1. ВИНОВАТ СТРЕСС: СТАРЕНИЕ КАК ИЗНАШИВАНИЕ

Помимо удивительно молодых сосудов, моя мама примечательна своей способностью носить одежду десятилетиями. Я не знаю, как она это делает, но вещи, которые старше меня, у нее до сих пор выглядят как новые. Ни пятен, ни дырок, ни потертостей, — как будто время обходит их стороной. Когда ей надоедает их носить — спустя 20 или 30 лет, — она отдает их мне, и они быстро теряют свои чудесные свойства.

В этой главе мы поговорим о первой группе теорий старения, которая по-английски называется "wear and tear", то есть износ и распад. Признаки деградации можно искать на самых разных уровнях в организме: от отдельных молекул (мутации в ДНК, перекрестные сшивки в белках, окисление липидов) до работы отдельных органов (например, гипоталамуса). И в большинстве случаев такой подход к старению выглядит довольно пессимистичным: если старость — это постепенное разрушение тела на всех уровнях, то непонятно, как ее наступление можно остановить.

Тем не менее разным животным это удается в разной мере. Кто-то носит свое тело, как моя мама — одежду, то есть десятилетиями, а у кого-то оно не выдерживает и пары лет. Так что, возможно, прежде чем говорить о неотвратимости распада всего живого, стоит разобраться в том, что именно изнашивает наше тело и можно ли без этого обойтись. Секрет долголетия может оказаться совсем нехитрым — в моем случае, например, выяснилось, что одежда служит гораздо дольше, если не носить тяжелых рюкзаков и поменьше бегать по лужам.

Самый главный яд

Приверженцы теорий старения как изнашивания любят категоричные высказывания. Например, геронтолог из Орхусского университета Суреш Раттан описывает свое видение проблемы так: "Каждый раз, когда я вдыхаю, — говорит он, — я убиваю себя. Каждый раз, когда я ем, я убиваю себя".

Однако это не просто красивые слова. На самом деле это парафраз самой мощной из теорий "wear and tear" — свободнорадикальной теории старения, которую предложил американский химик Денхам Харман в 1955 году. С точки зрения этой теории причина распада тела кроется в повреждениях макромолекул. В них, в свою очередь, виноваты свободные радикалы, а своим появлением в клетках они обязаны страшному яду — кислороду.

Несмотря на то что в организме человека пищеварительная и дыхательная системы существуют отдельно друг от друга, для клетки питание и дыхание — это части единого процесса. Кислород, который поставляет в организм дыхательная система, нужен клеткам для того, чтобы есть, то есть получать энергию из пищи.

Основной пищей для наших клеток является глюкоза. Добыть из нее энергию можно прямо в процессе расщепления на части, этот процесс называют гликолизом. Но при этом энергии получается немного — если измерять ее в "энергетической валюте" клетки, молекулах АТФ. Поэтому клетка может прожить на одном гликолизе недолго — так делают, например, мышечные волокна при сокращении, когда энергия нужна срочно.

Если же у клетки есть время на то, чтобы добыть побольше энергии, то она идет более длинным путем: то, что осталось от глюкозы после расщепления, отправляется в митохондрию. Там распад глюкозы продолжается, пока от молекулы не остаются только углекислый газ (который мы выдыхаем), а еще отдельные протоны и электроны на специальных переносчиках, главный из которых — НАД (его обозначают как НАД∙Н, когда на нем есть водород, и как НАД+, когда он "свободен").

Долгий путь расщепления глюкозы в митохондриях дает в 18 раз больше энергии (АТФ), чем гликолиз. Кроме того, с помощью митохондрий клетка может получать энергию и из других молекул — например, белков и жиров, — которые не могут участвовать в гликолизе.

Но за высокоэффективное митохондриальное дыхание клетке приходится платить. Чтобы вовремя освобождать переносчики, клетка использует кислород: он реагирует с протонами и электронами, образуя молекулы воды. Таким образом, клетка становится зависима от поступления кислорода, а в его отсутствие быстро гибнет.

В то же время у кислорода есть и одно неприятное свойство: поскольку это химически активная молекула, время от времени она вступает в незапланированные химические реакции. Например, захватывает не четыре электрона, как положено, а всего один — и превращается в супероксид. Встречаясь с протонами, супероксид превращается в перекись водорода. А она уже, в свою очередь, распадается, образуя гидроксильный радикал. Все это — активные формы кислорода, которые дают начало другим свободным радикалам в клетке, вступая в реакции с окружающими их молекулами, а затем повреждают белки, жиры и — в крайних случаях — даже ДНК, вызывая в клетке окислительный стресс.

Поскольку первыми под удар активных форм кислорода попадают митохондрии, то одна из ветвей свободнорадикальной теории предполагает, что именно их повреждение движет старением. Ее так и называют — митохондриальная теория старения, — и именно ею занимался Обри ди Грей до того, как придумал свой "инженерный подход". Согласно этой теории, атака свободных радикалов мешает митохондриям добывать энергию из пищи, что оставляет клетку без ресурсов.

Кроме того, с возрастом митохондрий в клетках становится меньше. Активные формы кислорода вносят мутации в митохондриальную ДНК, а дальше митохондрии-мутанты конкурируют друг с другом в клетке и постепенно погибают. Недавно японские ученые подсчитали, что каждый год у человека в клетках гибнет на 0,36% больше митохондрий, чем образуется. Эта цифра кажется небольшой, но если человек живет достаточно долго, то разница становится существенной: за 104 года жизни из 1000 митохондрий остается всего 685. Соответственно, они могут поставлять все меньше энергии и ее перестает хватать на внутриклеточный ремонт.

Так или иначе, чем больше радикалов, тем выше уровень стресса. Слабый окислительный стресс возникает каждый раз, когда кислород попадает в клетку. Сильный развивается реже — например, если кислорода слишком много или если клетка не способна противостоять слабому. В ответ на сильный стресс клетки стареют, то есть перестают делиться, начинают выделять SASP (набор провоспалительных белков) и приобретают прочие признаки сенесцентности. Этот феномен назвали стресс-индуцированным старением (SIPS, stress-induced premature senescence). То есть для того, чтобы состарить клетку, много времени не нужно: достаточно большой дозы окислительного стресса.

Таким образом, свободные радикалы становятся неизбежным побочным продуктом дыхания и расплатой клетки за возможность получать энергию. Мы могли бы жить одним гликолизом и сопутствующими процессами, как делают дрожжи, но тогда нам не хватило бы ресурсов на сокращение мышц и работу нейронов нервной системы. Сложное устройство нашего тела не позволяет ему обойтись без кислорода. И в этом смысле Раттан, безусловно, прав: каждый кусок пищи и каждый вдох увеличивает количество активных форм кислорода и, следовательно, усиливает в клетках окислительный стресс (накопление свободных радикалов и повреждение белков).

Свободнорадикальная теория старения, как и другие теории из группы "wear and tear", подразумевает, что старение неотвратимо. Поскольку жить без кислорода мы не умеем, то неизбежно будем дышать и сжигать глюкозу, а кислород будет поставлять нам свободные радикалы, разрушая клетки изнутри. И чем больше активных форм кислорода, тем короче жизнь.

Впрочем, не стоит думать, что клетки совершенно беззащитны перед лицом свободных радикалов. Одновременно с дыханием клетки производят антиоксиданты — вещества, которые нейтрализуют активные формы кислорода. Это, например, белки: супероксиддисмутаза, которая борется с супероксидом, или каталаза, которая разлагает перекись водорода на воду и кислород. В качестве антиоксидантов могут выступать и другие вещества, для которых эта функция не основная, — например, витамины С и Е.

Тем не менее антиоксиданты то и дело "пропускают" какое-то количество активных форм кислорода, поэтому некоторые молекулы от них все-таки страдают. На испорченные молекулы у клетки тоже есть управа — мы уже говорили о ней во второй части книги — это системы уборки мусора: белки репарации (которые чинят ДНК), протеасомы (которые расщепляют испорченные белки) и аутофагия (процесс переваривания белковых комков или целых органелл). Однако небольшой процент повреждений неизбежно ускользает и от них, и с возрастом количество окисленных макромолекул в клетке растет.

Есть ли жизнь без стресса

Логично предположить, что можно продлить жизнь, снизив уровень окислительного стресса. Вероятно, с этим в том числе связано долголетие голых землекопов: в подземных тоннелях, где они живут, нет солнечного света, а вместе с ним и ультрафиолетовых лучей — источника свободных радикалов в клетках. Кроме того, под землей концентрация кислорода в воздухе несколько ниже, чем на поверхности: около 20% вместо положенных 21%. Вероятно, забравшись поглубже, голые землекопы скрылись не только от хищников, но и от источников окислительного стресса.

Есть среди животных и такие, которые умеют избавляться от стресса на все 100%. Для этого они впадают в ангидробиоз, то есть практически полностью высыхают. Это умеют круглые черви, некоторые раки, тихоходки и другие беспозвоночные, но лучше всего эта форма существования изучена у африканского комара-звонца Polypedilum vanderplanki. Он обитает в Африке, к югу от Сахары. Четыре дождливых месяца в году, когда животные могут размножаться, сменяются восемью месяцами жестокой жары. Личинки комаров обычно выводятся в лужах на поверхности гранитных скал, поэтому жаркие две трети года им приходится пережидать в виде сушеной "мумии".

Впадая в ангидробиоз, личинка комара теряет почти всю воду из тела, до 98% и более. На смену воде приходит углевод трегалоза, который заполняет все внутреннее пространство клеток. Он составлен из двух молекул глюкозы, но таким образом, чтобы с ней нельзя было вступить в химическую реакцию. Поэтому трегалоза выполняет роль наполнителя: поддерживает форму клетки и не дает мембране схлопнуться и слипнуться. Кроме того, личинка производит большое количество специальных белков, которые обволакивают собственные белки клеток, чтобы те не изменили форму при высыхании. В результате получается что-то вроде мумии или древнего животного, застрявшего в янтаре, каких до сих пор находят по всему миру. Впрочем, и это сравнение не вполне точное. Больше всего ангидробиоз напоминает технологию пластификации, с помощью которой люди сейчас консервируют тела умерших для дальнейших исследований: по кровеносным сосудам тела пускают застывающий полимер, который заполняет полости и застывает, не позволяя распадаться структуре.

Ангидробиоз делает личинок комаров практически супергероями. Они без малейших последствий переживают восемь месяцев жары и воскресают обратно за полчаса в воде. При необходимости они могут проделать этот трюк еще несколько раз. Кроме того, в высушенном состоянии они выдерживают действие многих токсинов и радиации, а еще пребывание в космосе и перепады температуры от –270 до +102 °С.

Секрет в том, что, лишаясь всей своей воды, личинки останавливают химические процессы в клетках. Макромолекулы, которыми заполнены клетки, вступают в химические реакции только в растворе — им необходимо передвигаться по клетке, чтобы добраться друг до друга. В отсутствие воды это невозможно, поэтому высушенная личинка не ест и не дышит, не строит белков и не копирует ДНК, и на ее клетки не действует никакой стресс.

Значит ли это, что за восемь месяцев ангидробиоза животное не стареет? Строго говоря, для самих личинок комара-звонца это еще не доказано. Но есть данные по тихоходке — более известному супергерою, — которая тоже отличается стойкостью к самым разным жизненным невзгодам и тоже впадает в ангидробиоз. Вот у нее, судя по всему, за время, проведенное в состоянии тотальной сухости, признаков старости не прибавляется, и годы проходят для нее незаметно. Некоторые авторы даже сравнивают беспозвоночных в состоянии ангидробиоза со Спящей красавицей из сказки, для которой время остановилось на сотню лет.

Однако эта врéменная победа на старостью дается животным нелегкой ценой: останавливая старение, они останавливают и течение собственной жизни. Как говорил Лао-цзы, "овладение Поднебесной всегда осуществляется посредством недеяния. Кто действует, не в состоянии овладеть Поднебесной". Перефразируя его слова применительно к старению, можно сказать, что бессмертен только тот, кто не живет.

Другие источники угрозы

Кроме кислорода, на клетку могут действовать и другие стрессовые факторы. Это, например, радиация — поток частиц, который выбивает электроны из клеточных молекул и превращает их в свободные радикалы. Собственно говоря, именно наблюдение за последствиями облучения организмов позволило Харману сформулировать свою теорию старения: он заметил, что признаки облучения очень напоминают признаки старения, и потому предположил, что в основе обоих процессов могут лежать свободные радикалы.

Стрессом для клетки являются и токсины, например этиловый спирт. На его обезвреживание клетка расходует свои запасы НАД+: бросаясь на молекулу спирта, переносчик забирает у него атом водорода быстрее, чем тот вступает в реакцию с другими, более ценными веществами в клетке. При этом число молекул НАД∙Н в клетке растет, следовательно, нужно больше кислорода, чтобы эти атомы водорода забрать. А чем больше клетка поглощает кислорода, тем больше в ней образуется свободных радикалов. Таким образом, алкоголь тоже провоцирует в клетках окислительный стресс.

Снизить уровень стресса не помогает даже гипоксия — кислородное голодание. Парадоксальным образом, когда клетке не хватает кислорода, количество свободных радикалов все равно растет. Возможно, дело в том, что митохондриальные белки улавливают падение концентрации кислорода и усиливают образование активных форм кислорода, чтобы подать другим органеллам сигнал о чрезвычайном положении и заставить их перестроить обмен веществ на более экономный режим.

Наконец, стрессовым фактором может быть и температура. Как нагревание, так и охлаждение клетки влияют на скорость движения молекул в растворе, а она, в свою очередь, — на аккуратность сворачивания белков. Например, при нагревании многие длинные белки теряют устойчивую форму и могут свернуться неправильно, а затем образовать агрегаты. Этот вид стресса называют тепловым шоком. В ответ на него клетка увеличивает количество шаперонов — белков, контролирующих аккуратное сворачивание других белков. Если же они не справляются, развивается еще третий вид стресса — протеотоксический: в клетке накапливаются белковые агрегаты, а клетка пытается с ними справиться с помощью аутофагии.

Беда приходит не одна, и разные типы стресса сложно однозначно отделить друг от друга. Как правило, каждый стрессовый фактор вызывает сразу несколько проблем, а клетка включает одну за другой разные системы ответа. Например, окислительный стресс приводит к накоплению окисленных белков и протеотоксическому стрессу. А раз все виды стресса взаимосвязаны, то в рамках рассказа о старении я позволю себе говорить о некотором обобщенном "стрессе" для клеток, который включает в себя разные виды повреждений. Например, когда я говорю о том, что в условиях воспаления клетка испытывает стресс, то подразумеваю сразу несколько его видов: это и токсины, и температура, и активные формы кислорода, которые изначально предназначались для патогенов, но неизбежно бьют по "мирным жителям" ткани.

Отдельно стоит сказать пару слов о психологическом стрессе, ведь обычно, когда человек слышит слово "стресс", то думает именно о нем. Я не буду вдаваться в психологическое определение стресса, но замечу, что он довольно четко связан с физиологическим стрессом. Посредником здесь, судя по всему, служит воспаление. Мы касались этого механизма в главе, посвященной гормонам: симпатическая нервная система запускает выделение стресс-гормонов, в том числе кортизола, который подавляет работу иммунной системы. Это, в свою очередь, мешает разбору завалов в тканях и таким образом может, вероятно, ускорять старение организма.

Вероятно, именно этим механизмом можно было бы объяснить распространенное представление о том, что "позитивное мышление" способствует долголетию. Чем ниже психологический стресс, тем меньше стресс физиологический и тем активнее работает иммунная система.

Впрочем, данные о том, как настроение связано с продолжительностью жизни, довольно противоречивы. Одни исследования говорят о том, что оптимистичные люди живут дольше, и даже тон (оптимистичный или пессимистичный), в котором человек пишет свою автобиографию в молодом возрасте, может предсказать долголетие человека. В других работах никакой связи между оптимизмом и маркерами старения обнаружить не удается. А третьи показывают, что возможны и другие выигрышные стратегии. Например, среди долгожителей- китайцев оптимистов лишь четверть, а гораздо больше — около половины — тех, кто придерживается позиции "будь что будет", то есть относится к жизни спокойно, неэмоционально.

Однако во всех этих работах очень сложно проследить причинно-следственную связь. Например, можно представить себе, что оптимизм здесь — следствие, а не причина. Долгожители могут быть в целом более позитивно настроены, потому что страдают меньшим количеством хронических болезней.

Но даже если оптимизм первичен, он может влиять на долголетие не через хитрые физиологические механизмы, а просто через образ жизни. Может оказаться, что оптимистичные люди живут дольше, потому что внимательнее относятся к себе, следят за здоровьем, питанием и весом и чаще занимаются спортом. Исключить все эти факторы в пределах исследования довольно сложно. А в некоторых работах и вовсе получалось, что оптимисты гибнут чаще — выбирают более рискованный образ жизни.

Что же до смеха, который якобы продлевает жизнь, то и это представление, кажется, совсем не соответствует действительности. По крайней мере, отдельная статистика по британским комикам показывает, что живут они меньше своих сверстников и чем смешнее они шутят, тем сильнее проигрывают в годах. Авторы исследования связывают это с возможными нарушениями психического здоровья юмористов: обилие смеха в жизни не дается им просто так.

Теплее или быстрее

Если стресс — неотъемлемое свойство жизни, то чем активнее организм живет, тем быстрее он должен стареть. И тем короче, следовательно, должно быть его существование. На основании этих умозаключений в 1928 году Раймонд Перл выдвинул теорию уровня жизни, или скорости жизни (the rate-of-living theory of aging). Он предположил, что у каждого организма есть свой запас энергии, "жизненной силы" (vitality), и чем быстрее он растет и расходует ее, тем меньше живет. К таким выводам Перл пришел, наблюдая за дрозофилами: повышая температуру окружающей среды, ему удавалось сократить время их жизни.

Через 28 лет Харман сформировал свою свободнорадикальную теорию старения, чем подвел под теорию Перла конкретную биохимическую основу и объяснил, как могли бы быть связаны температура и длина жизни: через митохондриальное дыхание и накопление активных форм кислорода. Потом были обнаружены и другие механизмы, которые ускоряют обмен веществ: например, когда клетка "тратит" свою энергетическую валюту АТФ, продукты расщепления ее усиливают работу митохондрий. Таким образом, чем быстрее клетка расходует энергию, тем больше нужно ее произвести и, следовательно, тем больше образуется свободных радикалов.

Рэймонд Перл считал, что — по аналогии с химическими реакциями — нагрев ускоряет обмен веществ и, следовательно, усиливает расход "жизненной силы" (то есть действие окислительного стресса, как мы сказали бы сейчас). Если так, то холод должен быть связан с долголетием — и такую связь действительно неоднократно находили. Например, согласно результатам Балтиморского исследования старения (Baltimore Longitudinal Study of Aging), мужчины с пониженной температурой тела выживают лучше прочих. А младенцы, рожденные в холодное время года, отличаются большой массой тела (в их возрасте это еще признак здоровья) и долголетием, а также низкими рисками остановки развития. Впрочем, постоянное нахождение в экстремальных условиях такого эффекта не оказывает: крысы, которых держали при температуре 6–9 °С, болели и жили меньше положенного срока.

Вечная горячка

Среди млекопитающих есть один отряд, откровенно противоречащий теории скорости жизни, — это рукокрылые, причем практически в полном составе. В первой части книги мы уже видели, что продолжительность жизни млекопитающих связана с их массой тела. Человек живет необычно долго для своих скромных размеров, и есть только 19 видов животных, которые обогнали его по такому показателю, как отношение реальной продолжительности жизни к предсказанной. Из них один — естественно, голый землекоп, но вот остальные 18 — летучие мыши. В отличие от землекопа, чьи условия жизни в корне отличаются от его родственников, рукокрылые "вылетели" за рамки закономерности почти целым отрядом и все вместе освоили ряд секретов долголетия.

Летучие мыши "вылетели" из общей закономерности всем отрядом. По Foley et al., 2018

Самой важной особенностью рукокрылых, судя по всему, является способность летать. Только поднявшись в воздух, они, как и голые землекопы, избавились от угрозы быть съеденными и получили возможность жить дольше тех, кто остался на земле. Но полет приносит свои неприятности. Одна из них — это невозможность выносить много детенышей, потому что летать с ними тяжелее, чем ходить. Впрочем, это только дополнительный стимул жить дольше, чтобы успеть оставить побольше потомства.

Но есть и более серьезная неприятность — жар. Чтобы удерживать свое, пусть и небольшое, тело в воздухе, летучие мыши непрерывно работают мышцами и расходуют энергию, часть из которой рассеивается в виде тепла. В результате температура тела у них почти все время держится на уровне более 40 °С, отсюда родилась концепция "полета как горячки".

Чтобы выжить в условиях постоянного подогрева, летучие мыши обзавелись разными механизмами защиты. Это, например, репарация ДНК — гены, которые за нее отвечают, у них подвергаются более сильному отбору по сравнению с другими млекопитающими. Заодно репарация снижает риск клеток превратиться в опухолевые — вероятно, именно поэтому летучие мыши практически не болеют раком.

Горячка создает и другой риск — воспаление. У млекопитающих повышение температуры активирует иммунную систему, а ее работа, в свою очередь, усиливает стресс в других клетках, которые и без того работают на износ. Чтобы этого не допустить, летучие мыши научились тормозить свое воспаление, а их макрофаги — выделять больше противовоспалительных веществ. Одновременно с этим рукокрылые выработали устойчивость к вирусам, чтобы те не провоцировали иммунный ответ, и блокируют их размножение еще на ранних стадиях. Но и те вирусы, которым удалось выжить, серьезного воспаления не вызывают: летучие мыши потеряли рецепторы к вирусным ДНК и РНК и предпочитают их просто не замечать.

Таким образом, летучие мыши доказывают Перлу и его последователям, что температура необязательно приближает смерть организма: всегда можно найти механизмы, которые позволят справиться с последствиями высокой скорости жизни — если только этому будет благоприятствовать отбор.

Скорость или стойкость

Для некоторых других животных теория скорости жизни также не вполне соответствует действительности. Те же дрозофилы растут быстрее при пониженной температуре, а моллюски и черви производят больше белков при 19 °С, чем при 25 °С. Даже у крыс, которых держали в холоде и которые умерли раньше времени, уровень обмена веществ (то есть количество сожженной энергии в килокалориях) был выше обычного — хотя согласно теории скорости жизни должен был быть ниже.

У прочих млекопитающих, как, впрочем, и у птиц, уровень обмена веществ и продолжительность жизни вообще никак не связаны. А голый землекоп, который живет в условиях пониженной температуры и нехватки кислорода и должен бы являть собой классический пример того, как низкий обмен веществ ведет к низкому окислительному стрессу и долгой жизни, и вовсе не подчиняется никаким правилам. У него в клетках окисленных липидов в 10 раз больше, чем у родственных ему короткоживущих мышей.

Что касается человека, то у него скорость обмена веществ с возрастом снижается. Недавно ученые построили кривую изменения интенсивности обмена веществ (в пересчете на массу тела) с возрастом и обнаружили, что она полностью совпадает с кривой Гомперца (то есть смертности). Более того, на их графике обмена веществ даже возникло "плато старения" после 108 лет — то самое, существование которого до сих пор под вопросом. Они считают, что это плато соответствует минимальному обмену веществ: снизить его уже невозможно, несмотря на потерю митохондрий, поэтому, заключают они, долгожителям приходится снижать массу тела, чтобы обмен веществ оставался постоянным.

Получается, что количество затраченной организмом энергии не связано напрямую с температурой и не позволяет предсказать продолжительность жизни. Однако это не значит, что обмен веществ и окислительный стресс не играют в долголетии никакой роли. Возможно, дело не в том, сколько активных форм кислорода клетка произвела, а в том, сколько из них удалось обезвредить и какую часть повреждений удалось починить.

А поскольку для работы антиоксидантов и систем клеточного ремонта нужна энергия, то оказывается, что продолжительность жизни лучше всего коррелирует со скоростью роста организма и корреляция эта отрицательная. Это тот самый эффект, с которым мы встречались еще в первой части книги, когда рисовали портрет животного-долгожителя: чем дольше организм развивается, чем длиннее его детство, тем меньше он производит свободных радикалов и тем дольше живет.

Таким образом, усовершенствованная версия теории Перла могла бы звучать так: жизненная сила — это запас сил на рост. Насколько быстро эта сила будет расходоваться, зависит от того, как организм распоряжается своими ресурсами, а это уже, в свою очередь, определяется фазой жизни. Чем реже периоды роста или медленнее сам рост — тем целее запас сил и тем дольше жизнь. Например, в клетках голого землекопа действительно много окисленных липидов, но активные формы кислорода он утилизирует в два — пять раз лучше, чем мышь, и после окончания роста количество поврежденных молекул в его клетках не меняется, в то время как у мыши оно растет в течение жизни.

Запретить или возглавить

Так или иначе, наша жизнь неразделимо связана с окислительным стрессом, и стресс же ее сокращает. Логично предположить, что, снизив уровень стресса в клетках, мы можем продлить собственную жизнь. Поэтому в конце ХХ века в моду вошли антиоксиданты, которые выступают в роли добрых сил в этой битве. Люди начали усиленно их поглощать, например, в составе чеснока, авокадо, бобов, ягод и темного шоколада или пищевых добавок. Появились так называемые зеленые коктейли и косметика с антиоксидантами (такими как коэнзим Q10) — все они были призваны снизить окислительный стресс в клетках и продлить молодость. Заодно вспомнили Лайнуса Полинга, который еще в середине ХХ века предлагал лечить все болезни ударными дозами витамина С. А российский академик Владимир Скулачев, сторонник митохондриальной теории старения, придумал свой антиоксидант (наподобие витаминов С и Е) на все случаи жизни: ион SkQ ("ион Скулачева"), который должен был смягчать окислительный стресс в митохондриях и беречь их смолоду.

За те несколько десятилетий, что антиоксиданты были в моде, накопилось достаточно данных — полученных как в научных экспериментах на животных, так и из наблюдательных исследований на людях — о том, насколько они на самом деле эффективны. Эти данные крайне противоречивы. Оказалось, что без генов, которые кодируют белки-антиоксиданты, животные погибают. Но и обратные манипуляции не помогают: если заставить постоянно работать ген Nrf2, который отвечает за борьбу клетки с окислительным стрессом, то животные тоже умирают или по меньшей мере преждевременно стареют. Исключение составляют только эксперименты на больных животных: если они страдают, например, нейродегенеративным заболеванием, то антиоксиданты способны им помочь. Но в большинстве экспериментов на здоровых объектах от такого лечения больше вреда, чем пользы.

Что же касается людей и пищевых добавок, то и с ними все непросто. Самые популярные антиоксиданты: витамины С и Е, мелатонин, коэнзим Q10, SkQ, ресвератрол (алкалоид из виноградных шкурок, действием которого иногда объясняют долголетие итальянцев и французов, регулярно пьющих вино), куркумин и кверцетин (тоже вещества растительного происхождения) — все они показывают очень неоднозначные результаты. Ион Скулачева, например, кажется эффективным против глазных болезней и вроде бы снижает смертность у мышей, но не влияет на максимальную продолжительность их жизни. И все больше появляется данных о том, что антиоксиданты даже ухудшают состояние людей и сокращают им жизнь: прием витаминов А и Е в клинических испытаниях связан с повышенной смертностью.

У этого феномена может быть несколько объяснений. Во-первых, как бы мы снисходительно ни относились к работе собственных клеток, они способны самостоятельно адаптироваться к возникающему стрессу. Чем больше активных форм кислорода образуется, например при физических нагрузках, тем активнее клетка производит антиоксиданты. В таком случае поддержка извне клеткам не нужна.

Во-вторых, большинство веществ, которые люди принимают в качестве антиоксидантов, обладают множеством других физиологических эффектов. Например, витамин С может, в зависимости от обстоятельств, нейтрализовать свободные радикалы, связывать кислород и металлы — то есть вступать в другие химические реакции. И эффект, который мы наблюдаем в той или иной выборке людей, может быть следствием побочных действий принимаемой добавки.

В-третьих, еще одна проблема с антиоксидантами состоит в том, что активные формы кислорода имеют и свои полезные функции в клетке. Поскольку для большинства молекул они разрушительны, в здоровой клетке их концентрация крайне низкая. И коль скоро активных форм кислорода немного, их удобно использовать в качестве сигнальных веществ — каждый скачок концентрации клетка заведомо почувствует и предпримет меры. В их отсутствие стволовые клетки хуже делятся и дифференцируются, а иммунные клетки хуже реагируют на сигналы соседей. К тому же свободные радикалы — основное оружие врожденного иммунитета, и если запретить клеткам их производить, то организм останется без защиты против инфекций. Эти факты могли бы объяснить, почему клетки не выработали универсальной защиты против окислительного стресса: в небольших количествах активные формы кислорода, как ни парадоксально, необходимы для выживания.

Наконец, последнее соображение, которое могло бы объяснить провал антиоксидантов как средства для продления жизни, заключается в том, что клетка регулирует производство собственных антиоксидантов в зависимости от количества активных форм кислорода. Если в какой-то момент их становится слишком мало, выработка антиоксидантов прекращается и клетка остается беззащитной. Теперь в случае настоящего стресса ей будет нечего противопоставить свободным радикалам. И судя по тому, что мы сегодня знаем об антиоксидантах, они могут быть действительно эффективны в больном организме, в условиях хронического воспаления, но едва ли чем-то помогут здоровым людям.

Но может быть, стоит делать все наоборот и повышать уровень стресса, чтобы улучшить свое здоровье? Аргументы в пользу этой идеи в животном мире тоже встречаются. А крысы — как упоминалось выше — в условиях небольшого холода живут дольше, чем в тепле. Это явление — стимулирующее влияние малых доз стресса — называют гормезисом, а сами стрессовые факторы — горметинами. Гормезис работает примерно так, как мы представляем себе закаливание. Сама по себе зарядка не приносит человеку большой пользы, но держит в тонусе мышцы, чтобы можно было в любой момент убежать от опасности. Горметины вызывают легкий стресс, который запускает в клетке работу защитных механизмов и не дает им отключиться.

Фактически горметины — это те же самые факторы, которые в больших количествах сокращают жизнь: перепады температуры, радиация, тяжелые металлы, окислители, спирты, повышенная гравитация, голодание и упражнения (как говорит Суреш Раттан, "вы не могли бы сделать со своими клетками ничего страшнее физкультуры"). В этот же список попадают растительные алкалоиды, экстракты чая, темного шоколада и шпината. Вопрос в дозе: силе и длительности действия. Большие дозы вызывают гибель клетки, дозы поменьше — стресс-индуцированное старение, маленькие дозы — деление и снижение ущерба от окислительного стресса, то есть гормезис. Строго говоря, антиоксиданты, которые в малых дозах запускают антистрессовый ответ клетки, в дозах побольше, наоборот, вызывают стресс, а в больших и вовсе вредны, тоже могут считаться горметинами.

В подтверждение принципа "Все, что не убивает, делает нас сильнее" разные исследователи предлагают закаливать организм самыми неожиданными стрессовыми факторами, в том числе сероводородом и гликированными белками (теми самыми, которые образуются при нагревании и жарке еды). Раттан собрал целую коллекцию "ядов", которые теоретически могли бы быть полезны. Например, есть данные о том, что низкие дозы мышьяка улучшают репарацию у пожилых людей, а ботулотоксина — притупляют боль и расслабляют мышцы. Работники ядерных электростанций реже умирают от рака и других причин, чем люди, которые не подвергаются действию низких доз радиации. Голодание (к которому мы еще вернемся позже) запускает работу шаперонов, а слабый психический стресс — который у людей вызывают среди прочего решение задач и медитация — улучшает работу иммунной системы, по крайней мере у мышей. Из этого, конечно, не следует, что мышьяком или радиацией можно всерьез продлить себе жизнь. К тому же — в отличие от экспериментов с антиоксидантами — достоверных клинических данных по влиянию горметинов на людей пока нет, и добыть их гораздо сложнее, а еще сложнее — найти грань между полезными и опасными дозами. Но эти безумные эксперименты лишь подтверждают общее правило: немного стресса — полезно.

Что дальше

Таким образом, продолжительность жизни организма действительно в существенной степени определяется стрессом, а точнее, соотношением сил, которые производят и нейтрализуют активные формы кислорода. Но даже если мы научимся как-то жить без стресса, едва ли мы спасемся от мусора, ведь окисление молекул — лишь один из видов повреждений. В состав делетериома — перечня клеточных несовершенств — входят десятки других побочных продуктов обмена: там и точечные мутации, и поперечно сшитые белки, и гликированные молекулы с сахарными хвостами и многое другое. Для каждого из них нужно выдержать свой баланс между производством и уничтожением, для каждого есть свои стрессовые факторы и горметины.

С учетом всех прочих повреждений и их вклада в старение клеток и тела в целом Вадим Гладышев предложил похоронить свободнорадикальную теорию старения и заменить ее на общую теорию ущерба (damage theory), который складывается из всех процессов, повреждающих клеточные макромолекулы. В каждом организме соотношение этих процессов свое, поэтому для кого-то критичным становится именно окислительный стресс, а у кого-то он может не играть особой роли на фоне остальных стрессов.

Но поскольку разрушительных механизмов в клетке множество, заключает Гладышев, то, блокируя один из них, мы лишь смещаем равновесие в сторону других. Запрещая одни химические реакции в клетке, мы выпускаем на свободу другие, и каждая химическая реакция будет с определенной вероятностью выдавать токсичные побочные продукты. Для каждого из них в клетках есть своя система утилизации, которая будет, в свою очередь, производить свои побочные продукты. И повреждения будут накапливаться, никогда не исчезая до конца. С этой точки зрения изнашивание организма неизбежно, какими антиоксидантами его ни корми. Попытки бороться со стрессом, таким образом, напоминают русскую народную сказку про цаплю на болоте: хвост вытянешь — клюв увязнет, клюв вытянешь — хвост увязнет. Остается только закаливать клетки изнутри, привыкая к стрессу и примиряясь с несовершенством биологических систем.