Лекарства, которые не лечат

Диагноз Мишель поставили только через 12 лет после того, как она заболела. «Первые симптомы начали проявляться лет в четырнадцать, — рассказывает она. — Но я стеснялась обращаться к врачу». Два года девочка никому не говорила, что ей приходится постоянно бегать в туалет, что при дефекации она испытывает боль, а ходит с кровью. Это продолжалось до тех пор, пока однажды ночью ей не стало так плохо, что скрывать болезнь стало уже невозможно: «Я лежала скрючившись на полу в ванной и не могла пошевелиться. Мне казалось, что я умираю». Ей было 16 лет.

Родители Мишель поспешили отвезти ее в больницу, в отделение неотложной помощи. Врач (при родителях) спросил, не беременна ли она. Нет, ответила девушка, она не беременна и не может быть беременна, потому что у нее еще никогда не было близости с мальчиком. Да и в любом случае, боль была в кишечнике. «Меня отвезли в смотровую и, ничего не объяснив, положили мои ноги на подколенники, — вспоминает Мишель. — Потом я почувствовала, как мне во влагалище засовывают огромное холодное металлическое зеркало. Это было так больно, что я закричала и попыталась сесть, но медсестра снова уложила меня на спину и не давала пошевелиться, пока врач не убедился в том, что я действительно не беременна». Девушку отправили домой, сказав, что она просто приняла просроченный аспирин, и посоветовав денек отдохнуть.

В течение следующих 10 лет Мишель дважды обращалась к врачам, оба раза — к гастроэнтерологам-мужчинам, и оба они говорили, что болезнь существует только в ее голове и что ей нужно успокоиться и перестать обращать на нее внимание. В возрасте 26 лет Мишель обратилась к терапевту. Это была женщина, и она направила девушку на колоноскопию. Обследование показало, что поражена вся левая половина кишечника. Мишель поставили диагноз: синдром раздраженного кишечника и язвенный колит. «Наконец-то, хотя и поздновато, стало ясно, что болезнь существует не только в моей голове», — заключает Мишель. Но в результате того, что диагноз был поставлен поздно и лечение не проводилось, возникла опасность развития рака кишечника.

Рассказ Мишель оставляет тяжелое впечатление. Сразу начинаешь проклинать медиков, доведших девушку до такого состояния. Но дело в том, что виноваты не отдельные плохие врачи, не негодяи, которых надо выгнать с работы. Нет, эти врачи — плоть от плоти системы здравоохранения, сверху донизу систематически ущемляющей права женщин, которых никто не слушает, которых плохо лечат, которым ставят неправильные диагнозы.

Все начинается с системы медицинского образования. Традиционно она строилась на предположении, что между мужским и женским организмами нет других различий, кроме размера и репродуктивного механизма, поэтому нормой считалось то, что было нормой для мужчин. Все, что выходило за рамки этой нормы, классифицировалось как «нетипичное» или даже «патологическое». В эту «норму» (норму «для мужчины весом 70 кг»), автоматически переносимую на женщин, на самом деле, как пояснил мне один врач, укладываются даже не все мужчины. В учебниках для студентов-медиков о женщинах пишут (если о них их вообще пишут) как о «подвиде» стандартного индивида. Будущие врачи изучают физиологию и отдельно — женскую физиологию, анатомию и отдельно — женскую анатомию. «Предметом анатомии как таковой, — пишет социопсихолог Кэрол Теврис в своей книге “Ложная мерка для женщин” (The Mismeasure of Woman), вышедшей в 1992 г., — является именно мужское тело».

«Мужской перекос» в определении нормы мы унаследовали от древних греков, которые первыми назвали женское тело «недоразвитым мужским» (спасибо Аристотелю за комплимент). На женщин смотрели как на «мужчин, вывернутых наизнанку», на «мужчин наоборот». Яичники считались женскими тестикулами (самостоятельное название они получили лишь в XVII в.), а матка — женской мошонкой. Причина, по которой эти органы располагались не снаружи, а внутри тела, якобы заключалась в том, что женщинам не хватало «жизненного тепла». Мужское тело считалось эталоном, до которого женщины не дотягивали.

Современные врачи, разумеется, не считают женское тело недоразвитым мужским, но представление о том, что мужской организм — это универсальный человеческий организм, сохраняется. Проведенный в 2008 г. анализ ряда учебников, рекомендованных для 10 «самых престижных университетов Европы, США и Канады», показал, что на 16 329 иллюстрациях с изображениями «гендерно нейтральных частей тела» мужчины присутствовали втрое чаще, чем женщины. Авторы обзора учебников для голландских медицинских вузов, опубликованного в том же 2008 г., указывают, что даже в разделах, посвященных заболеваниям и механизмам, в которых половые различия выявлены достаточно давно (например, депрессии или воздействию алкоголя на организм), отсутствует информация, относящаяся конкретно к мужскому или женскому организму, а результаты клинических испытаний лекарственных препаратов представлены как относящиеся к представителям обоих полов, даже если в них участвовали только мужчины. Немногочисленные упоминания о половых различиях «трудно найти как в текстах учебников, так и в указателях», при этом они кратки и туманны («женщины чаще испытывают дискомфорт в области груди»). Как мы увидим далее, лишь у одной из восьми женщин симптомы инфаркта миокарда совпадают с классическими мужскими, такими как боль в груди, так что на самом деле вышеприведенный пассаж не только туманно сформулирован, но и некорректен.

В 2017 г. я решила посмотреть, многое ли изменилось в этой области, для чего отправилась в большой книжный магазин в центре Лондона, славящийся богатым выбором медицинской литературы. Увы, все осталось по-прежнему. На обложках книг с заголовками «Анатомия человека» красовались мужчины с отлично развитой мускулатурой. На рисунках, изображавших гендерно нейтральные части тела, по-прежнему торчали не имеющие отношения к делу пенисы. На плакатах с надписями «Ухо, горло, нос», «Нервная система», «Мышечный аппарат» и «Кровеносная система и внутренние органы» тоже были огромные изображения мужчин. Правда, на одном наглядном пособии, изображавшем кровеносную систему, сбоку была пририсована картинка с подписью «Женский таз». Мы с моим тазом не могли не оценить этот знак внимания, оказанный нам авторами плаката.

Пробелы в гендерных данных, столь часто встречающиеся в учебниках для медиков, обнаруживаются и в стандартных учебных программах медицинских вузов. Исследование, выполненное в 2005 г. в Нидерландах, показало, что вопросы, связанные с половыми и гендерными различиями, «систематически не находят отражения в учебных программах». А обзор CurrMIT, американской онлайн-базы данных программ медвузов, показал, что только девять из 95 учебных заведений, программы которых представлены в базе данных, предлагают курсы, которые условно можно считать «курсами женского здоровья». При этом лишь два из этих девяти курсов обязательны (курсы акушерства и гинекологии, которые студенты проходят на втором и третьем годах обучения). Даже в описаниях важнейших и хорошо известных факторов, влияющих на заболеваемость и смертность женщин, недостаточно информации, касающейся особенностей женского организма. Десять лет спустя в ходе другого исследования было обнаружено, что вопросы, связанные с половыми и гендерными различиями, в программах американских медвузов освещаются «минимально» и «бессистемно», причем информационные пробелы особенно заметны в разделах, посвященных методам лечения и назначения лекарственных препаратов.

Эти пробелы чреваты серьезными проблемами, потому что, вопреки бытовавшему в течение тысячелетий мнению, различия между представителями двух полов весьма существенны. Ученые обнаруживают их как во всех тканях и системах органов, так и в «частоте встречаемости, протекании и тяжести» большинства наиболее распространенных заболеваний. Эти различия проявляются в важнейших механизмах сердечной деятельности. Ими определяется разный объем легких у мужчин и женщин, причем независимо от роста (именно этим, возможно, объясняется то, что женщины, выкуривающие столько же сигарет, сколько мужчины, на 20–70% чаще рискуют заболеть раком легких).

Аутоиммунными заболеваниями болеют около 8% населения, но у женщин они встречаются втрое чаще, чем у мужчин. Доля женщин в общей численности страдающих этими заболеваниями достигает 80%. Мы не знаем точно, почему так происходит, но ученые полагают: причина в том, что именно женщины вынашивают и рожают детей. Согласно этой гипотезе, иммунная система женщин «выработала механизм быстрого и мощного реагирования для защиты плода и новорожденного». Иногда иммунный ответ бывает избыточным, и иммунная система атакует женский организм. Считается, что этот механизм обуславливает и разную реакцию на вакцины: женщины вырабатывают больше антител, чем мужчины, и у них чаще встречаются серьезные осложнения. В статье 2014 г. даже предлагается разрабатывать специальные мужские и женские вакцины от гриппа.

Различия между мужским и женским организмами проявляются даже на клеточном уровне: в биомаркерах аутизма в сыворотке крови; в белках; в иммуноцитах, отвечающих за передачу в мозг болевых сигналов; в механизме гибели клеток в результате инсульта. Одно из недавних исследований выявило также значительные половые различия в «экспрессии гена, влияющего на метаболизм лекарственных веществ». Половые различия в протекании и исходе болезни Паркинсона, инсульта и ишемии головного мозга (нарушения мозгового кровообращения) также прослеживаются до клеточного уровня. Кроме того, появляется все больше доказательств существования таких различий в механизме возрастных изменений кровеносных сосудов, что «неизбежно создает проблемы для здоровья, а также диагностики и лечения заболеваний». В 2013 г. в статье в журнале Nature доктор наук Элизабет Политцер писала, что, как показывают результаты исследований, клетки самцов и самок мышей по-разному реагируют на стресс; что «содержание многих продуктов обмена веществ в мужских и женских клетках существенно различается»; и что «все больше данных» говорит о том, что «мужские и женские клетки различаются независимо от воздействия на них половых гормонов».

Хотя серьезный дефицит медицинских гендерных данных сохраняется до сих пор и нам предстоит заполнить еще множество информационных пробелов, за последние 20 лет было наглядно продемонстрировано, что женщина не просто уменьшенная копия мужчины и что женский организм отличается от мужского уже на клеточном уровне. Так почему же студентов-медиков этому не учат?

•••

Чтобы информация об особенностях человеческого организма, обусловленных половой принадлежностью, включалась в учебники для студентов-медиков, необходимо, чтобы она была. Однако, поскольку медицинские исследования в основном не охватывают женщин, ее катастрофически не хватает. Даже в данных о важнейших факторах, определяющих половую принадлежность человека, имеется множество пробелов. Парадоксально, но факт: даже после того, как в 1990 г. была опубликована революционная работа, доказывающая, что именно от Y-хромосомы зависит пол будущего ребенка, и женский пол начал считаться «настройкой по умолчанию», женщинам по-прежнему уделялось меньше внимания, чем мужчинам. Исследователи ставили во главу угла формирование тестикул как якобы «активный» процесс — в отличие от «пассивного» процесса развития женских половых органов. Так продолжалось до 2010 г., когда ученые вплотную занялись изучением формирования яичников как активного процесса.

Большинство исследований сердечно-сосудистых заболеваний всегда проводилось на мужчинах, и до сих пор женщины охвачены ими недостаточно: их доля в общей численности участников 31 важнейшего исследования хронической сердечной недостаточности (ХСН), проводившегося в период с 1987 г. по 2012 г., не превышала 25%. Доля женщин в общей численности ВИЧ-инфицированных представителей взрослого населения развивающихся стран достигает 55%, а в некоторых регионах Африки и странах Карибского бассейна у девочек и женщин в возрасте от пяти до 24 лет шансы заразиться ВИЧ до шести раз выше, чем у мальчиков и молодых людей того же возраста. Мы также знаем, что симптомы заболевания и осложнения у ВИЧ-инфицированных женщин и мужчин различаются, но тем не менее опубликованный в 2016 г. анализ участия женщин в исследованиях ВИЧ, проводившихся в США, показывает, что доля женщин в общей численности участников клинических испытаний антиретровирусных препаратов составляла лишь 19,2%, в клинических испытаниях вакцин — 38,1%, а в клинических испытаниях методов лечения — 11,1%.

Из-за того что женщины так редко участвуют в клинических испытаниях, мы сталкиваемся и с дефицитом надежных данных о методах лечения ряда заболеваний у беременных женщин. Зачастую мы не знаем, как у них будет протекать болезнь и каков ее вероятный исход, хотя ВОЗ предупреждает, что многие заболевания могут привести к «особенно тяжелым последствиям для беременных женщин или плода». Некоторые штаммы вируса гриппа (в том числе вирус свиного гриппа 2009 г. H1N1) «вызывают особенно тяжелые симптомы при заражении во время беременности». Есть свидетельства того, что атипичная пневмония у беременных также может протекать особенно тяжело. Разумеется, нежелание беременных женщин принимать участие в медицинских исследованиях вполне понятно, но это не значит, что мы должны признать свое бессилие и смириться с тем, что ничего не знаем. Напротив, мы должны регулярно, систематически отслеживать, собирать и анализировать данные о влиянии заболеваний на здоровье женщин. Но мы этого не делаем — даже во время пандемий. При вспышке атипичной пневмонии в Китае в 2002 г. последствия заболевания для здоровья беременных женщин не отслеживались систематически, и, как указывает ВОЗ, «в результате не удалось дать исчерпывающего описания течения и последствий заболевания у беременных». Вот вам и еще одна информационная дыра, которую легко можно было бы заткнуть; но мы этого не сделали, и в результате, когда случится следующая пандемия, у нас не будет нужной информации.

Как и нехватка информации о женщинах в учебниках анатомии, недостаточный охват женщин медицинскими исследованиями — проблема, уходящая корнями в историю, в те же давние представления о человеческом организме как о мужском. При этом исторически сложившийся «мужской перекос» был радикально усилен в 1970-е гг., что нанесло колоссальный ущерб здоровью женщин. Речь идет о последствиях самого громкого медицинского скандала XX в.

В 1960 г. медики начали назначать беременным женщинам, страдавшим по утрам от тошноты, талидомид — препарат, который в качестве легкого седативного средства во многих странах применялся еще с конца 1950-х гг., продавался без рецепта и считался вполне безопасным, потому что его разработчики «не смогли определить дозу, достаточно высокую, чтобы убить крысу». Талидомид не убивал крыс, но зато негативно влиял на развитие плода (о чем на самом деле производители знали уже в 1959 г.). В 1962 г. продажи препарата были прекращены, но к этому времени во всем мире уже родились 10 000 детей, страдающих от заболеваний, вызванных его употреблением их матерями во время беременности. Вскоре после скандала, в 1977 г., Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) запретило участие женщин детородного возраста в клинических испытаниях лекарственных препаратов. Эта мера ни у кого не вызвала возражений — как и «мужской перекос», теперь официально закрепленный в процедуре медицинских исследований.

Многие и сегодня не ставят под сомнение «мужскую» норму. Некоторые исследователи продолжают настаивать на том, что биологический пол не имеет значения, несмотря на все доказательства обратного. Одна исследовательница, занимающаяся проблемами организации здравоохранения, признается, что получила следующие ответы на две свои заявки на гранты: «Мне бы хотелось, чтобы вы перестали отвлекаться на все эти половые различия и занялись наукой» и «Я работаю в этой области 20 лет, и, поверьте, все эти [биологические различия] не имеют значения». Так реагируют отнюдь не только анонимные рецензенты. В 2014 г. автор публицистической статьи в журнале Scientific American писал, что включение в эксперименты представителей обоих полов — напрасная трата денег, а в 2015 г. авторы колонки в Proceedings of the National Academy of Science («Журнал Национальной академии наук США») уверяли, что «учет половых различий в ходе доклинических исследований не решает проблему неравенства мужчин и женщин в области здравоохранения».

Если одни исследователи отрицают значение половых различий, то некоторые другие, признавая важность учета биологического пола, тем не менее тоже выступают против включения женщин в число участников медицинских исследований, мотивируя это отсутствием сопоставимых данных за прошлые годы. По их мнению, если данные не собирались ранее, участие женщин в исследованиях нежелательно (еще одна щепотка соли на наши раны!). Они утверждают, что женский организм (как и организм самок животных) слишком сложен и слишком изменчив, — словом, его изучение обходится слишком дорого. Учет половых и гендерных различий будет «слишком обременительным», полагают они. В таких исследованиях будет «слишком много гендера», и на этом основании (то есть «для простоты») считают возможным проводить исследования без участия женщин. На это можно возразить, что недавние исследования на мышах продемонстрировали более значительный разброс показателей по ряду маркеров у самцов, чем у самок. Так кто же слишком сложен для исследований?

Помимо утверждений о том, что женский организм с его изменчивостью и «нетипичными» гормонами не самый удобный объект исследований, некоторые ученые оправдывают свое нежелание включать женщин в число участников клинических испытаний организационными трудностями. Отчасти они правы: из-за семейных обязанностей у женщин меньше свободного времени, чем у мужчин, и им труднее прийти в медицинское учреждение в часы, когда, например, нужно везти детей в школу. Однако это говорит не столько о том, что женщин не стоит включать в число участников испытаний, сколько о необходимости менять график испытаний с учетом женского распорядка дня. Так или иначе, найти женщин можно, было бы желание. Обзоры испытаний медицинской аппаратуры, предписываемых FDA, показывают, что доля женщин в общей численности участников испытаний устройств для эндоваскулярного лечения окклюзионных расстройств (используемых, в частности, при нарушениях работы кровеносных сосудов, соединяющих мать с плодом) составляет лишь 18%, а в численности участников испытаний коронарных стентов (которые, кстати, приживаются у женщин хуже, чем у мужчин) — только 32%. В то же время для испытаний методов коррекции морщин на лице и стоматологических устройств этот показатель достигает, соответственно, 90 и 92%.

«Новаторский» подход к проблеме недостаточного участия женщин в медицинских исследованиях заключается в ее отрицании как таковой. Сторонники этого подхода уверяют, что женщин-испытуемых вполне достаточно, спасибо им большое. В феврале 2018 г. в British Journal of Pharmacology была опубликована статья, озаглавленная «Проблема учета гендерных различий в практике клинических испытаний: миф или реальность?» (Gender differences in clinical registration trials: is there a real problem?). Опираясь на «межсекционное структурированное исследование открытых данных о результатах испытаний часто назначаемых лекарственных препаратов, одобренных FDA», авторы статьи (все поголовно — мужчины) утверждают, что проблема «явно надуманна».

Даже если оставить в стороне все рассуждения о том, что значит «надуманная» проблема, выводы авторов буквально шокируют. Во-первых, в их распоряжении были данные только по 28% испытаний лекарственных препаратов, так что неизвестно, насколько репрезентативна выборка. Согласно этим данным, количество женщин, участвовавших более чем в четверти испытаний, не соответствовало доле американок, страдающих от заболеваний, для лечения которых предназначались испытываемые препараты. Во-вторых, авторы статьи не учитывали испытания дженериков, на долю которых приходится 80% назначаемых в США препаратов. FDA определяет дженерик как «лекарственный препарат, производимый так же, как уже присутствующий на рынке фирменный препарат»; дженерики продаются после истечения срока действия патента на оригинальные фирменные препараты и проходят далеко не такие строгие испытания, как оригинальные лекарства, — они должны лишь продемонстрировать такую же биодоступность, как последние. Испытания дженериков проводятся «почти исключительно» на молодых мужчинах. Это важно, потому что, хотя дженерики содержат те же действующие вещества, что и оригинальные препараты, из-за различных добавок и возможных изменений в технологии производства их эффективность может быть ниже. При этом, как указывал в 2002 г. Центр по оценке и изучению лекарственных средств FDA, «для мужчин и женщин наблюдаются статистически значимые различия в отклонении показателей биоэквивалентности большинства дженериков от показателей эталонных препаратов».

Несмотря на это, авторы вышеуказанной статьи утверждают, что проблемы систематической недопредставленности женщин в клинических испытаниях не существует, потому что на втором и третьем этапах их доля в общей численности участников исследования составляет 48 и 49% соответственно. В то же время эти авторы указывают, что на первом этапе испытаний этот показатель не превышал 22%. Но, как ни крути, недопредставленность женщин на первом этапе имеет огромное значение. По данным FDA, вторая по частоте встречаемости нежелательная реакция на лекарственные препараты у женщин — полная невосприимчивость к ним (хотя эти препараты прекрасно действовали на мужчин). Зная об этой особенности, обусловленной полом, невольно задаешься вопросом: а сколько лекарств, действующих на женщин, отметается на первом этапе испытаний только потому, что они не действуют на мужчин?

Если как следует покопаться в цифрах, возникает еще один вопрос, на который у авторов статьи нет ответа. Проводились ли испытания препаратов на женщинах в различные фазы менструального цикла? По всей вероятности, нет — ведь большинство лекарств так не тестируют. Если женщины вообще участвуют в испытаниях, то, как правило, в ранней, фолликулярной фазе цикла, когда уровень гормонов в крови минимальный, — то есть когда организм женщины ближе всего к мужскому. Это делается для того, чтобы «минимизировать возможное воздействие эстрадиола и прогестерона на результаты испытаний». Но клинические испытания — это одно, а жизнь — другое, и в реальности эти проклятые гормоны обязательно будут влиять на действие лекарства. На данный момент уже есть подтверждения того, что антипсихотические средства, антибиотики, а также антигистаминные и сердечные препараты в разных фазах менструального цикла действуют по-разному. Уже установлено, что это относится и к некоторым антидепрессантам. Значит, в одной фазе цикла назначенная доза препарата может оказаться слишком высокой, а на другой — слишком низкой. Кроме того, от фазы цикла зависит и вероятность возникновения нарушений сердечного ритма, вызываемых некоторыми лекарственными средствами. Опаснее всего с этой точки зрения первая половина цикла. Последствия отказа от учета этих особенностей женского организма могут оказаться фатальными.

Наконец, авторы статьи не рассматривают ряд лекарственных препаратов, которые, возможно, способны помочь женщинам, но не имеют шансов дойти до этапа клинических испытаний на людях, будучи забракованными уже на этапах клеточных исследований и испытаний на животных. Не исключено, что количество таких препаратов весьма значительно. Вот уже почти 50 лет постоянно сообщается, что на самцов и самок лекарства действуют по-разному, но тем не менее автор статьи 2007 г. пишет, что в 90% статей по фармакологии речь идет об испытаниях, проводившихся исключительно на самцах. Авторы статьи 2014 г. установили, что в ходе 22% исследований, проводимых на животных, данные не разбиваются по половому признаку, а 80% испытаний, в которых пол животных указывается, проводятся только на самцах.

Возможно, самое обидное в связи с нехваткой гендерных данных — то, что самок, оказывается, не используют даже в исследованиях заболеваний, которыми страдают преимущественно женщины. Например, женщины страдают депрессией на 70% чаще мужчин, но исследования мозговых нарушений в пять раз чаще проводятся на самцах, чем на самках. Авторы вышеупомянутой статьи 2014 г. пишут, что в общем количестве исследований, посвященных заболеваниям, чаще встречающимся у женщин, доля испытаний, в которых указывался пол животных, составляла 44%, и из них только 12% проводилось на самках. Даже если испытания проводятся на животных обоих полов, данные не всегда анализируются в разбивке по половому признаку. Так, авторы статьи 2017 г. указывают, что этого не делалось в двух третях исследований, проводимых на животных обоих полов. И это, по мнению авторов, не имеет значения? Особенно учитывая, что все в той же статье 2007 г., посвященной исследованиям на животных, подчеркивается, что в ходе тех немногих тестов на крысах и мышах, которые проводились на животных обоих полов, в 54% случаев были выявлены различия в действии лекарств в зависимости от пола подопытного животного.

Эти обусловленные половой принадлежностью различия могут быть весьма существенными. Доктор наук Тами Мартино изучает влияние циркадных ритмов на болезни сердца. В 2016 г. на лекции в Британском физиологическом обществе она рассказала об одном недавнем поразительном открытии. Исследование, которое она провела вместе со своей командой, показало, что при инфаркте миокарда вероятность благоприятного исхода зависит от того, в какое время суток он случился. В дневные часы инфаркт вызывает в числе прочего более сильный иммунный и, в частности, нейтрофильный ответ (нейтрофилы — разновидность белых кровяных телец, которые обычно первыми реагируют на травму), и этот ответ коррелирует с вероятностью благоприятного исхода. Это открытие долгие годы многократно проверялось на множестве различных животных, пока, по словам Тами Мартино, не вошло в научную литературу как «золотой стандарт выживаемости».

Поэтому Тами Мартино и ее команда «были весьма озадачены», когда в 2016 г. другая группа исследователей опубликовала работу, в которой также шла речь о том, что инфаркт, случившийся в дневное время, вызывает более сильный нейтрофильный ответ, но при этом утверждалось, что в таком случае шансы на благоприятный исход снижаются. Ей пришлось долго чесать в затылке, пока она не поняла, в чем его единственное отличие от множества более ранних исследований: оно проводилось не на мышах-самцах, а на самках. Стоило только изменить пол подопытных животных, как был получен противоположный результат.

Что касается клеточных исследований, то обзор статей в десяти журналах по сердечно-сосудистым заболеваниям за 2011 г. показывает, что 69% исследований, в которых был указан пол, проводились только на мужских клетках. Оговорка об указании пола очень важна: анализ 645 статей, посвященных клиническим исследованиям сердечно-сосудистых заболеваний (всех статей по этой теме, опубликованных в авторитетных журналах) за 2007 г., говорит о том, что только в 24% публикаций были представлены результаты в разбивке по половому признаку. Анализ пяти ведущих хирургических журналов за 2014 г. позволяет сделать вывод, что в 76% клеточных исследований пол не указывался, а когда это делалось, то в 71% случаев исследования проводились только на мужских клетках; лишь в 7% случаев были представлены результаты в разбивке по половому признаку. И опять-таки, даже если речь шла о заболеваниях, чаще встречающихся у женщин, некоторые исследователи работали «исключительно» с клетками с X- и Y-хромосомами.

Как и в ходе исследований на животных и людях, в процессе клеточных исследований при анализе данных в разбивке по половому признаку обнаруживались серьезные расхождения. Долгие годы ученые ломали голову над причиной непредсказуемости результатов трансплантации стволовых клеток для регенерации мышечных волокон (в одних случаях травмированные мышцы регенерировали, в других — нет), пока не поняли, что клетки вели себя вполне предсказуемо, — просто женские клетки способствовали регенерации мышц, а мужские — нет. Возможно, более серьезные последствия для здоровья женщин имело открытие в 2016 г. половых различий в реакции клеток на эстроген. В ходе исследования мужские и женские клетки подвергли воздействию этого гормона, а затем заразили их вирусом. Только женские клетки отреагировали на эстроген и начали бороться с вирусом. Это многообещающее открытие неизбежно подводит нас к вопросу о том, сколько женщин осталось без нужных лекарств из-за того, что эти последние не действовали на мужские клетки, на которых (и только на которых) они испытывались.

В свете всех этих фактов трудно понять, как можно по-прежнему настаивать на том, что пол не имеет значения. Напротив, очевидно, что Джеффри Могил, нейробиолог из Университета Макгилла, был совершенно прав, заявив на заседании Организации по изучению гендерных различий, что отказ проводить исследования на представителях обоих полов «с самого начала работы» — «не только идиотизм с научной точки зрения и пустая трата средств, но и вопрос этики». Тем не менее женщины по-прежнему редко участвуют в медицинских исследованиях, и сегодня трудно даже представить, что их доля в общей численности участников исследований, посвященных преимущественно женским заболеваниям, когда-нибудь станет адекватной. Когда выяснилось, что «виагра для женщин», производство которой с большой помпой началось в 2015 г., может привести к негативным последствиям в сочетании с алкоголем (как знает большинство читателей, алкоголь по-разному усваивается мужчинами и женщинами), компания Sprout Pharmaceuticals, выпускающая препарат, естественно, решила провести испытания, для участия в которых пригласила 23 мужчин и двух женщин. При этом полученные результаты не были разбиты по половому признаку.

Компания Sprout Pharmaceuticals не единственная, кто так поступает. Несколько обзоров статей, опубликованных в крупных журналах за последние десять лет, показали, что в большинстве случаев исследователи не представляли результаты в разбивке по половому признаку и не объясняли, почему игнорировали гендерные различия. Аудиторская проверка отчетности FDA, проведенная в 2001 г. Главным бюджетно-контрольным управлением США, показала, что примерно в трети отчетов результаты испытаний не были разбиты по половому признаку, а в 40% даже не был указан пол участников.

Аудиторы пришли к выводу, что FDA «неэффективно контролировало представление и анализ данных, полученных в ходе разработки лекарственных средств и касающихся половых различий». Этот вывод подтвердился в 2007 г. результатами анализа новых заявок на лекарства, поданных в FDA, выявившего несоблюдение авторами заявок стандартов анализа данных. В 2015 г. Счетная палата США раскритиковала Национальные институты здоровья США за неспособность эффективно контролировать учет в исследованиях всех половых различий. С испытаниями, финансируемыми из неправительственных источников (а таких большинство), дело обстоит еще хуже. Проверка учета половых различий при анализе результатов исследований в области сердечно-сосудистых заболеваний, проведенная в 2014 г., показала, что из 61 испытания, финансируемого Национальными институтами здоровья США, данные анализировались с учетом половых различий только в ходе 31 испытания. Из 567 испытаний, финансируемых из других источников, такой анализ проводился лишь в ходе 125.

Отсутствие данных в разбивке по половому признаку влияет на качество медицинских рекомендаций женщинам. В 2011 г. Всемирный фонд исследований рака пожаловался на то, что только в 50% исследований, посвященных влиянию рациона питания на рак, в которых участвовали и мужчины, и женщины, результаты были разбиты по половому признаку. Это затрудняет разработку основных принципов питания для профилактики рака, эффективных для представителей обоих полов. Например, из-за потери мышечной массы женщины с возрастом должны потреблять больше белка, чем мужчины, но «оптимальное количество белка, которое пожилым женщинам необходимо потреблять за один прием пищи для поддержки синтеза протеина в мышцах, не определено».

Отсутствие разбивки данных по половому признаку даже в тех исследованиях, в число участников которых входили и мужчины, и женщины, вызывает недоумение, не говоря уже о том, что из-за этого, по словам Лонды Шибингер из Стэнфордского университета, исследования превращаются в «пустую трату денег и делаются непригодными для метаанализа». Поскольку в целом доля женщин среди испытуемых чрезвычайно низка, метаанализ имеет огромное значение.

Опубликованный в 2014 г. обзор базы данных FDA по испытаниям систем для сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ) (по сути, представляющих собой усовершенствованные кардиостимуляторы) показал, что доля женщин в общем числе испытуемых не превышала 20%. Количество женщин, участвовавших в каждом отдельном испытании, было настолько незначительным, что разбивка данных по половому признаку не выявила статистически значимых расхождений. Но когда авторы обзора проанализировали результаты испытаний в совокупности, разбив их по половому признаку, обнаружилось нечто, что заставило их насторожиться.

Системы для СРТ используются для коррекции нарушений проведения импульса в проводящей системе сердца. Их имплантируют при ХСН, и они, по сути, представляют собой уменьшенные дефибрилляторы (которые большинство из нас не раз видело в фильмах, где фигурируют реанимационные отделения больниц). Они производят своего рода жесткую перезагрузку сердца, с помощью электрошока корректируя нерегулярный сердечный ритм и нормализуя работу органа. Один врач, с которым я говорила, назвал системы для СРТ устройствами, «снимающими симптомы». Они не лечат, но позволяют предотвратить внезапную смерть пациента. Если время сокращения желудочков вашего сердца превышает 150 мс, вам пора ставить такую систему. Если желудочки сокращаются быстрее, устройство не нужно.

Оно не нужно, если только (как показал метаанализ) вы не женщина. Пороговое значение для мужчин — 150 мс, но для женщин оно на 20 мс ниже. Казалось бы, совсем немного, но метаанализ показал, что при установке систем для СРТ у женщин с показателями от 130 до 149 мс вероятность появления симптомов ХСН или летальных исходов снижалась на 76%. При установке усовершенствованных кардиостимуляторов число летальных исходов также снижалось на 76%. Однако, в соответствии с официальными рекомендациями, этим женщинам не была показана установка таких кардиостимуляторов. Причина заключалась в том, что испытания проводились на мужчинах, чей организм рассматривался как «универсальный человеческий». Женщины рассматривались как исключение из правил, и в результате многие из них оказались приговоренными к ХСН и смерти, которые можно было предотвратить.

Системы для СРТ — далеко не единственные медицинские устройства, не помогающие женщинам, что неудивительно, учитывая результаты обзора базы данных FDA по испытаниям систем для СРТ 2014 г., которые показали, что только в ходе 14% испытаний разрешенных к использованию медицинских устройств половая принадлежность участников рассматривалась в качестве ключевого критерия оценки результатов и только в 4% отдельно анализировались результаты для женщин. Авторы статьи, опубликованной в 2010 г., обнаружили, что «при установке кардиостимулятора риск серьезных осложнений для женщин выше, чем для мужчин, причем независимо от возраста пациентов и марки устройства». Созданное в 2013 г. и считающееся принципиально новым искусственное сердце оказалось слишком громоздким для женщин. Конструкторы работают над уменьшенной версией, и это не может не радовать. Поразительно, однако, другое: как и в случаях с другими искусственными сердцами, к разработке нового «женского» сердца приступили лишь спустя годы после создания «мужского», считающегося «универсальным человеческим».

Даже такая простая вещь, как рекомендации по выполнению профилактических упражнений, базируется на результатах исследований, содержащих «мужской перекос». Если вы захотите выяснить, способствуют ли силовые упражнения предотвращению сердечных заболеваний, то найдете множество работ, предупреждающих об опасности таких упражнений при повышенном кровяном давлении. Это в значительной степени связано с мнением, что силовые упражнения, в отличие от аэробных, не способствуют снижению давления и что они повышают ригидность артерий.

Все это правда — для мужчин, которые, как всегда, составляли большинство участников испытаний. Результаты исследований, посвященных женщинам, говорят о том, что эта рекомендация не является гендерно нейтральной. Так, авторы статьи, опубликованной в 2008 г., обнаружили, что у женщин силовые упражнения не только в большей степени способствуют снижению кровяного давления, чем у мужчин, но и не ведут к такому же, как у них, повышению ригидности артерий. Это важное открытие, потому что с годами кровяное давление у женщин становится выше, чем у мужчин того же возраста, и повышенное кровяное давление у них чаще становится причиной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, чем у мужчин. По сути, риск умереть от ишемической болезни сердца с каждым повышением кровяного давления на 20 мм рт. ст. сверх нормального уровня у женщин растет вдвое быстрее, чем у мужчин. Это также важно, потому что наиболее часто используемые препараты для снижения давления менее эффективны для женщин, чем для мужчин.

Итак, суммируем: препараты для снижения давления (испытываемые на мужчинах) действуют на женщин не столь эффективно, как на представителей сильного пола, зато силовые упражнения творят чудеса. Вот только мы, к сожалению, не знали этого, потому что все исследования проводились на мужчинах. Стоит ли говорить о том, что силовые упражнения также способствуют предотвращению остеопении и остеопороза — заболеваний, которыми женщины часто страдают после наступления менопаузы.

Другие рекомендации, страдающие «мужским перекосом», касаются пользы интервальных тренировок высокой интенсивности для страдающих сахарным диабетом. Такие тренировки женщинам не помогают (мы не знаем почему, но, возможно, дело в том, что женщины во время упражнений сжигают больше жиров, чем углеводов). Мы очень мало знаем о том, как женщины реагируют на ушибы, полученные во время занятий спортом, «несмотря на то, что женщины, занимающиеся сопоставимыми видами спорта, страдают от ушибов чаще мужчин и восстанавливаются дольше». Изометрические упражнения женщины переносят лучше мужчин (что важно для реабилитации после травм), поскольку у мужчин и женщин разные соотношения типов мышечных волокон, но мы «мало знаем об этом различии», так как «публикаций об исследованиях в этой области недостаточно».

Если даже такое примитивное медицинское устройство, как пузырь со льдом, по-разному действует на мужчин и женщин, очевидно, что женщин следует включать в число участников исследований в области спортивной медицины в той же пропорции, что и мужчин. Но этого не делается. Ученые продолжают исследовать только мужчин и делать вид, что полученные результаты относятся и к женщинам. В 2017 г. британские СМИ раструбили о результатах исследования, проведенного Лафборским университетом, якобы показавших, что горячая ванна обладает противовоспалительным действием и так же снижает уровень сахара в крови, как и физические упражнения. Среди участников исследования, которому журнал Temperature посвятил статью с подзаголовком «Новый метод лечения заболеваний, связанных с обменом веществ?» (A possible treatment tool for metabolic diseases?), не было ни одной женщины.

Мы знаем, что у мужчин и женщин разные механизмы обмена веществ. Мы знаем, что сахарный диабет — одно из заболеваний, для лечения которых вышеуказанное открытие якобы имеет особое значение, — также по-разному проявляется у мужчин и женщин и что для женщин он является более серьезным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, чем для мужчин. Однако, несмотря на это, авторы работы последовательно игнорируют половые различия. При этом они ссылаются на исследования, проводившиеся на животных, — тоже исключительно на самцах. Самое удивительное, что в разделе, посвященном «недостаткам данного исследования», они напрочь забыли указать на такой его недостаток, как то, что оно проводилось только на самцах, посетовав лишь на «относительно небольшой размер выборки».

Попытки заставить исследователей обеспечивать адекватное участие женщин в медицинских исследованиях предпринимались не раз. С 1993 г., когда в США был принят Закон об активизации деятельности Национальных институтов здоровья (National Institute of Health Revitalization Act of 1993), включение женщин в число участников клинических испытаний, финансируемых из федерального бюджета, стало обязательным. В Австралии аналогичные правила были установлены для исследований, финансируемых Национальным советом по здоровью и медицинским исследованиям, предоставляющим большинство исследовательских грантов в этой области. В ЕС пошли еще дальше — там и доклинические исследования должны проводиться на животных обоих полов. В США эта норма не работала до января 2016 г., пока Национальные институты здоровья не ввели обязательную разбивку результатов финансируемых ими исследований по половому признаку и их анализа с учетом половых различий (если нет веских причин не делать этого).

Среди других внушающих оптимизм тенденций можно отметить и усилия Германского эпидемиологического общества, которое уже более десяти лет требует от ученых обосновывать включение в эксперименты, результаты которых касаются и мужчин, и женщин, представителей только одного пола. Обнадеживает и введение в 2012 г. аналогичных правил Канадскими институтами медицинских исследований, а также требование обязательно включать в план исследований вопросы, связанные с половыми и гендерными различиями. Некоторые академические журналы также требуют от авторов публикаций гендерной информации — например, о половой принадлежности участников клинических испытаний.

Позади всех плетется Великобритания, где главные спонсоры медицинских исследований «не налагают на получателей грантов никаких серьезных обязательств, касающихся рассмотрения гендерных вопросов, и не требуют учета гендерных различий при разработке плана исследований и анализа результатов». Несмотря на более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и более высокую смертность от них у женщин, научные исследования в области ишемической болезни сердца у мужчин в Соединенном Королевстве финансируются значительно лучше, чем исследования этого заболевания у женщин. На самом деле в Великобритании проводится так мало гендерных клинических исследований, что Анита Холдкрофт, почетный профессор Имперского колледжа Лондона, рекомендует при лечении сердечно-сосудистых заболеваний «опираться на исследования, проводимые в Северной Америке и Европе, где эти вопросы изучены лучше».

Ситуация в Великобритании оставляет желать лучшего, но серьезные проблемы стоят и перед всеми другими странами. Во-первых, рассмотренные выше свидетельства недостаточного участия женщин в клинических испытаниях говорят о том, что государство не в состоянии обеспечить строгое соблюдение соответствующих требований. Это подтверждается результатами анализа деятельности Национальных институтов здоровья США. Спустя четыре года после того, как это ведомство ввело требование обязательного включения женщин в число участников клинических испытаний, был опубликован доклад Счетной палаты США, в котором Национальные институты здоровья критиковались за «отсутствие доступного источника демографических данных об участниках финансируемых ими испытаний», что заставляло усомниться в том, следят ли Национальные институты здоровья за выполнением собственных рекомендаций. В 2015 г. Счетная палата США снова сообщила, что Национальные институты здоровья «плохо обеспечивают соблюдение правил, согласно которым в число участников клинических испытаний должны включаться представители обоих полов».

Во-вторых, остается много лазеек для американских производителей лекарств, не желающих тратить лишние деньги и усложнять себе жизнь, включая женщин с их непредсказуемыми гормонами в число участников клинических испытаний, где требуется точность и аккуратность. А поскольку требование включать женщин касается только испытаний, финансируемых Национальными институтами здоровья, независимые производители могут делать все что хотят. Именно так они и поступают, и тому есть множество подтверждений. Так, авторы статьи, опубликованной в 2016 г., пишут, что «в ходе отраслевого обследования было обнаружено, что четверть производителей лекарственных препаратов не привлекали к клиническим испытаниям достаточного количества женщин-добровольцев». Что касается испытаний дженериков, то FDA устанавливает для них не правила, а только «общие принципы», которые, как мы видели, постоянно нарушаются. Если же говорить о клеточных исследованиях, то требование Национальных институтов здоровья США включать в число объектов изучения женские клетки к ним вообще не относится.

Далее, разумеется, возникает еще один вопрос: а как быть с лекарствами, разработанными ранее, до принятия указанных требований? Ежегодно около 3 млн женщин принимают валиум, назначаемый при самых разных состояниях и заболеваниях — от повышенной тревожности до эпилепсии. Десятки лет его активно рекламировали и продавали женщинам. Однако, как указывает Лонда Шибингер в статье, опубликованной в 2003 г., эти таблеточки — «маленькие мамины помощницы» — никогда не подвергались рандомизированным клиническим испытаниям с участием женщин. Опрос, проведенный в 1992 г. Главным бюджетно-контрольным управлением США (этим сторожевым псом конгресса), показал, что лишь менее половины часто назначаемых лекарств проходило испытания с учетом половых различий. В голландской работе 2015 г. подчеркивается, что «мы ничего не знаем о том, как многие ранее разработанные лекарства действуют именно на женщин».

Нам предстоит пройти долгий путь, но мы должны срочно начать латать информационные дыры — ведь пока они существуют, женщины (которые в США потребляют около 80% лекарственных препаратов) продолжают умирать. Некоторые лекарства, используемые для быстрого растворения тромбов при инфаркте, у женщин могут вызывать «серьезные кровотечения». Препараты, часто назначаемые для снижения кровяного давления, снижают смертность от инфаркта миокарда у мужчин, но, как оказалось, приводят к росту смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Статины, регулярно назначаемые во всех странах мира для профилактики сердечных заболеваний, испытывались главным образом на мужчинах и, как показали недавние исследования, проведенные в Австралии, в больших дозах повышают риск развития сахарного диабета, который, в свою очередь, является более серьезным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, чем у мужчин. В 2000 г. FDA запретило производителям лекарств использовать фенилпропаноламин — препарат, входящий в состав многих лекарств, продаваемых без рецепта, — из-за сообщений о том, что он повышает риск кровоизлияния в мозг и мозговые ткани (у женщин, но не у мужчин). У женщин также чаще, чем у мужчин, развивается острая печеночная недостаточность, вызванная приемом лекарств, а некоторые лекарства от ВИЧ дают побочные эффекты в шесть–восемь раз чаще, чем у мужчин.

В 2014 г. FDA представило базу данных по побочным эффектам препаратов за период с 2004 г. по 2013 г. Оказалось, что женщины страдают от побочного действия лекарств чаще мужчин. За указанный период было зафиксировано 2 млн случаев нежелательных реакций на препараты у женщин и менее 1,3 млн случаев — у мужчин. Хотя смертность от побочного действия лекарств у мужчин и женщин примерно одинакова, у женщин смерть занимает лишь девятое место в списке наиболее распространенных побочных эффектов препаратов (у мужчин — первое). Второй (после тошноты) наиболее распространенный побочный эффект, от которого страдают женщины, — отсутствие действия препарата. Данных по количеству смертей из-за недействующих препаратов у нас нет, но мы знаем, что женщин чаще, чем мужчин, госпитализируют из-за побочных эффектов препаратов и что они чаще страдают сразу от нескольких таких эффектов. Исследование, проведенное в США в 2001 г., показало, что 80% препаратов, недавно запрещенных к продаже, вызывали больше побочных реакций у женщин, чем у мужчин, а результаты анализа, проведенного в 2017 г., показывают, что «значительное число» лекарств и медицинских устройств, запрещенных FDA, также создавали больший риск для женщин.

Ничто из этого не должно нас удивлять, потому что, несмотря на очевидные половые различия, подавляющее большинство лекарств, включая анестезирующие и химиотерапевтические средства, по-прежнему назначают в гендерно нейтральных дозах, из-за чего женщины подвергаются риску передозировки. Во-первых, содержание жира в организме женщин, как правило, выше, чем у мужчин. Во-вторых, в жировую ткань у них поступает больше крови (у мужчин лучше снабжаются кровью скелетные мышцы). В сочетании эти два фактора способны серьезно повлиять на метаболизм некоторых препаратов. Так, ацетаминофен (содержащийся во многих болеутоляющих средствах) выводится из женского организма приблизительно на 40% медленнее, чем из мужского. Половые различия в метаболизме препаратов отчасти объясняются разной мышечной массой (чем она меньше, тем ниже скорость обмена веществ), но они могут быть вызваны и другими причинами, такими как половые различия между почечными ферментами, содержание в желчи желчных кислот (у женщин оно ниже) и активность кишечных ферментов. Время кишечного транзита у мужчин вдвое меньше, чем у женщин, поэтому перед приемом лекарств, лучше усваивающихся на пустой желудок, женщинам приходится ждать после еды дольше, чем мужчинам. Скорость клубочковой фильтрации у мужчин выше, чем у женщин, поэтому «может потребоваться корректировка дозировки» некоторых препаратов, выводящихся из организма с мочой (например, сердечного препарата дигоксина).

На протяжении тысячелетий медицина опиралась на представление, что мужской организм универсален для всех людей. В результате имеет место колоссальный дефицит данных о работе женского организма, потому что в прошлом их не собирали. Информационная дыра становится все шире, поскольку исследователи до сих пор игнорируют настоятельную этическую необходимость включения женских клеток и самок животных в число объектов исследований, а женщин — в число их участников. Тот факт, что этого не делается, хотя на дворе уже XXI в., иначе как безобразием не назовешь. О нем должны кричать газеты всего мира. Из-за него умирают женщины, а медики становятся соучастниками убийства. Пора одуматься и прекратить дискриминацию женщин.

Отправить