Глава 4. Стресс, метаболизм и ликвидация активов

Стр. 74. Хранение и мобилизация энергии: основные аспекты этой исключительно сложной темы – включая ткани организма, накапливающие энергию, различных гормональных «курьеров» и печень в качестве Большой центральной станции для принятия и отправления разнообразных питательных веществ – рассматриваются в каждом учебнике по физиологии. Довольно ясное изложение этой темы на ознакомительном уровне для студентов колледжа можно найти в Vander, A., Sherman, J., and Luciano, D., “Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, ” 6th ed. (New York: McGraw-Hill, 1994) Vander, A., Sherman, J., and Luciano, D., Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, 6th ed. (New York: McGraw-Hill, 1994). Дискуссию о том, как стресс вызывает мобилизацию энергии, см. в Mizock, B., “Alterations in carbohydrate metabolism during stress; a review of the literature,” American Journal of Medicine 98 (1995): 75. Отметьте, что здесь рассматриваются сильные стрессоры (сепсис, ожоги и травмы); те же принципы будут справедливы и для более слабых стрессоров, которые преимущественно рассматриваются в этой книге.

Стр. 76. Выделение инсулина в ожидании приема пищи: Schwartz, M. W., Woods, S. C., Porte, D., Seeley, R. J., Baskin, D. G., “Central nervous system control of food intake,” Nature 404 (2000): 661–72.

Стр. 78. Недавние открытия эффектов глюконеогенеза: Herzig, S., Hedrick, S., Morantte, I., Koe, S., Galimi, F., and Montminy, M., “CREB controls hepatic lipid metabolism through nuclear hormone receptor PPAR-gamma,” Nature 426 (2003): 190; Yoon, J., Puigserver, P., Chen, G., Donovan, J., Wu, Z., et al., “Control of hepatic gluconeogenesis through the transcriptional coactivator PGC-1,” Nature 413 (2001): 131.

Стр. 78. Низкие уровни глюкокортикоидов при синдроме хронической усталости: Raison, C., Miller, A., “When not enough is too much: the role of insufficient glucocorticoid signaling in the pathophysiology of stress-related disorders,” American Journal of Psychiatry 160 (2003): 1554.

Стр. 79. Неэффективность повторяемой активации метаболической реакции на стресс: пугающе сложная тема. Приведенная выше вводная ссылка познакомит с общим принципом, согласно которому недостаточно накапливать энергию, а затем реверсировать процесс, мобилизуя ее. Однако чтобы получить подробное, количественное понимание этого, нужно стать кем-то наподобие бухгалтера – знать, какая валюта энергии имеет хождение в организме и сколько стоит осуществить все эти депозиты и изъятия в метаболических банках нашего тела. Для этого нужно прочитать учебник по биохимии (обычно предназначенный для аспирантов); одним из лучших из них является Stryer, L., “Biochemistry,”4th ed. (New York: W. H. Freeman, 1995).

Стр. 80. Хроническая подверженность воздействию глюкокортикоидов вызывает изнашивание мускулов: классическую иллюстрацию этого см. в Kaplan, S., and Nagareda Shimizu, C., “Effects of cortisol on amino acid in skeletal muscle and plasma,” Endocrinology 72 (1963): 267. (Кортизол – это глюкокортикоид, обнаруженный у людей и приматов.) О недавних открытиях см. в Hong, D., and Forsberg, N., “Effects of dexamethasone on protein degradation and protease gene expression in rat L8 myotube cultures,” Molecular and Cellular Endocrinology 108 (1995): 199.

Стр. 80. Сноска. Stoney, C., West, S., “Lipids, personality, and stress: mechanisms and modulators,” in Hillbrand, M., Spitz, R., eds., “Lipids and Human Behavior” (Washington, D. C.: APABooks, 1997).

Стр. 80. Рассказ о внутренних механизмах двух типов сахарного диабета занимает важное место во всех учебниках по эндокринологии. Обзор аутоиммунных характеристик инсулинозависимого диабета см. в Andre, I., Gonzalez, A., Wang, B., Katz, J., Benoist, C., Mathis, D., “Checkpoints in the progression of autoimmune disease: lessons from diabetes models,” Proceedings of the National Academy of Sciences USA 93 (1996): 2260. Классическое описание этого диабета второго типа (диабета зрелого возраста), подразумевающего ослабленную чувствительность к инсулину, а не ослабленное выделение инсулина, см. в Reaven, G., Bernstein, R., Davis, B., and Olefsky, J., “Nonketotic diabetes mellitus: insulin deficiency or insulin resistance?” American Journal of Medicine 60 (1976): 80. Демонстрации того, что сопротивление инсулину возникает в результате ослабления инсулиновых рецепторов, см. в Gavin, J., Roth, J., Neville, D., DeMeyts, P., and Buell, D., “Insulin-dependent regulation of insulin receptor concentrations: a direct demonstration in cell culture,” Proceedings of the National Academy of Sciences USA 71 (1974): 84. Дискуссию о том, как сопротивление инсулину возникает также из-за оставшихся инсулиновых рецепторов, которые не работают должным образом (то, что называется «пострецепторным» дефектом), см. в Flier, J., “Insulin receptors and insulin resistance,” Annual Review of Medicine 34 (1983): 145. Наконец, несмотря на первичный дефект сопротивления целевой ткани действиям инсулина, подгруппа пациентов также имеет дефект в выделении инсулина. Механизмы, лежащие в основе этого процесса, рассматриваются в Unger, R., “Role of impaired glucose transport by cells in the pathogenesis of diabetes,” Journal of NIH Research 3 (1991): 77.

Стр. 81. Одна из загадок влияния диабета на здоровье была успешно разрешена. Сравнительно легко понять, как избыток глюкозы в крови может засорять кровеносные сосуды и вызывать их повреждение. Однако остается невыясненным, почему высокие уровни циркулирующей в крови глюкозы повреждают глаза (диабет является главной причиной слепоты в США). Оказывается, что глюкоза может связываться со всеми типами белков, заставляя их создавать особые образования; действительно, благодаря своей структуре глюкоза может прикрепляться к белкам без помощи энзимов, выполняя посредническую функцию в этом процессе, что иногда называется неферментированным видоизменением. После того как глюкоза объединяется с этими белками, они разделяются на части и удаляются. Однако в некоторых тканях – таких, как хрусталик глаза – белки очень часто не утилизируются, и такие клетки сцепляются с образовавшейся мешаниной. Дискуссию о неферментированной химии сахаров, сосредоточенную на последствиях для диабетиков среднего и пожилого возраста, см. Lee, A., and Cerami, A., “Modifications of proteins and nucleic acids by reducing sugars: possible role in aging,” in Schneider, E., and Rowe, J., eds., “Handbook of the Biology of Aging, ” 3d ed. (New York: Academic Press, 1990).

Гипергликемия может вызвать повреждение сосудов даже у не диабетиков: из-за неферментированного видоизменения глюкозы, о котором говорилось выше. См. Schmidt, A., Hori, O., Brett, J., Yan, S., Wautier, J., and Stern, D., “Cellular receptors for advanced glycation end products: implications for induction of oxidant stress and cellular dysfunction in the pathogenesis of vascular lesions,” Arteriosclerosis and Thrombosis 14 (1994): 1521. О других механизмах, с помощью которых гипергликемия порождает свои разрушающие эффекты, см. в Brownlee, M., “Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications,” Nature 414 (2001): 813.

Стр. 82. Глюкокортикоиды стимулируют инсулиновую резистентность: Rizza, R., Mandarino, L., and Gerich, J., “Cortisol-induced insulin resistance in man: impaired suppression of glucose production and stimulation of glucose utilization due to a postreceptor defect of insulin action,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 54 (1982): 131. Стресс стимулирует инсулиновую резистентность: Brandi, L., Santoro, D., Natali, A., Altomonte, F., Baldi, S., Frascerra, S., Ferrannini, E., “Insulin resistance of stress: sites and mechanisms,” Clinical Science 85 (1993): 525.

Стр. 82. Жировые клетки выделяют гормоны, влияющие на мышцы и печень: Saltiel, A., Kahn, C., “Insulin signaling and the regulation of glucose and lipid metabolism,” Nature 414 (2001): 799; Steppan, C., Bailey, S., Bhat, S., Brown, E., Banerjee, R., Wright, C., Patel, H., Ahima, R., Lazar, M., “The hormone resistin links obesity to diabetes,” Nature 409 (2001): 307; Abel, E., Peroni, O., Kim, J., Kim, Y., Boss, O., Hadro, E., Minnemann, T., Shulman, G., Kahn, B., “Adipose-selective targeting of the Glut4 gene impairs insulin action in muscle and liver,” Nature 409 (2001): 729.

Стр. 82. Стресс ослабляет метаболический контроль у инсулинозависимых диабетиков: Moberg, E., Kollind, M., Lins, P., Adamson, U., “Acute mental stress impairs insulin sensitivity in IDDM patients” [IDDM means “insulin-dependent diabetes mellitus”], Diabetologia 37 (1994): 247. Это представляет особую проблему с точки зрения управления стрессом для инсулинозависимых диабетиков-подростков: Davidson, M., Boland, E., and Grey, M., “Teaching teens to cope: coping skills training for adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus,” Journal of the Society of Pediatric Nurses 2 (1997): 65. Контролируемые и неконтролируемые диабетики и стресс: Dutour, A., Boiteau, V., Dadoun, F., Feissel, A., Atlan, C., and Oliver, C., “Hormonal response to stress in brittle diabetes,” Psychoneuroendocrinology 21 (1996): 525.

Стр. 83. Высокие уровни глюкозы в крови у людей с наиболее сильными реакциями на стрессоры: Stabler, B., Morris, M., Litton, J., Feinglos, M., Surwit, R., “Differential glycemic response to stress in Type A and Type B individuals with IDDM,” Diabetes Care 9 (1986): 550.

Стр. 83. Стрессоры предшествуют началу диабета: Robinson, N., Fuller, J., “Role of life events and difficulties in the onset of diabetes mellitus,” Journal of Psychosomatic Research 29 (1985): 583.

Стр. 84. В обществах западного типа уровни непереносимости глюкозы и инсулиновой резистентности с возрастом повышаются: Andres, R., “Aging and diabetes,” Medical Clinics of North America 55 (1971): 835; Davidson, M., “The effect of aging on carbohydrate metabolism: a review of the English literature and a practical approach to the diagnosis of diabetes mellitus in the elderly,” Metabolism 28 (1979): 687. Инсулинрезистентный диабет, по-видимому, не является обязательной составляющей старения: старые крысы и старые люди в нашем обществе не проявляют с возрастом более высокой непереносимости глюкозы до тех пор, пока они ведут активный образ жизни и правильно питаются: Reaven, G., and Reaven, E., “Age, glucose intolerance and non-insulin-dependent diabetes mellitus,” Journal of the American Geriatrics Society 33 (1985): 286. См. также: Goldberg, A., and Coon, P., “Non-insulin-dependent diabetes mellitus in the elderly: influence of obesity and physical inactivity,” Endocrinology and Metabolism Clinics 16 (1987): 843.

Стр. 84. Жировые клетки становятся менее чувствительными к инсулину: Hirosumi, J., Tuncman, G., Chang, L., Gorgun, C., Uysal, K., Maeda, K., Karin, M., Hotamisligil, G., “A central role for JNK in obesity and insulin resistance,” Nature 420 (2002): 333; Santaniemi, M., “Adiponectin: a link between excess adiposity and associated comorbidities?” Journal of Molecular Medicine 80 (2002): 696; Alper, J., “New insights into type 2 diabetes,” Science 289 (2000): 37.

Стр. 84. Ювенильный диабет, вызываемый диабетом среднего возраста. О механизмах, благодаря которым это может произойти, см.: Bell, G., Polonsky, K., “Diabetes mellitus and genetically programmed defects in B-cell function,” Nature 414 (2001): 788; Mathis, D., Vence, L., Benoist, C., “B-cell death during progression to diabetes,” Nature 414 (2001): 792.

Стр. 85. Глюкокортикоиды и стресс могут обострить симптомы инсулин-резистентного диабета: Surwit, R., Ross, S., and Feingloss, M., “Stress, behavior, and glucose control in diabetes mellitus,” in McCabe, P., Schneidermann, N., Field, T., and Skyler, J., eds., “Stress, Coping and Disease” (Hillsdale, N. J.: L. Erlbaum Assoc., 1991), 97; Surwit, R., and Williams, P., “Animal models provide insight into psychosomatic factors in diabetes,” Psychosomatic Medicine 58 (1996): 582. Об исследовании, не показывающем связи между стрессом и ухудшением симптомов, см. в Pipernik-Okanovic, M., Roglic, G., Prasek, M., and Metelko, Z., “Warinduced prolonged stress and metabolic control in type 2 diabetic patients,” Psychological Medicine 23 (1993): 645.

Стр. 85. Стресс вызывает инсулиновую резистентность и метаболический дисбаланс даже у недиабетиков: Raikkonen, K., Keltikangas-Jarvinen, L., Adlercreutz, H., and Hautanen, A., “Psychosocial stress and the insulin resistance syndrome,” Metabolism: Clinical and Experimental 45 (1996): 1533; Nilsson, P., Moller, L., Solstad, K., “Adverse effects of psychosocial stress on gonadal function and insulin levels in middle-aged males,” Journal of Internal Medicine 237 (1995): 479. Стресс ухудшает метаболический контроль у недиабетиков, которые генетически подвержены риску заболевания диабетом: Esposito-Del Puente, A., Lillioja, S., Bogardus, C., McCubbin, J., Feinglos, M., Kuhn, C., and Surwit, R., “Glycemic response to stress is altered in euglycemic Pima Indians,” International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 18 (1994): 766.

Стр. 85. Эпидемия диабета среднего возраста: Wickelgren, I., “Obesity: how big a problem?” Science 280 (1998): 1364; Friedman, J., “A war on obesity, not the obese,” Science 299 (2003): 856; Time, cover story (4 September 2000).

Стр. 85. Причины возникновения диабета, обусловленные особенностями западной культуры питания: Sterling, P., “Principles of allostasis: optimal design, predictive regulation, pathophysiology and rational therapeutics,” in Schulkin, J., ed., “Allostasis, Homeostasis, and the Costs of Adaptation” (Cambridge, Mass.: MIT Press, 2003).

Стр. 85. Генетические причины возникновения диабета при использовании западной системы питания для демонстрации крайне низкой частоты возникновения инсулин-резистентного диабета у народов, сохранивших свою самобытность, например у североамериканских индейцев, аборигенов острова Новая Гвинея, жителей сельских районов Индии, кочевых племен Северной Африки см. табл. 5 в Eaton, S., Konner, M., and Shostak, M., “Stone agers in the fast lane: chronic degenerative diseases in evolutionary perspective,” American Journal of Medicine 84 (1988): 739.

Низкие показатели заболевания инсулинрезистентным диабетом у представителей незападных цивилизаций являются удивительной загадкой. Если эти люди начинают питаться по западному образцу, то они демонстрируют очень высокие показатели заболеваемости диабетом. Отчасти этому имеется очевидное объяснение: как только эти люди попадают в наш мир фасованных продуктов и переработанных сахаров, они быстро набирают избыточный вес (и таким образом, часто заболевают диабетом этого вида). Однако главная загадка состоит в том, что при той же диете и том же избыточном весе большинство людей в развивающихся странах оказываются подвержены большему риску заболевания таким диабетом, чем жители западных стран. Показатели заболевания диабетом быстро растут у мексиканцев и японцев после того, как они эмигрируют в США, у индийцев – после переезда в Великобританию, а у йеменских евреев – после переезда в Израиль. Удивительнее всего, что около половины жителей тихоокеанского острова Науру страдают диабетом (что в 15 раз больше, чем в США), а показатель заболеваемости диабетом у проживающих в штате Аризона индейцев племени пима в возрасте старше 55 лет превышает 70 %. При отказе от западной диеты заболеваемость диабетом практически отсутствует – этот факт удивительным образом коррелирует с тем фактом, что индейцы пима, проживающие в Аризоне, весят в среднем на 27 килограммов больше, чем индейцы пима, проживающие в Мексике, где они придерживаются более традиционной для себя диеты. (Kopelman, P., “Obesity as a medical problem,” Nature 404 (2000): 635.)

Почему же жители развивающихся стран подвергаются такому риску заболевания диабетом после перехода на западную диету? Одна интересная теория заключается в том, что ген склонности к диабету проявляет адаптивность в незападных условиях. Обычно западные народы неэффективно обращаются с диетическим сахаром; не весь такой сахар всасывается в процессе циркуляции и частично выводится с мочой. Идея состоит в том, что жители развивающихся стран эффективнее утилизируют сахар; всякий раз, когда они получают какое-то количество сахара, у них происходит взрыв выделения инсулина и каждая частичка сахара сохраняется в организме, а не выводится с мочой. Эта теория имеет смысл в тяжелых природных условиях с нестабильными источниками питания, когда необходимо использовать каждый, даже самый незначительный, источник. И нетрудно представить это как генетическую характеристику – например, гены могут изменять чувствительность, с которой поджелудочная железа реагирует на концентрацию циркулирующей глюкозы и выделяет инсулин, или чувствительность, с которой целевые ткани реагируют на инсулин.

Эти гены получили название экономных генов, и по меньшей мере один такой кандидат в жировые клетки, как удалось обнаружить, имеет мутацию у индейцев пима. Эта тема рассматривается в Ezzell, C., “Fat times for obesity research,” Journal of NIH Research 7, no. 10 (1995): 39. Другой имеет отношение к переносу холестерина у жителей Северной Индии (Holden, C., “Race and medicine,” Science 302 [2003]: 594).

При потреблении традиционных продуктов питания в развивающихся странах такое выделение инсулина не позволяет организму впустую расходовать любое количество сахара. Как только люди начинают потреблять западные продукты с высоким содержанием сахара, то эта тенденция приводит к постоянным выбросам инсулина, который с большей вероятностью заставляет запасающие ткани сопротивляться инсулину, что приводит к возникновению инсулин-резистентного диабета. Люди в западных странах, напротив, теоретически имеют более медленные инсулиновые реакции на сахар; конечным результатом оказывается менее эффективное накопление сахара, извлекаемого из крови, но более низкий риск диабета. Но почему люди в западных странах в теории генетически менее приспособлены к эффективному использованию сахара в крови? Потому что несколько веков тому назад, когда наши предки впервые начали потреблять типичные западные продукты, те, кто имели наибольшую склонность к выделению инсулина, не смогли выжить и передать свои гены потомству. Это позволяет предположить, что жители острова Науру и индейцы пима переживают нечто подобное в наши дни; через несколько веков большинство их потомков будут отпрысками тех ныне редких индивидов, которые имеют более низкий риск заболевания диабетом. В поддержку такого прогноза говорит тот факт, что показатель заболевания диабетом у жителей Науру уже начинает снижаться. Diamond, J., “The double puzzle of diabetes,” Nature 423 (2003): 599.

Но в настоящее время рассуждения о существовании экономных генов и их разном наличии у разных групп людей носят главным образом спекулятивный характер. Общее обсуждение этих идей см. в Diamond, J., “Sweet death,” Natural History (February 1992): 2. Техническое обсуждение самим автором этой идеи см. в Neel, J., “Diabetes mellitus: a ‘thrifty’ genotype rendered detrimental by ‘progress’?” American Journal of Human Genetics 14 (1962): 353; Neel, J., “The thrifty genotype revisited,” in Kobberling, J., and Tattersall, R., eds., The Genetics of Diabetes Mellitus (London: Academic Press, Proceedings of the Serono Symposia, 1982), vol. 47, 283. Технические обсуждения изменения частоты заболевания диабетом под влиянием западного образа жизни см. в Bennett, P., LeCompte, P., Miller, M., and Rushforth, N., “Epidemiological studies of diabetes in the Pima Indians,” Recent Progress in Hormone Research 32 (1976): 333; O’Dea, K., Spargo, R., and Nestle, P., “Impact of westernization on carbohydrate and lipid metabolism in Australian Aborigines,” Diabetologia 22 (1976): 148; Cohen, A., Chen, B., Eisenberg, S., Fidel, J., and Furst, A., “Diabetes, blood lipids, lipoproteins and change of environment: restudy of the ‘new immigrant Yemenites’ in Israel,” Metabolism 28 (1979): 716. Обсуждение других случаев действия экономных генов см. соответствующую главу в Sapolsky, R., “‘The Trouble with Testosterone’ and Other Essays on the Biology of the Human Predicament” (New York: Scribner, 1997). Свидетельства «экономности» метаболизма у таких народов, как жители острова Науру, см. в Robinson, S., Johnston, D., “Advantage of diabetes?” Nature 375 (1995): 640.

Стр. 86. Общий обзор метаболического синдрома см. в Zimmel, P., Alberti, K., Shaw, J., “Global and societal implications of the diabetes epidemic,” Nature 414 (2001): 782. Метаболический синдром у бабуинов: Banks, W., Altmann, J., Sapolsky, R., Phillips-Conroy, J., Morley J., “Serum leptin levels as a marker for a Syndrome X-like condition in wild baboons,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 88 (2003): 1234.

Стр. 87. Sterling, “Principles of allostasis,” in Allostasis, op. cit.

Стр. 87. Взаимосвязь факторов риска в метаболическом синдроме: Vitaliano, P., Scanlan, J., Zhang, J., Savage, M., Hirsch, I., Siegler, I., “A path model of chronic stress, the metabolic syndrome, and CHD,” Psychosomatic Medicine 64 (2002): 418–35.

Стр. 87. Исследование Симен: Seeman, T., McEwen, B., Rowe, J., Singer, B., “Allostatic load as a marker of cumulative biological risk: MacArthur studies of successful aging,” Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 98 (2001): 4770.