигантской каменной армией. Другие уверяют, что все наоборот, что именно головы правят: что в их власти ваша жизненная сила, они способны украсть ее у вас, навлечь раннюю смерть или, наоборот, продлить вам жизнь, могут даровать горстке избранных жизненную силу и энергию. В середине 1960-х гг. небольшая группа ученых обнаружила, что легенда о даровании жизненной силы и энергии — возможно, не просто россказни.
Началось с того, что местные жители, от века проживающие на островах Пасхи малочисленной и очень изолированной от остального мира общиной, решили, что с них хватит. Хватит им быть мелким уголком. Хватит этой оторванности от мира. В общем, решили они, пора строить свой аэропорт.
Ученые забили тревогу. Один из самых экологически чистых, нетронутых уголков мира рискует утратить свою первозданность. На остров в экстренном порядке отрядили международную экспедицию собирать образцы флоры, фауны и микробиологические пробы, включая — что самое важное для нашей истории — образцы грунта, извлеченные из-под столь же знаменитых, сколь и таинственных каменных истуканов.
В конце концов образцы попали в руки канадскому микробиологу Сурену Сегалу, и тот обнаружил, что они и в самом деле обладают некой волшебной силой — противогрибкового свойства. Сегал выделил химическое соединение и назвал его рапамицином — по местному названию острова Рапа Нуи. Несмотря на огромный потенциал нового вещества, Сегалу пришлось отложить его изучение в долгий ящик, поскольку иссякли выделенные на исследования средства. Так и пролежало оно на полке до конца 1970-х гг., когда Сегал раздобыл достаточное финансирование, чтобы снова заняться исследованием его свойств. Со второй попытки он обнаружил у вещества качества еще более волшебные. Рапамицин проявлял не только противогрибковые свойства, но и способность подавлять иммунный ответ организма, что придавало ему огромный потенциал для применения в трансплантации органов.
Из этого выросла целая отрасль. Рапамицин приобрел широкий спектр применений — от изготовления покрытия для сердечных стентов до послеоперационной терапии, скажем, у пациента с пересаженной почкой, чтобы не допустить ее отторжения. А потом ученые обнаружили, что почва с острова Пасхи обладает еще одним волшебным свойством: рапамицин ингибирует рост раковых клеток.
Он блокирует белок, необходимый для деления клеток. Испытания проводились на круглых червях, мухах, дрожжах и показали, что вещество дает не только защиту от рака, но и долгожительство. Возник вопрос: сработает ли это волшебство у млекопитающих?
В 2009 г. ученые из NIH ответили на вопрос, показав, что рапамицин продлевает жизнь мышей на 16%. В 2014 г. все эти результаты вдохновили Novartis на клинические испытания рапамицина — это первый случай, когда крупная фармацевтическая компания провела официальное испытание препарата против старости. Но как только ученые поняли, что почва с острова Пасхи и правда обладает чудодейственным свойством, развернулись активные поиски других веществ, способных продлить человеку жизнь.
Среди прочего эти поиски завели ученых — куда бы вы думали? — в аптечный шкафчик терапевта, где обнаружилось лекарство метформин. Этот самый распространенный в мире диабетический препарат блокирует глюконеогенез и помогает регулировать уровень инсулина. А кроме того, он усиливает антиоксидантную защиту, защищая организм от оксидативного стресса, рака, и — как мы недавно узнали — существенно продлевает жизнь червям, мышам и крысам. Оказывает ли метформин такое же действие на людей? Вопрос пока открыт, но ученые усердно ищут ответ на него.
Рапамицин и метформин ограждают нас от разрушительной старости. Ученые также занимаются поиском веществ, способных повернуть вспять наши жизненные часы. Известные под собирательным названием сенолитики, эти препараты умеют избирательно уничтожать провоцирующие воспаления зомби-клетки, которые считаются одной из причин старения. Сегодня в этом направлении работают с полдюжины компаний. Они производят примерно дюжину препаратов, которые уничтожают зомби-клетки, отсрочивают или облегчают возрастные проявления — от старческой астении и остеопороза до сердечно-сосудистых заболеваний и неврологических нарушений.
Особенно интересна одна из таких компаний, Unity Biotechnology. Ее основали Питер Тиль и ныне покойный Пол Аллен, а Джефф Безос поддерживает инвестициями. Ученые компании нашли способ выявлять, а затем уничтожать сенолитические клетки; во всяком случае, такой способ разработан для мышей. И он действительно работает. Периодические сеансы терапии, начиная с середины жизни, не только продлевают мышам срок жизни на 35%, но и оздоровляют их. Терапия предотвращает или значительно отсрочивает у мышей всевозможные возрастные заболевания, от общего снижения уровней энергии до катаракты и почечной недостаточности — словом, все распространенные симптомы старения. В разработке у компании примерно дюжина препаратов практически на все случаи старческой немощи, причем некоторые из них уже завершили первую стадию клинических испытаний с участием людей и двигаются дальше, и потому стоит на примере Unity Biotechnology наблюдать за прогрессом в борьбе со старостью.
А есть еще Samumed, объект самого, пожалуй, пристального внимания в отрасли долгожительства. Квартирующая в Сан-Диего компания стоимостью 13 млрд долл. сосредоточена на изучении одного из внутриклеточных сигнальных путей Wnt. В данном случае речь о сигналах, управляющих группой генов, которые способствуют росту и развитию зародыша и, судя по всему, играют существенную роль в старении. Сбои в сигнализации Wnt напрямую связаны с 20 различными заболеваниями, включая рак. В этом одна из причин, почему к сигнальным путям Wnt уже давно приковано серьезное внимание чуть ли не каждой крупной фармкомпании. А Samumed, похоже, взломала тайну.
В компании сосредоточились на одном конкретном сигнальном пути Wnt — том, что регулирует поведение постнатальных стволовых клеток. В рамках этой методологии Samumed разработала девять разных регенеративных препаратов. Все они, начиная со средства от облысения и заканчивая лекарством против болезни Альцгеймера, уже проходят в FDA процедуру одобрения. Однако больше всего внимания привлекли их успехи в лечении артрита и рака.
Начнем с артрита — им страдают 350 млн человек на планете. На сегодня это заболевание неизлечимо. Но в 2017 г. Samumed обнародовала результаты небольшого исследования по остеоартриту коленного сустава. В испытании участвовал 61 пациент, всем им была сделана инъекция препарата, восстанавливающего сигнальные пути Wnt, непосредственно в коленный сустав, и у всех потом отмечалось улучшение. Для оценки воздействия препарата ученые провели через шесть месяцев повторное обследование и обнаружили, что у пациентов уменьшилась болезненность, улучшилась подвижность колена и в среднем наросло примерно 2 мм новой хрящевой ткани.
«Действующее вещество сохраняется [там] примерно полгода, — объясняет CEO Samumed Осман Кибар. — И все это время [стимулирует] стволовые клетки выращивать новый хрящ. И он совсем как у подростка. Секрет в том, что прогениторные стволовые клетки (клетки-предшественницы) сохраняются у вас и в 80 лет, нужно только наладить их сигнализацию».
И все же это, думается, только начало.
«Инъекция того же действующего вещества в спинной мозг мышам с поврежденным межпозвонковым диском приводит к регенерации до совершенно нового диска, — говорит Кибар. — А посмотрите на качество клеток и увидите, что диск моложе и сильнее».
Но совсем другое дело — добиться, чтобы все это срабатывало у людей. Очень немногим препаратам удался рывок от мышей к человеку, но другие разработанные Samumed препараты для лечения мышц-вращателей плеча и пяточного сухожилия уже преодолели стадию I клинических испытаний, а препарат против артрита коленного сустава вступает в стадию III. Конечно, работы еще непочатый край, но потенциальный выигрыш — лекарство, способное обеспечить десятки лет здоровой подвижности.
Но еще более впечатляющи, судя по всему, исследования Samumed в области онкозаболеваний. Ведь порой рак — не что иное, как взбесившиеся стволовые клетки.
Разработанные в Samumed препараты выключают сигнальный путь Wnt, который провоцирует безумство стволовых клеток, и бьют прямой наводкой — в буквальном смысле — по всем типам опухолей. Большинство препаратов всё еще проходят стадию доклинических испытаний или первую стадию испытаний на безопасность и эффективность, но в рамках закона о применении незарегистрированного препарата из соображений гуманности Samumed удалось дать свои препараты пациентам в терминальной стадии. Здесь тоже были получены великолепные результаты.
Однократно примененный протокол лечения на основе трехразового приема низкой дозы препарата на 80% замедлил рост опухоли у испытуемой группы. При тесте на пациентах с раком поджелудочной железы протокол лечения тем же препаратом, но более длительный остановил развитие этого обычно смертельного заболевания. «Женщине ничего не помогало, — рассказывает Кибар о случае одной пациентки. — Она весила меньше 31,7 кг, и врачи выписали ее домой [умирать]. Но сейчас, после годичного приема нашего препарата, она пришла в норму. Она путешествует, встречается с мужчиной, набрала вес до 54,4 кг и ведет нормальную жизнь. Понятно, что о перспективах препарата говорить еще очень рано, но, во всяком случае, это многообещающее начало».
В начале 2000-х гг. группа ученых из Стэнфордского университета направила поиски источника вечной молодости в очень неожиданное место: в предания о графе Дракуле. Легенды о кровопийстве восходят к Древней Греции, потом древнеримский поэт Овидий перепел их в своем творчестве, еще позже они возродились в готических мифах о вампирах и в представлениях о великой омолаживающей силе молодой крови. Вот ученые из Стэнфорда и решили проверить, верна ли теория. На мышках.
Они усовершенствовали жутковатую древнюю методику парабиоза и соединили кровеносную систему молодой мыши с кровеносной системой старой, а затем прогнали кровь молодой особи через кровеносную систему старой. Результат они увидели невооруженным глазом. Молодая кровь возродила пожилое животное.
При тщательном обследовании, помимо видимых, выявились и многие другие благоприятные воздействия. Ряд тканей и органов пожилой мыши приобрели характеристики гораздо более молодого и здорового животного. Дальнейшие исследования подтвердили правоту данного вывода, как и обратного. Стоит накачать молодых кровью их пожилых сородичей, и жизненные часы поворачивают вспять, молодые особи быстро старятся и дряхлеют.
Исследования вызвали немалый интерес. В том же десятилетии ученые бросились выяснять, почему происходит такое явное омоложение. Подключившаяся к исследованиям группа из Гарварда установила, что молодая кровь стимулирует образование в мозге новых нейронов и поворачивает вспять характерный для старения процесс утолщения стенок сердечной мышцы. Ученые доискались до сути явления, обнаружив специфический белок, называемый «фактор дифференциации роста 11» (сокращенно GDF11, от англ. growth differentiation factor-11). Оказалось, что этот белок ответственен по крайней мере за часть благоприятных эффектов от вливания молодой крови.
Другая группа исследователей в статье от 2014 г., опубликованной в журнале Cell, показала, что от простой инъекции GDF11 у пожилой мыши увеличивается запас сил, улучшаются память и мозговое кровообращение. Дополнительные исследования обнаружили и другие благоприятные эффекты от инъекций молодой крови; было показано, что GDF11 способен сглаживать возрастные проблемы с сердцем, ускорять восстановление мышечных тканей, улучшать физическую выносливость и усиливать работу мозга.
Все эти научные исследования пробудили интерес у предпринимательского сообщества. Например, отпочковавшийся от Гарварда стартап Elevian под руководством доктора Марка Аллена и четверых преподавателей регенеративной биологии ищет секрет долгожительства в GDF11 и прочих замедляющих старение белках. А тем временем отросток Стэнфорда, стартап Alkahest, занимается поисками оптимального состава плазмы крови для лечения болезни Альцгеймера.
В издании Wired подобные начинания назвали «подходом а-ля поиск иголки в стоге сена», поскольку плазма крови содержит более десяти тысяч различных белков. На самом деле здесь больше подошла бы метафора «поиски иголки в куче золота», поскольку выявление белков, благодаря которым молодая кровь производит омолаживающий эффект, спровоцировало в биологии золотую лихорадку. Стартапы пустились по горячему следу, не отстают и фармгиганты. В 2017 г. Национальный институт проблем старения выделил 2,35 млн долл. для заинтересовавшихся этими исследованиями ученых. Так что да, в реалии XXI в. внезапно врываются не только летающие автомобили и персональные роботы, но и старик Дракула.
Тысячи лет человечество не оставляло поисков заветного источника вечной молодости. Однако описанные выше исследования и работы убедительно показали нам, что, в сущности, объект наших вожделений — не столько место, сколько времена. Источник вечной молодости — конкретная точка в нашей истории, в которой технологии сойдутся клином и спикируют на смертность. Пусть вопрос «Сможем ли мы когда-нибудь обрести вечную жизнь?» остается без ответа, зато проблема омоложения столетних стариков до 60-летних бодрячков-здоровячков — иными словами, существенное продление срока человеческой жизни — уже не повод для сомнений, а просто вопрос времени.
Войти с помощью соц. сетей: