6. ГОРМОНЫ: СТАВКА НА БЕЗОПАСНОСТЬ

В детстве, как и большинство детей, я лазала по деревьям. И, как у многих, было у меня любимое дерево — рябина около забора моего лучшего дачного друга. Мы могли сидеть на ней часами, рассматривать окрестности, спасаться от хищной собаки соседей, — в общем, была она центром нашего дачного мира. Со временем появились другие игры и дела, и стало нам не до рябины. До того дня, когда я вышла на улицу и обнаружила хищную соседскую собаку, которая неслась на меня со всех ног, угрожающе размахивая бантом на голове. Привычным движением я взлетела на рябину, собака, сверкая зубами, расположилась под деревом и приготовилась к осаде, а я с неприятным удивлением обнаружила, что выросла. Дерево, на котором мы раньше сидели вдвоем и которое было, можно сказать, нашим третьим другом, теперь с трудом держало меня одну, угрожая сломаться и уронить прямо в разверстую пасть.

Гормоны, как ствол дерева, соединяют и координируют работу разных частей человеческого тела: тканей, органов, клеток и даже микробов в кишечнике. Но чем больше веточек в системе, тем выше у нее шанс сломаться. То тут, то там возникают локальные сбои, которые система воспринимает как сигнал тревоги и пытается чинить, но на уровне всего тела это приносит больше вреда, чем пользы. Дерево, на которое можно было положиться в любой ситуации, начинает хрустеть отдельными веточками и рискует обрушиться, не справившись с новым масштабом проблемы. И подобно тому, как мне в свое время пришлось изменить план спасения от врага, оставить в покое дерево и научиться прятаться за забором, стареющий организм тоже обречен искать другие пути контроля за своей жизнью.

Вечная паника

В неправильной работе гормонов сложно найти виноватого. Она напоминает испорченный телефон: вроде бы все механизмы работают, но вместо голоса собеседника вы почему-то слышите в трубке неясный шум. И как понять, где возникла проблема: в вашем аппарате или в чужом, у вашего оператора или у другого? За общими словами "помехи на линии" кроется множество возможных поломок и неприятностей.

Каждый гормон — это такая же сложная система передачи сообщения. На одном конце "провода" находятся железы, которые его выделяют. Причем нередко они образуют между собой сложную иерархию: одна железа запускает работу другой, та — третьей, а третья уже отправляет послание, то есть выделяет молекулы гормона в кровь. В свою очередь, нижестоящие железы общаются с вышестоящими: например, третья, получив стимул, может подавить работу второй, как бы сообщая "Спасибо, услышали", то есть дает отрицательную обратную связь.

На другом конце "провода" — клетки, которые принимают сигнал, то есть реагируют на гормон. Чтобы воспринять послание, они должны быть достаточно чувствительны, то есть иметь на поверхности рецепторы для этого гормона. Бесчувственные же клетки останутся глухи к любым посланиям, сколько их не отправляй по кровеносным проводам.

Примером такой многоступенчатой организации может служить гормональная реакция на стресс. На внутриклеточном уровне стресс — это атака токсичных веществ, а в масштабах целого организма — просто опасность, локальная (приближающийся хищник) или хроническая (жизнь в тяжелых условиях). Так или иначе, любой стресс запускает симпатическую нервную систему (один из "бессознательных" филиалов нервной системы), которая рассылает по организму сигналы бедствия. Под ее действием дыхание становится чаще, сердце бьется сильнее, а мозг начинает выделять стресс-гормоны.

Первой железой, которая реагирует на сигнал бедствия, становится гипоталамус — участок промежуточного мозга. Он выделяет в кровь кортикотропин-рилизинг фактор — гормон, который служит приказом для нижестоящей железы, гипофиза. Гипофиз — это еще одна железа промежуточного мозга, та самая, которую профессор Преображенский считал главой желез и пересадил Шарику, чтобы сделать из него человека. Если бы профессор знал эндокринологию на современном уровне, то выбрал бы, конечно, гипоталамус как главного в этой иерархии.

Гипофиз в ответ на приказ сверху выделяет адренокортикотропный гормон (АКТГ), который путешествует по крови до самых надпочечников — маленьких наростов на поверхности почек. И уже они выбрасывают в кровь главный стресс-гормон — кортизол, который, в свою очередь, включает аварийный режим во всех органах, от мышц до головного мозга.

Почему первый, кто почувствовал опасность (гипоталамус), не может напрямую включить сирену (надпочечники), чтобы она подала сигнал бедствия (кортизол)? Зачем нужна такая хитрая иерархия? Ровно для того, чтобы панику в любой момент можно было остановить. Чем больше у системы промежуточных точек, тем тоньше она реагирует на изменения обстоятельств. Система "гипоталамус — гипофиз — надпочечники — кортизол" работает эффективно только благодаря отрицательной обратной связи. АКТГ из гипофиза частично попадает обратно в гипоталамус и тормозит выделение кортикотропин-рилизинг фактора. Кортизол из надпочечников блокирует активность одновременно и гипоталамуса, и гипофиза. Поэтому маховик не раскручивается бесконечно, и организм получает только ограниченную "дозу стресса".

С возрастом система взаимодействия желез распадается, вместо четкой передачи сигнала возникает испорченный телефон. Некоторые ученые считают, что во всем виноваты проблемы в гипоталамусе — так звучит нейроэндокринная теория старения. По крайней мере, если заблокировать белки, которые отвечают за реакцию на воспаление в клетках гипоталамуса, мыши живут на 20% дольше. Впрочем, едва ли стоит винить во всем один-единственный орган — остальные тоже вносят свой вклад в разрушение гормонального дерева.

Гипофиз со временем начинает более ответственно относиться к приказам гипоталамуса и выделяет больше АКТГ. В то же время оба они теряют чувствительность к кортизолу — то ли потому, что рецепторы исчезают с поверхности клеток, то ли потому, что кортизол до них не доходит и отфильтровывается где-то в пути. В результате обратная связь отключается, сирена ревет без перерыва на еду и сон, и количество кортизола в пожилом организме неуклонно растет.

Стареющий организм постоянно живет в стрессе, который он сам себе создал: незнакомые микробы, воинствующий иммунитет, вместо рабочих тканей — жир, сенесцентные клетки и рубцы. А это значит, что, как во время любой другой опасности, нужно запретить нецелевой расход ресурсов — например, на построение костей. Также не стоит тратить силы на рост мышц, лучше, наоборот, расщеплять в них белки и получать больше энергии. Наконец, в условиях внешней опасности нужно утихомирить внутренние распри, которые тоже отнимают силы, — поэтому и иммунная система лишается поддержки организма: кортизол снижает выделение провоспалительных белков.

А поскольку обратная связь не работает и стрессовая ситуация никогда не заканчивается, то ткани изнашиваются: кости разваливаются (остеопороз), мышцы атрофируются (саркопения), а иммунная система сбавляет обороты. Так или иначе, высокие уровни кортизола никому на пользу не идут. Поэтому неудивительно, что в крови долгожителей его, как правило, немного. Мы, правда, знаем не так много способов избавиться от кортизола, но есть данные о том, что этому способствует активное вовлечение пожилых людей в жизнь общества. Вероятно, этим отчасти объясняются советы от обитателей "голубых зон" стараться жить до старости в кругу друзей и близких — секрет может быть не в социальности как таковой, а в том, чтобы избавиться хотя бы от внешнего хронического стресса.

Движение вниз

Второе дерево, которое начинает со временем хрустеть и ломаться, — сигнальный путь гормона роста. Весь молодой организм — фактически дело его рук. Без него человек, конечно, развивается, но не может достичь нормальных размеров — как это бывает у большинства карликов. За этим процессом тоже стоит сложная система регуляции.

Во главе, как всегда, стоит гипоталамус, который выделяет соматотропин-рилизинг фактор. По его сигналу гипофиз производит собственно гормон роста (соматотропин), а тот уже связывается с рецепторами по всему организму, призывая клетки расти, то есть синтезировать белки и размножаться. В печени гормон роста запускает производство еще одного вещества, которое не сразу признали гормоном, — инсулиноподобного фактора роста — 1 (ИФР-1), и этот белок продолжает его дело, заставляя клетки строить белки и жиры.

ИФР-1, как следует из названия, близкий родственник инсулина, они похожи по структуре и по функциям: инсулин побуждает клетки захватывать глюкозу из крови, поэтому у них становится больше энергии для строительства. И здесь тоже действует сложная система обратных связей: гормон роста снижает чувствительность клеток к инсулину и заставляет их расщеплять жиры (что сложнее, но эффективнее, чем питаться легкой добычей — глюкозой). А инсулин, наоборот, подавляет выделение гормона роста.

По окончании роста эта система начинает ломаться сразу в нескольких местах. Стареющий гипоталамус производит меньше стимулирующих сигналов. Клетки гипофиза становятся менее чувствительны к поощрениям гипоталамуса, но начинают сильнее прислушиваться к негативным влияниям — инсулина и жирных кислот. Инсулин запрещает производить гормон роста. Поэтому после 20 за каждые 10 лет его концентрация падает на 14%.

Жирные кислоты тоже действуют на гипофиз угнетающе: ведь если в крови много жирных кислот, то зачем заставлять клетки дополнительно расщеплять жиры? А с возрастом именно жирных кислот в крови становится больше. Вероятно, виной всему — старение жировой ткани. Сенесцентные клетки жира не могут справиться с хранением жирных кислот, поэтому их количество в крови возрастает. В ответ на это поджелудочная железа выделяет инсулин, чтобы заставить клетки жира забрать жирные кислоты обратно. Но, поскольку они справиться с этой задачей уже не в силах, концентрация жирных кислот так и не падает, инсулина становится все больше, а оба этих фактора снижают выделение гормона роста. И вслед за этим уже приходит весь набор возрастных проблем: атрофия мышц, хрупкость костей, истончение кожи, проблемы с заживлением ран и так далее.

Проблему с недостатком гормона роста можно было бы решить без особого труда — просто добавляя его в организм извне. Так в 1990-е годы возникла идея гормональной терапии старения: в пилотном исследовании людям старше 65 лет в течение полугода вводили гормон роста, чтобы поддерживать их организм в "молодом" состоянии. И некоторые улучшения действительно произошли: пациенты набрали мышечную массу и избавились от лишнего жира, в некоторых местах их кости стали плотнее, а кожа — толще.

Однако при ближайшем рассмотрении оказалось, что у этой идеи есть немало побочных эффектов. На фоне скромных успехов (вроде роста мышц) у пациентов возникли боли в суставах и туннельный синдром (защемление нервных волокон). Кроме того, в некоторых случаях избыток гормона роста подавлял работу инсулина слишком сильно и вызывал в клетках нечувствительность к этому гормону. А это состояние уже может привести к диабету II типа, который опасен тем, что его непросто вылечить до конца. В отличие от диабета I типа, который вызван разрушением поджелудочной железы, диабет II типа нельзя вылечить инъекцией инсулина: гормона в организме достаточно, просто клетки на него не реагируют.

Так или иначе, омолодить пожилых людей гормоном роста пока не удалось. Но проблема, кажется, не в самом гормоне — людям с естественным дефицитом, какой бывает при некоторых видах карликовости, при опухолях гипофиза или после травмы головы, гормон роста успешно помогает. А вот у стариков терапия почему-то не работает.

Возможно, проблема в том, что дефицит гормона роста в пожилом организме играет какую-то адаптивную роль. Можно представить себе, например, что приторможенная активность клеток помогает защитить организм от более серьезных возрастных заболеваний — например, того же диабета II типа или рака. В таком случае обычной гормональной терапией обойтись не получится, и лучшее, на что можно рассчитывать, — это гормон роста в очень низких дозах, если у человека не повышен риск развития определенных болезней: например, нет семейной склонности к диабету.

Режим экономии

В ситуации, когда расти уже не надо, а кругом одни опасности, логично сэкономить еще и на размножении, особенно учитывая, что после определенного возраста оно уже не пригодится. Поэтому сложная сеть половых гормонов тоже со временем теряет свой размах. Но проблема в том, что половые гормоны обеспечивают не только репродуктивную, но и физиологическую молодость и держат в тонусе большинство неполовых органов.

Основную ответственность за работу половых гормонов, как обычно, несет гипоталамус. Он отправляет команду (гонадотропин-рилизинг фактор) в гипофиз, а тот, как обычно, передает ее дальше. Гипофиз выделяет два сигнальных вещества: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Оба они действуют на половые железы — яичники и семенники, — но с разными последствиями. ФСГ подстегивает железы к росту и производству половых клеток. А ЛГ заставляет их выделять собственные половые гормоны. Семенники в основном производят тестостерон и андрогены, а яичники — эстрогены.

Впрочем, это правило не строгое: в небольших количествах в организме любого человека встречаются гормоны противоположного пола. Дело в том, что все половые гормоны похожи по химической структуре, а также родственны гормонам надпочечников, например кортизолу. В половых железах и андрогены, и эстрогены образуются из общего предшественника, дегидроэпиандростерона (ДГЭА), который производят надпочечники. Поэтому каждая половая железа может производить не только "свои" гормоны.

С течением времени концентрация половых гормонов в крови падает. Например, тестостерон у мужчин начинает снижаться с 35–40 лет, и за каждый год они теряют по 1–3%. Кто в этом виноват, до конца неясно. Возможно, — как и в других гормональных невзгодах — стоит обвинить гипоталамус. Или же дело в надпочечниках: они могут активно выделять либо ДГЭА, либо кортизол. В старом организме их баланс нарушен, тело живет в постоянном стрессе, и запрос на кортизол растет. А поскольку ДГЭА не хватает, то и производить половые гормоны не из чего.

Может быть, виноваты и сами половые железы. Так, у женщин с возрастом заканчиваются фолликулы с яйцеклетками, активная часть яичника становится меньше, и гормонов, следовательно, тоже становится меньше. Но поскольку все гормоны происходят из общих предшественников и нередко превращаются друг в друга, то дефицит в одном из них сказывается на всех половых гормонах, какие только есть в организме. И в этот момент становится ясно, что раньше они поддерживали самые разные сферы нашей жизни.

Во-первых, снижается либидо, не говоря уже о физиологической способности размножаться. Во-вторых, постепенно исчезают классические признаки "мужественности" и "женственности": распадаются мышцы (саркопения), истончаются кости, перераспределяется жировая ткань (из подкожной клетчатки в висцеральный жир), а вместе с тем снижаются и физические возможности организма. Оказывается, что, например, эстрогены отвечают за то, чтобы стволовые клетки чаще превращались в кость, чем в жир, а в их отсутствие жировая ткань разрастается.

Наконец, оказывается, что в молодости половые гормоны подавляли работу иммунитета. Ведь если нужно размножаться, то лишнее воспаление ни к чему, особенно если оно может создать риск отторжения чужеродных половых клеток. Поэтому и мужские, и женские половые гормоны, но особенно эстрогены, работают как противовоспалительные факторы и защищают клетки от действия активных форм кислорода, которыми иммунные клетки обстреливают своих врагов. По мере того как гормоны исчезают из крови, иммунитет выходит из-под контроля и развивается старческое воспаление.

Вторая молодость

Как и в случае с гормоном роста, для половых гормонов одно время была популярна своя заместительная терапия. Ее триумф начался в конце XIX века — еще до открытия тестостерона, — когда ученые обнаружили, что можно выделить из семенников некоторую субстанцию, ввести ее в организм и добиться снижения разных возрастных симптомов, например слабости или атрофии мышц.

Одним из первых действие чудесного вещества опробовал на себе французский врач Шарль Эдуард Броун-Секар и отчитался об отличном самочувствии, тем самым положив начало целому ряду удивительных экспериментов. Уже в XX веке венский физиолог Эйген Штейнах придумал способ омолодить организм крысы, стимулируя работу семенников. Для этого один из них он перевязывал ниткой: при этом железа лишалась притока крови и постепенно отмирала. Оставшемуся в живых семеннику доставалась двойная доза стимулирующих сигналов гипофиза, поэтому ему приходилось работать за двоих и выбрасывать повышенные количества тестостерона.

Операцию Штейнаха потом неоднократно проверяли на людях. Однако даже сами экспериментаторы, описывая результаты процедуры в своих отчетах, избегали слова "омоложение" и предпочитали ему "восстановление функций". Вероятно, это стоит читать как "хуже пациенту не стало": несмотря на популярность этой терапии, никаких свидетельств того, что она реально помогла кого-либо омолодить, у нас нет.

В то же время Штейнах обнаружил еще один способ имитировать омоложение: пересадить кастрированному животному чужие семенники. По его стопам в 1910-е годы врачи начали пересаживать семенники и людям. Донорами могли служить, например, тюремные заключенные. Однако найти такого донора удавалось не всегда, поэтому чаще использовали половые железы обезьян.

Активно применял эту методику, например, русский хирург Сергей Воронов: к 1930 году он отчитался о почти 500 проведенных операциях. Женщинам также пересаживали яичники целиком или по частям. Но результаты оставались сомнительными. Судя по всему, в большинстве случаев пересаженные ткани отторгались или покрывались соединительной тканью, поэтому никакого омолаживающего эффекта достичь не удалось.

К 1935 году ученым удалось выделить и синтезировать тестостерон — и гормональная терапия начала восхождение на новый пик популярности. Вместо того чтобы пересаживать чужие железы или вливать их экстракты, врачи получили возможность вводить половые гормоны избирательно. И сейчас у нас накопилось немало данных об эффектах такой терапии — как позитивных, так и негативных.

Мы знаем наверняка, что добавление эстрогенов помогает женщинам преодолеть климакс (переход к менопаузе), который обычно сопровождается множеством неприятных симптомов: жар, расстройства сна, перепады настроения, тревожность и усталость. Поэтому заместительную терапию эстрогенами врачи применяют довольно часто. Однако назначают ее только при определенных симптомах, а продлевать жизнь посредством эстрогенов пока никто не спешит. Причина тому — повышенный риск образования тромбов в сосудах.

Лечение мужчин тестостероном дает еще более противоречивые результаты. Несмотря на улучшения в состоянии мышц и жировой ткани, побочных эффектов возникает множество: от агрессии до рака простаты и рисков сердечно-сосудистых заболеваний. Кажется, что организм, перейдя в режим экономии, уже не готов так просто выйти из него обратно.

В то же время более успешной может оказаться другая стратегия — "перекрестная" терапия гормонами противоположного пола. По крайней мере, применение тестостерона у женщин улучшает их эмоциональное состояние и либидо, не вызывая серьезных побочных эффектов. А введение женского 17-α-эстрадиола мышам позволяет удлинить им жизни, попутно снизив уровень воспаления и убрав лишний вес. Правда, этот эффект наблюдался только у самцов мышей, причем у тех, кто сохранил активными семенники. Поэтому можно предположить, что семенники сохраняют баланс, превращая "чужие" гормоны в "собственные". Впрочем, на людях пока эту методику еще не проверили, и сейчас сложно сказать, действительно ли это ключ к решению проблемы половых гормонов или очередной ложный след.