Генетика

Наследственный риск развития зависимости был продемонстрирован еще в середине XIX века, хотя, конечно, люди гораздо раньше заметили, что зависимость связана с семейными факторами. Однако, например, владение словенским языком также передается в семьях, но не наследуется, поэтому откуда нам знать, что у зависимости есть биологическая предрасположенность? Существует два основных источника доказательств. Первый: чем сильнее схожи ДНК у вас и у наркомана, тем выше риск. Как правило, у родных братьев или сестер ДНК схожа на 50 %, но у однояйцевых близнецов она совпадает практически на 100 %, поэтому у них вероятность развития схожих анамнезов зависимости еще вдвое выше, чем у родных. Во-вторых, если биологического ребенка наркомана сразу после рождения берут в приемную семью, в которой нет анамнеза зависимости, у этого мальчика или девочки все равно сохраняется повышенный риск, как, разумеется, и у детей наркоманов и алкоголиков, растущих в таких семьях; но в последнем случае дети рискуют не только из-за наследственности, но и из-за взросления в среде, усугубляющей биологические риски.

Вашу наследственность можно сравнить с колодой карт. Допустим, бубны и червы (красные) способствуют развитию проблемы, а пики и трефы (черные) защищают вас. Чем старше карта, тем сильнее ее влияние. Каждый получает раздачу, и генетический риск зависит от соотношения красных и черных карт, а также от достоинства этих карт. Все это может казаться очевидным, но я не упомянула еще одной детали: у вас в раздаче тысячи карт, и многие из них едва последовательны или совершенно непоследовательны. Более того, «рискованные» и «защитные» гены сочетаются не только друг с другом, но и с аспектами семейного анамнеза и с факторами окружающей среды, и все это влияет на формирование зависимости. Проблему можно сравнить с поиском конкретных соломинок в целом поле или с поиском безымянного здания в незнакомом городе, причем вы даже не знаете, в какой стране может быть этот город.

Как правило, применяется такая стратегия: начинаем с того, что нам известно о взаимодействии данного наркотика с мозгом, и прослеживаем это действие вплоть до конкретного гена. Такой подход к поиску генов, называемый «кандидатным», предполагает, что гены, кодирующие процессы, связанные с нейромедиацией дофамина, ацетилхолина, эндорфинов, ГАМК и серотонина, могут быть также связаны с патологическим употреблением наркотиков, но загвоздка в том, что даже когда такая связь доказана, она почти не позволяет объяснить наследуемый риск; типичные генетические находки такого рода объясняют малую толику дифференциального риска среди индивидов. Так, например, некоторые люди могут быть склонны к тревожности и испытывать естественный дефицит эндорфинов, и оба эти состояния купируются алкоголем. Предрасположенность к употреблению стимуляторов отчасти может быть связана с тем, что принимающие их люди, сами того не понимая, занимаются самолечением недиагностированной или субклинической недостаточности в поддержании сосредоточенности и внимания, что связано с изменениями в передаче дофамина. Хотя эти гипотезы и выглядят правдоподобно и есть некоторые доказательства в их пользу, такие объяснения никак не в состоянии объяснить большинство расстройств, связанных с употреблением наркотиков, а также не позволяют спрогнозировать состояние болезни у конкретного индивида. Возможно, они объясняют проблему частично, но никак не целиком.

Подобная наследственная информация в основном передается в генах, представляющих собой специфические последовательности нуклеотидов (аденина, тимина, гуанина и цитозина), из которых состоит дезоксирибонуклеиновая кислота, более известная как ДНК. Код ДНК используется в качестве чертежа для синтеза белков, из которых все мы состоим, поэтому в конкретном участке ДНК клетка может «прочитать», как делаются мышцы, волосы или фермент, синтезирующий дофамин. Большей частью ваша ДНК идентична ДНК всех остальных людей – у всех нас дофамин образуется одинаково, конкретные ферменты преобразуют аминокислоту тирозин – но у нас есть подмножество генов, проявляющих полиморфизм, то есть существующих сразу в нескольких формах. Многие из этих полиморфизмов могут заменять друг друга в единственном нуклеотиде, как если бы мы заменили всего одну букву в этой главе. Однако не кажется вероятным, чтобы такие мелкие изменения давали измеримый эффект, хотя при изменении даже одного нуклеотида в гене полученный продукт приобретет небольшую структурную модификацию и, следовательно, изменится его функция. Другие полиморфизмы более значительны; например, встречаются вставки или удаления целых фрагментов ДНК, однако эволюция ограничивает разброс такого разнообразия, так как слишком серьезные изменения обычно смертельны для эмбриона. В течение последних десятилетий тысячи часов исследований были потрачены на поиски минимальных изменений, которые свидетельствуют о потенциальной склонности человека к беспорядочному употреблению наркотиков.

Дело пошло не так хорошо, как мы надеялись, и до сих пор неизвестно, какие факторы отвечают за львиную долю врожденного риска. Лишь горстку генов удалось надежно ассоциировать с аддиктивным потенциалом, отчасти потому, что, кроме полиморфизма в гене, кодирующем ферменты печени, помогающие расщеплять алкоголь, не было обнаружено никаких крупных участков ДНК, которые всерьез влияли бы на зависимость. Вместо «генов зависимости» мы открыли в геноме десятки локаций, где полиморфизмы комбинируются и взаимодействуют, влияя на риск, и каждый вариант в последовательности может объяснить лишь очень небольшую долю (обычно менее 1 %) наследственной предрасположенности носителя. Причем нет никакого индикатора, такого варианта последовательности, который присутствовал бы только у наркоманов, но не у социализированных людей. Иными словами, если взять тысячу закоренелых наркоманов и тысячу обычных людей и сравнить их ДНК – а такое делалось неоднократно, можете мне поверить, – явных различий вы не найдете. В основном ДНК у них идентична, и даже если нам повезет и мы обнаружим, что некоторая последовательность чаще встречается в одной группе, чем в другой, то в другой группе все равно найдется множество индивидов с такой последовательностью. В данном случае та или иная вариация просто отличается большей встречаемостью у наркоманов или у обычных людей, и, определенно, такая закономерность не позволяет спрогнозировать, как сложится ситуация с конкретным индивидом. Более того, конкретный участок ДНК может наличествовать лишь у некоторой подгруппы тех, кто, казалось бы, страдает одним и тем же расстройством – например, зависимостью от стимуляторов. В такой ситуации очень сложно локализовать ключевые гены.

Иногда менее прицельные исследования, в которых геномы наркоманов сравниваются с геномами людей, не обремененных зависимостью, дают «попадания», позволяющие сформулировать новаторские гипотезы. Это круто, поскольку такие находки помогают нам лучше понять, как работает мозг; но неидеально, поскольку такие гипотезы обычно поднимают больше вопросов, чем снимают. Такие последовательности – зачастую расположенные далеко от генов, которые, казалось бы, связаны с ключевыми процессами формирования зависимости, – могут повысить или снизить вероятность конкретной реакции на факторы окружающей среды, и здесь добавляется еще один уровень сложности, как будто адреса тех неуловимых «домов», которые мы пытаемся найти, зависят от таких условий, как погода или время дня. Как мы теперь знаем, все генетическое влияние обусловлено контекстом и является невероятно сложным.