Помимо глюкокортикоидов, существует много различных препаратов, которые способны снизить активность иммуноопосредованного воспаления и при этом они не обладают гормональной активностью. Все лекарства с такими свойствами называют иммуносупрессантами. В зависимости от строения их подразделяют на синтетические препараты, которые химическим способом синтезированы в лаборатории, и биологические лекарства, которые представляют собой сложные белковые молекулы с очень трудоемким процессом производства. В этом разделе мы поговорим о наиболее часто применяемых синтетических иммуносупрессантах. При этом хотелось бы подчеркнуть, что первые два лекарства, которые мы обсудим в этой главе (гидроксихлорохин и сульфасалазин), немного стоят в стороне от классических иммуносупрессантов (остальные препараты из этой главы) в силу своего слабого влияния на иммунную систему.

Гидроксихлорохин (Плаквенил, Иммард, Гидроксихлорохин). Это мягкий иммуномодулятор, который не оказывает выраженного иммуносупрессивного эффекта на нашу иммунную систему. На сегодняшний день гидроксихлорохин – неотъемлемая часть лечения любой формы системной красной волчанки. Для лечения ревматоидного артрита этот препарат, как правило, используют в комбинации с другими лекарствами, например с метотрексатом. Гидроксихлорохин может использоваться и при других заболеваниях, когда нужно совсем немного притушить агрессию иммунной системы. В целом у него хорошая переносимость. В большинстве случаев дозу подбирают по весу пациента из расчета не более 5 мг/кг/сутки, однако в самом начале лечения она может быть более высокой. При длительном приеме гидроксихлорохина отмечено снижение сердечно-сосудистых осложнений, уменьшение частоты развития сахарного диабета и инфекционных осложнений для пациентов с системной красной волчанкой. Многих пациентов пугает возможный нежелательный эффект этого лекарства, связанный с глазами. На самом деле, токсическое действие на сетчатку у гидроксихлорохина зависит от дозировки и длительности приема препарата. Так, согласно последним данным научных исследований, при непрерывном приеме этого препарата на протяжении пяти лет проблемы сетчатки, выявляемые современными методами диагностики еще до нарушения зрения, составляют приблизительно 7,5 %. Однако если дозировка гидроксихлорохина не превышает 5 мг/кг (так сейчас врачи обычно и назначают), то риск повреждения сетчатки снижается до 2 % через 10 лет непрерывного приема! Тем не менее для контроля мы все же рекомендуем показываться офтальмологу каждые 12 месяцев, сообщая ему о приеме гидроксихлорохина. В последние годы эталоном контроля приема этого препарата стала оптическая компьютерная томография (ОКТ) сетчатки. Гидроксихлорохин можно применять при беременности и кормлении грудью, для мужчин, планирующих отцовство, также без ограничений.

Сульфасалазин (Сульфасалазин или Сульфасалазин ЕН). Тоже мягкий препарат, который врачи могут назначить при ревматоидном артрите, псориатическом артрите, реактивном артрите, воспалительных заболеваниях кишечника (в последние годы редко), иногда в дополнение к НПВП при анкилозирующем спондилите (болезни Бехтерева) – если помимо спины поражены и суставы.

Препарат, как правило, мы принимаем после еды (лучше переносится) и рекомендуем пить много жидкости (уменьшается риск камнеобразования). Обычно начинают прием сульфасалазина с 1–2 таблеток в день с постепенным увеличением дозы до нужной (4–6 таблеток/сутки). В целом переносимость хорошая, среди наиболее частых нежелательных эффектов стоит отметить головную боль, которая у части пациентов облегчается одновременным приемом небольших доз фолиевой кислоты. Иногда на сульфасалазин может возникать аллергия – кожная сыпь (до 5–10 % случаев), что требует его отмены. Этот препарат можно принимать при беременности и кормлении грудью. У некоторых мужчин (далеко не у всех!) сульфасалазин может вызывать временную проблему с количеством сперматозоидов, которая устраняется отменой препарата.

Циклофосфамид (Циклофосфан, Эндоксан) – это один из самых сильных иммуносупрессантов, у которого в силу токсичности ограниченное использование. Этот препарат принимают в виде таблеток и в виде внутривенных инфузий (капельниц). Показания к применению: тяжелые формы аутоиммунных и иммуноопосредованных заболеваний, которые угрожают необратимому повреждению органов и тканей (инвалидизации) или даже жизни пациента. В настоящее время длительность приема циклофосфамида у абсолютного большинства пациентов ограничивают тремя или шестью месяцами. Дольше его принимать, как правило, не имеет смысла, и пациента при достижении ремиссии переводят на более мягкие препараты (азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил) или меняют циклофосфамид на другое лекарство (микофенолата мофетил или ритуксимаб), если болезнь по-прежнему активна.

Мы настоятельно рекомендуем пить как можно больше жидкости на протяжении всего курса циклофосфамида, а также почаще опорожнять мочевой пузырь, в частности всегда перед сном. Это связано с образованием из циклофосфамида токсического вещества (акроилеина), которое раздражает стенки мочевого пузыря и может вызвать его повреждение (геморрагический цистит). Во время приема циклофосфамида нельзя беременеть и кормить грудью, также от беременности следует воздержаться в течение года после окончания его применения. Мужчины, которые принимали циклофосфамид, еще четыре месяца должны пользоваться презервативом.

Азатиоприн (Азатиоприн, Имуран) – один из самых распространенных иммуносупрессантов, часто он используется для лечения васкулитов, системной красной волчанки (в особенности с поражением почек), воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунном панкреатите и других заболеваниях. Как правило, препарат назначают исходя из веса пациента в дозе 2 мг/кг/сутки. Обычно азатиоприн переносится хорошо, но приблизительно у одного пациента из 300 может быть очень плохая переносимость (влияние на костный мозг и печень) в связи с генетической нехваткой фермента тиопурин-S-метилтрансферазы. Именно поэтому лечение обычно начинают с маленькой дозы азатиоприна, постепенно повышая ее под контролем анализов крови, или в качестве альтернативы проводят генетическое типирование гена тиопурин-S-метилтрансферазы – при отсутствии в нем мутаций можно сразу стартовать в полноценной дозировке. Данный препарат увеличивает вероятность образований кожи (базалиом), поэтому избегайте солнца, пользуйтесь солнцезащитными кремами и не посещайте солярий. Азатиоприн можно применять при беременности и кормлении грудью; для мужчин, планирующих отцовство, также без ограничений.

Современную ревматологию невозможно представить без метотрексата. В первую очередь, это одно из самых важных лекарств для лечения ревматоидного артрита. Кроме того, метотрексат используют для лечения многих других ревматических заболеваний, нередко именно благодаря метотрексату появляется возможность уменьшить гормональную нагрузку на пациентов с системной красной волчанкой, воспалительными заболеваниями мышц и сосудов.

Метотрексат существует в разных формах, например в виде таблеток, которые пациенты должны принимать всего один-два дня в неделю, иногда для улучшения переносимости дозировка может быть разбита на два или три приема с интервалом 12 часов. Желательно не принимать больше 7,5 мг метотрексата за один прием, так как это будет снижать всасывание препарата в кишечнике. Метотрексат по инструкции следует принимать натощак, желательно не запивать его чаем или кофе, так как кофеин снижает всасываемость лекарства. Однако также возможно принимать его во время или после еды, – это существенно не повлияет на его эффективность. Кроме того, сейчас можно купить метотрексат в виде подкожных или внутримышечных инъекций. Существует мнение, что подкожные инъекции предпочтительнее таблеток при высоких дозах метотрексата (выше 20 мг в неделю), поскольку не только лучше усваиваются организмом, но и в целом легче переносятся, хотя улучшение переносимости можно отметить не у всех пациентов.

Для улучшения переносимости метотрексата врачи почти всегда параллельно назначают фолиевую кислоту, которую нужно принимать ежедневно по 1–5 мг в сутки (иногда врачи рекомендуют не принимать фолиевую кислоту в день использования метотрексата). Это позволяет уменьшить тошноту, дискомфорт в животе, ослабить влияние метотрексата на печень. К сожалению, приблизительно 15–20 % людей не могут продолжать прием этого препарата в связи с не очень хорошей переносимостью, и тогда требуется поиск альтернативного препарата.

Важно помнить, что при подборе дозы метотрексата врач каждые 2–4 недели назначает контрольные анализы крови: клинический анализ крови + СОЭ, С-реактивный белок, АСТ, АЛТ, креатинин. В дальнейшем эти анализы следует сдавать уже один раз в 2–3 месяца.

– препарат нельзя принимать при беременности или кормлении грудью; при планировании беременности женщинам метотрексат необходимо отменить за три полных месяца, мужчины могут спокойно продолжать прием препарата;

– у пациентов с умеренным нарушением функции почек мы снижаем дозировку приблизительно на 50 %, то есть до 10–15 мг в неделю, если функция почек сильно повреждена, – метотрексат использовать нельзя;

– у некоторых пациентов выявляется небольшое повышение ферментов печени (главным образом, это анализы АСТ и АЛТ), если повышение АСТ, АЛТ до двух норм от максимальных лабораторных значений нормы, мы просто наблюдаем пациента, и только при более значимых изменениях анализов печени временно отменяем или снижаем дозировки метотрексата;

– при любой инфекции мы прерываем лечение метотрексатом и ждем выздоровления, чтобы его возобновить;

– мы настоятельно рекомендуем вакцинации от гриппа (Ультрикс, Ваксигрипп, Инфлювак) и пневмококковой инфекции (Превенар-13 и Пневмо-23) всем пациентам, которые принимают метотрексат. Цель вакцинации – уменьшить риски тяжелого течения инфекции.

Лефлуномид (Арава, Элафра, Лефлайд). Этот препарат, как правило, представляет собой альтернативу метотрексату при плохой переносимости последнего. Обычно лефлуномид назначают при ревматоидном артрите, но иногда встречаются и off-label назначения – не по инструкции (например, при некоторых васкули-тах). Назначают лефлуномид ежедневно в таблетках по 10–20 мг. Иногда для ускорения наступления эффекта врач может порекомендовать использовать нагрузочную дозировку – три дня по 100 мг (в последние годы так почти уже никто не делает), с последующим переходом на 20 мг в сутки. Как правило, лефлуномид переносится удовлетворительно, из наиболее распространенных нежелательных эффектов следует выделить поносы и подъемы АД. Во время приема препарата нельзя беременеть и кормить грудью (см. раздел «4.4 Беременность и кормление грудью»). Для мужчин, планирующих отцовство, прием препарата без ограничений.

Микофенолата мофетил (Селлсепт, Майсепт, Супреста) – один из относительно новых иммуносупрессантов, пришедший в ревматологию из трансплантологии. В последние годы этот препарат используют для лечения системной красной волчанки (в особенности с поражением почек), нетяжелых форм АНЦА-ассоциированных васкулитов, системной склеродермии (в особенности с поражением легких). Как правило, суточная доза препарата составляет 2–3 г. Переносимость препарата в большинстве ситуаций удовлетворительная. Одна из основных жалоб – дискомфорт в животе и/или поносы. Если это происходит, а прием препарата крайне необходим, есть смысл обсудить замену на схожее лекарство – микофеноловую кислоту (Майфортик). Беременность и кормление грудью противопоказаны. Мужчины, принимавшие микофенолата мофетил, должны не менее трех месяцев использовать презерватив после его отмены.

Ингибиторы янус-киназ – быстрорастущая группа современных таргетных синтетических иммуносупрессивных препаратов. Таргетный (от слова target (англ.) – цель, мишень) означает избирательность противовоспалительного действия этих лекарств за счет точечного подавления определенных звеньев развития воспаления. В настоящее время в России зарегистрированы три препарата: тофацитиниб (Яквинус), барицитиниб (Олумиант), упадацитиниб (Ранвэк). Все они используются для лечения ревматоидного артрита, тофацитиниб также зарегистрирован для лечения псориаза, псориатического артрита, язвенного колита. Большое преимущество этих лекарств заключается в хорошей эффективности и скорости развития противовоспалительного эффекта. Как правило, все ингибиторы янус-киназ имеют удовлетворительную переносимость, однако мы избегаем их назначения в группах с рецидивирующей инфекцией герпес зостер (опоясывающий герпес), а также факторами риска тромбозов. Беременность и кормление грудью противопоказаны для всех трех препаратов из этой группы. Для мужчин, планирующих отцовство, – без ограничений по приему (подробнее см. раздел «4.4 Беременность и кормление грудью»).