Глава 7

Что происходит в мозге?

 

A nigdy nie zabłądzi

Kto tak umysł narządzi

Jakoby umiał szczęście i nieszczęście znosić

Temu mężnie wytrzymać, w owym się nie wznosić.

 

 

[Лишь тот никогда не собьется с пути,

Кто разум научит свой перенести

И взлета часы и падений

Стоически и без волнений.]

 

Ян Кочановский. «Песнь 9».

За понятием «настроение» стоит функциональная система (модуль) человеческой психики, благодаря которой строки поэта Кочановского верны. Этот модуль приобретал свои очертания в ходе эволюции. Его существование позволяет нам действовать соразмерно внешней обстановке. За его функции несут ответственность определенные нейрональные системы головного мозга. А внутри этих систем, в тех местах, где нервные клетки соприкасаются друг с другом (в синапсах), происходит высвобождение специфических нейромедиаторов. Настроение можно определить как склонность или предрасположение к проявлению тех или иных эмоциональных состояний в диапазоне от безбрежного счастья до глубокой депрессии.

Даже в «норме» настроение в течение дня может меняться, отражая наши реакции на текущие или длительно существующие ситуации. Степень этих колебаний и чувствительность регулирующей настроение системы к внешним стимулам у разных людей может сильно варьировать. В значительной мере данные различия опосредованы генетическим аппаратом. У одних людей имеется предрасположенность к существенным перепадам настроения или даже к его внезапным высокоамплитудным изменениям, которые не всегда можно непосредственно связать с какими-либо ситуациями. Другие склонны реагировать чрезмерными по продолжительности и выраженности изменениями настроения в ответ на некоторые ситуации (особенно ассоциирующиеся с психологическим стрессом). Изменения настроения (в сторону как повышения, так и снижения) влекут за собой изменения поведения, которые, таким образом, представляют собой наиболее яркие и очевидные симптомы маниакально-депрессивной болезни. В последних американских классификациях психических расстройств используется термин «аффективные расстройства» (соответствуют маниакально-депрессивному психозу [manisch-depressives Irresein] Крепелина), который приравнивается к термину «расстройства настроения».

Изучение механизмов действия новых психотропных препаратов, предпринятое во второй половине XX века, показало, что основной задачей этих веществ является изменение процессов химической передачи информации в синапсах, то есть в местах соприкосновения двух нервных клеток (нейронов). Химические вещества, отвечающие за передачу нервного сигнала в этих структурах, называются нейромедиаторами (нейротрансмиттерами). Они содержатся в везикулах (пузырьках) пресинаптического нервного окончания. При этом количество нейромедиатора, способного выделиться в синаптическую щель, зависит от активности ферментативного аппарата пресинаптического нейрона. При возбуждении последнего нейромедиаторы высвобождаются в синаптическую щель. В дальнейшем молекулы нейромедиатора могут связаться с расположенными на клеточных мембранах специфическими белками, называющимися рецепторами. Частично молекулы нейротрансмиттера разрушаются специальными ферментами, а частично – вновь поступают в пресинаптический нейрон в процессе их обратного захвата, осуществляемого специальным транспортным белком. Связывание нейромедиатора с рецептором активирует внутриклеточные процессы передачи сигнала в постсинаптическом нейроне (рисунок 1).

Большая часть из использующихся на сегодняшний день для лечения психических расстройств препаратов влияет на активность нервных систем и путей, в которых в роли нейромедиаторов выступают дофамин, норадреналин и серотонин. Психотропные препараты по большей части оказывают свое действие через увеличение или снижение высвобождения нейромедиаторов либо влияют на способность последних связываться с рецепторами. Кроме того, лекарственные средства способны модифицировать процессы обратного захвата или изменять активность метаболизирующих нейромедиаторы ферментов. Понимание механизмов действия психотропных препаратов позволило сформулировать нейромедиаторную гипотезу патогенеза эмоциональных расстройств.

Первой же биологической теорией меланхолии, связавшей, кроме того, предрасположенность к депрессиям с особенностями темперамента, являлась гипотеза об избытке черной желчи. Последователи Гиппократа видели определенную взаимосвязь между нарушениями соотношения соков организма (в том числе черной желчи) с функциями мозга. Они полагали, например, что симптомы, которые бы мы сегодня назвали маниакальными, происходят из повышения активности и температуры гипотетического вещества – черной желчи (меланхолия). В дальнейшем, однако, на протяжении многих веков, несмотря на прогресс науки, не осуществлялось попыток определить химическую природу этого или других гипотетических веществ, вызывавших, как предполагалось, психические расстройства.

Рис. 1. Схематическое изображение работы нервного синапса: синтез и высвобождение нейромедиатора из пресинаптического нейрона, взаимодействие нейротрансмиттера с рецептором на постсинаптическом нейроне, активация внутриклеточных процессов передачи сигналов. Избытки нейромедиатора удаляются из синаптической щели в пресинаптический нейрон при помощи белка-транспортера.

В XX веке гипотезу о том, что некоторые химические вещества отвечают за наш характер, сформулировал американский психиатр Роберт Клонинджер. Согласно его теории, приобретшей известность в 1980-х годах, активность трех нейромедиаторов соответствует выраженности трех граней (дименсий) характера, определяющих фундаментальные особенности индивидуального стиля ответа на внешние стимулы. Клонинджер считал, что такими фундаментальными чертами темперамента являются поиск новизны, зависимость от вознаграждения и избегание вредностей. Как предполагалось, они регулируются тремя нейромедиаторами: дофамином, норадреналином и серотонином, соответственно.

С 1960-х годов нейромедиаторная теория, в том числе теория об изменении синаптической передачи в головном мозге, определяла наше понимание и механизмов действия психотропных препаратов, и патогенеза психических расстройств. В отношении аффективных расстройств нейромедиаторная теория подразделяется на две большие группы: теорию униполярных и биполярных нарушений. Теории униполярных нарушений призваны объяснить патогенез депрессии, в то время как теории биполярных расстройств описывают возникновение как депрессивных, так и маниакальных эпизодов. Первой попыткой объяснить возникновение биполярных расстройств с позиций нейромедиаторных нарушений являлась катехоламиновая гипотеза патогенеза эмоциональных расстройств, сформулированная в 1965 году американским психиатром Джозефом Шилдкротом (1934–2006). Шилдкрот предполагал, что во время маниакальной фазы в головном мозге отмечается избыток катехоламинов, в то время как при депрессиях – истощение их запасов. Катехоламины представляют собой вещества, которые синтезируются из аминокислоты тирозин. Начальным шагом данного процесса управляет фермент тирозин-гидроксилаза. Первым нейромедиатором, образующимся на этом пути, является дофамин, который, в свою очередь, преобразуется в норадреналин, а последний – в адреналин. Синтез дофамина и норадреналина происходит главным образом в головном мозге, адреналина – в надпочечниках. Джулиус Аксельрод (1912–2004), чьи родители – уроженцы Польши, заложил основу для нейромедиаторных теорий психических расстройств. В 1970 году он получил Нобелевскую премию за свои исследования катехоламинергической нервной передачи.

Шилдкрот основывал свою теорию, исходя из результатов фармакологических исследований механизма действия нейролептических препаратов, которые оказались эффективными при маниях, и антидепрессантов, успешно применяющихся при депрессиях. При разработке данной теории оказалась полезной и дополнительная информация относительно других веществ и препаратов, применяющихся при различных соматических расстройствах (например, при гипертонии) и оказывающих влияние на катехоламинергическую систему. Выяснилось, что использование одних лекарственных средств предрасполагало к возникновению мании, а других – к депрессии. В том же году психиатры Уильям Банни и Джон Дэвис, работающие в Национальном институте психического здоровья в городе Бетесда, представили взгляд на нарушения функций норадренергической системы при депрессиях. Поскольку в 1960-х годах значимость дофамина оставалась загадочной, катехоламинергические гипотезы главным образом были сфокусированы на роли норадреналина. Через несколько лет появились гипотезы, основанные на дефиците серотонина при депрессиях. Эти теории возникли на базе полученных о механизмах действия антидепрессантов знаний, а также из нейрохимических исследований у пациентов, страдающих депрессией. В 1969 году серотониновая теория была независимо сформулирована еще одним психиатром из Англии Алеком Коппеном и психофармакологами из Ленинграда Изяславом Лапиным и Григорием Оксенкругом. В отличие от Шилдкрота, эти авторы не рассматривали возможность изменений в серотонинергической системе при маниакальных эпизодах. Катехоламиновая и серотониновая теории аффективных расстройств явились отправной точкой для проведения исследований новых антидепрессантов и выяснения причин и механизмов их эффективности. И по сей день действие большинства антидепрессантов главным образом объясняется их способностью влиять на катехоламинергическую (норадренергическую, дофаминергическую) и/или серотонинергическую системы головного мозга.

Из перечисленных выше нейромедиаторных систем дофаминергическая, по-видимому, также играет важную роль в патогенезе маниакально-депрессивной болезни. Роль дофамина, как одного из наиболее важных нейромедиаторов, была определена шведским психофармакологом из Гетеборга Арвидом Карлссоном, который в 2000 году получил Нобелевскую премию за изучение этого вещества. Сразу после появления нейролептических препаратов в 1950-х годах с их высокой эффективностью в отношении некоторых проявлений психических заболеваний (таких как бред и галлюцинации) никто не мог объяснить, что происходит в головном мозге при их применении. Лишь 10 лет спустя, в 1963 году, Карлссон первым показал, что нейролептики оказывают свое действие главным образом через влияние на дофаминергическую систему. В настоящее время не секрет, что антипсихотическое и антиманиакальное действие антипсихотиков обусловлено их способностью блокировать дофаминовые D₂-рецепторы. Антипсихотики нового поколения обладают эффективностью в отношении более широкого круга психотической симптоматики не только при шизофрении, но и при аффективных расстройствах. Кроме того, некоторые из них оказывают ярко выраженное стабилизирующее настроение (нормотимическое) действие. Общая численность дофаминергических нейронов в центральной нервной системе, вероятнее всего, не превышает 10⁶. Несмотря на то, что эта цифра не является большой, дофаминергические нейрональные круги занимают ключевые позиции в реализации многих функций головного мозга, в том числе так называемых высших психических функций. Возможно, что именно развитие дофаминергической системы явилось знаковым событием в эволюции человеческого мозга. В мозге существуют четыре дофаминергических пути. Они пролегают через гипоталамус, базальные ганглии, лимбическую систему и лобную кору. Гипоталамический путь (тубероинфундибулярный путь) участвует в регулировании гормонального баланса. Путь, пролегающий через базальные ганглии (проецирующий дофаминергические волокна из черной субстанции в полосатое тело, – нигростриальный путь) участвует в регулировании двигательных функций. Лимбический путь (мезолимбический; самый важный его элемент – прилегающее ядро – nucleus accumbens) играет важную роль в реализации мотивационных и эмоциональных функций. Кортикальный путь (мезокортикальный; проецирующий волокна в лобную и височную кору) является определяющим в выполнении когнитивных функций (рисунок 2).

Маниакально-депрессивную болезнь можно рассматривать как двухфазное заболевание, проистекающее из повышения либо снижения активности дофаминергической системы. Подобный взгляд помогает объяснить механизмы возникновения различных клинических проявлений и мании, и депрессии. В этом плане функции мезолимбической дофаминергической системы (называемой также системой внутреннего вознаграждения), отвечающие за мотивацию, исследовательскую активность и позитивные эмоции, играют ключевую роль. Повышение активности данной системы наблюдается при маниакальных и гипоманиакальных эпизодах, а также после применения психостимуляторов, влияющих на дофаминергическую систему (например, амфетамина). Это может находить отражение в возникновении таких симптомов, как приподнятое настроение, повышенная способность испытывать позитивные эмоции (гипергедония), высокая восприимчивость к внешним стимулам, готовность идти на контакт с другими людьми и чрезмерная вовлеченность в активность, приносящую удовольствие (сексуальную, трата денег). Снижение активности этой системы при депрессии, помимо всего прочего, ассоциируется со снижением настроения, неспособностью испытывать радость (ангедонией), ограничением взаимодействий с социальным окружением и снижением полового влечения.

Не так давно было выдвинуто предположение, что дофамин как нейромедиатор связан с закреплением смыслового содержания внешних и внутренних стимулов. Этот процесс регулируется через взаимодействие мезолимбической и мезокортикальной дофаминергических систем. Повышенная дофаминергическая активность ассоциируется с усилением восприятия и повышенным распознаванием (осознанием, салиенсом) значимости внешних стимулов. Возможно, что данный процесс является важным элементом в формировании идеаторной психотической симптоматики. В частности, психотические симптомы можно рассматривать как реакцию мозга, пытающегося приспособиться к избытку стимулов и придающего им преувеличенное значение.

Рис. 2. Дофаминергические пути головного мозга: гипоталамический (тубероинфундибулярный), нигростриальный, мезолимбический и мезокортикальный. Большая часть дофаминергических нейронов, связанных с этими путями, расположена в структуре головного мозга, называющейся вентральной покрышечной областью.

Дофамин также участвует в регулировании моторных функций – динамики и беглости движений. Главенствующее значение в этой сфере принадлежит нигростриальной системе базальных ганглиев, дефицит дофамина в которой наблюдается при болезни Паркинсона. Паркинсоноподобная симптоматика может быть вызвана применением нейролептических препаратов, оказывающих антидофаминергическое действие. Дефицит дофамина может также являться одним из факторов, лежащим в основе моторной заторможенности при депрессиях, в то время как избыток этого нейромедиатора может ассоциироваться с маниакальной гиперактивностью. В последние годы было также показано, что базальные ганглии во взаимодействии с лобной корой могут оказывать влияние на темп когнитивных процессов (ускоряя либо замедляя их).

В 1960-1970-е годы литий считался единственным «специфическим» фармакологическим препаратом для лечения биполярного аффективного расстройства. Литий представляет собой элемент из группы щелочных металлов. К этой же группе принадлежат натрий и калий, являющиеся двумя наиболее важными катионами человеческого организма. Данный факт привлек повышенный интерес к роли этих катионов в механизмах действия лития и в патофизиологии биполярного аффективного расстройства. Транспорт катионов через клеточную мембрану является определяющим фактором в процессах возбуждения нейронов и передачи нервного сигнала. В середине 1970-х годов я имел возможность участвовать в проекте исследовательской группы из Университета Пенсильвании в Филадельфии, которая одной из первых описала механизм транспорта ионов лития сквозь клеточную мембрану на модели эритроцита. Одну из ключевых ролей в этом процессе играет литий-натриевая помпа, осуществляющая противоположно-направленный перенос обоих ионов, задача которой – удалять литий из клетки. В нашем исследовании мы обнаружили, что при маниакально-депрессивной болезни данный механизм ослаблен, о чем свидетельствовало накопление внутри эритроцитов катионов лития. Кроме того, у больных аффективными расстройствами были выявлены и другие нарушения трансмембранного транспорта натрия и калия.

В 1980-е годы наличие у лития биологической активности вдохновило научное сообщество на проведение дальнейших исследований в области передачи сигналов внутрь клетки с выяснением роли этих процессов в патогенезе маниакально-депрессивной болезни и в механизмах действия нормотимических препаратов. Как ранее уже отмечалось, внутриклеточные процессы передачи сигналов являются следующим шагом в процессе передачи информации вслед за связыванием нейромедиаторов с постсинаптическими рецепторами. Большинство исследований, посвященных внутриклеточной передаче сигналов, сконцентрировалось на изучении трех основных путей: с участием фосфоинозитола (PI), циклической формы аденозинмонофосфата (cAMP) и протеинкиназы C (PKC).

В начале 1980-х годов английский исследователь Майкл Берридж описал фосфоинозитоловый путь передачи информации, основную роль в котором играет PI, приводящий к мобилизации ионов кальция и активации дальнейших этапов внутриклеточного каскада передачи сигнала. Берридж показал, что ионы лития ингибировали некоторые важные стадии данного процесса.

В 1990-е годы нарушения фосфоинозитолового пути были обнаружены у больных с маниакально-депрессивным расстройством. В начале XXI века было показано, что влияние на работу системы фосфоинозитола является общим механизмом действия стабилизаторов настроения первого поколения (лития, солей вальпроевой кислоты и карбамазепина). Нельзя не упомянуть имя выдающегося израильского исследователя и психиатра Роберта Хайма Белмакера (чьи родители жили в Польше), работающего в университете Беер-Шева, который внес большой вклад в наше понимание механизмов действия нормотимиков и взаимосвязей между системой фосфоинозитола (и других систем внутриклеточной передачи сигнала) и маниакально-депрессивной болезнью.

Белок, связывающий cAMP-чувствительный элемент (CREB – по первым буквам cAMP response element binding protein), играет важную роль на cAMP-пути передачи сигнала. Он выполняет важные функции по регулированию транскрипции генов. Нейрохимические исследования показали, что при аффективных расстройствах имеются нарушения cAMP-CREB-пути, и что антидепрессанты восстанавливают баланс в этой системе. Сниженная активность CREB в дофаминергических структурах системы внутреннего вознаграждения (прилежащем ядре) представляет собой наиболее вероятный фактор в генезе ангедонии. Также было обнаружено, что одним из механизмов действия двух стабилизаторов настроения первого поколения, лития и солей вальпроевой кислоты, является способность ингибировать активность протеинкиназы C. Данный факт в недавнем прошлом подвигнул группу исследователей провести изучение противоопухолевого препарата тамоксифена, являющегося ингибитором PKC, в качестве потенциального препарата для лечения биполярного аффективного расстройства.

Среди патогенетических механизмов возникновения депрессии, по всей видимости, большую роль играет система адаптации к внешним стимулам – система стресса. Понятия «стресс» и «система стрессового ответа» были введены Гансом Селье (1907–1982), канадским ученым с австро-венгерскими корнями. В общих словах стресс – это реакция организма на различные неблагоприятные стимулы, называющиеся стрессорами. На первых этапах данная реакция имеет позитивную, адаптивную направленность, однако при длительном сохранении действия стрессора она может запустить патологические процессы. В первоначальном виде теории Селье система стресса в общих чертах ограничивалась двумя структурами: гипофизом и корой надпочечников, секретирующей гормон кортизол. Дальнейшие исследования показали, что в системе стресс-ответа участвуют и другие образования головного мозга, в том числе гипоталамус, гиппокамп и префронтальная кора. Даже в первых исследованиях патогенеза депрессивных расстройств, рассматривавших роль структур, принадлежащих к оси стресса (рисунок 3), было показано, что депрессивные проявления походят на нарушения, возникающие при длительном, хроническом воздействии стресса.

На сегодняшний день известно, что во время депрессивного эпизода возникают поломки в различных звеньях системы регулирования стресса. Еще в 1970-е годы было обнаружено, что при депрессиях чрезмерно повышена и нарушена секреция кортизола. В 1982 году американо-австралийский психиатр Бернард Кэрролл предложил использовать известный эндокринологам дексаметазоновый тест в качестве методики оценки функционального состояния стресс-системы. В 1990-е годы немецкие ученые усовершенствовали данный тест, предложив вводить дексаметазон совместно с гормоном гипоталамуса кортиколиберином (CRH). Исследования, проведенные с использованием дексаметазонового-CRH-теста в Познани, показали, что нарушения со стороны стрессовой системы при депрессиях в большей степени выражены у больных, страдающих биполярным аффективным расстройством, по сравнению с униполярным. Изучение функций стресс-системы с использованием разнообразных экспериментальных и клинических методик впервые показало возможность наличия связи между структурными повреждениями головного мозга и депрессивными состояниями. Оказалось, что длительно существующая гиперкортизолемия, наблюдающаяся при депрессии, может приводить к атрофии нейронов в области мозга, принадлежащей лимбической системе – гиппокампе.

Рис. 3. Схема системы ответа на стресс. РГ – рецепторы к глюкокортикоидам в гиппокампе, на которые воздействует выделяющийся корой надпочечников кортизол, CRH – кортиколиберин, вызывающий активацию стрессовой системы и повышающий тонус норадренергической системы, в состоянии стресса, АКТГ – адренокортикотропный гормон гипофиза, стимулирующий кору надпочечников. Система ответа на стресс характеризуется наличием обратной связи на каждом из ее уровней. Возбуждающие влияния на данной схеме отмечены →, ингибирующие – ┬

Стрессоры могут оказывать свое влияние как на самых ранних этапах жизни, так и непосредственно до наступления депрессивного эпизода. В детском возрасте наиболее значительными стрессорами являются смерть родителя, длительная разлука с родителями, физическое насилие или психологическое воздействие. Возникновение любого из этих факторов приводит к нарушениям развития и регулирования системы ответа на стресс, что может привести к ее гиперчувствительности к неблагоприятным факторам в более взрослом возрасте. В этой ситуации стрессоры, возникающие в подростковом или зрелом возрасте, могут запустить первую или повторные депрессивные фазы. Данный тип взаимоотношений между стрессовыми факторами и депрессией больше характерен для рекуррентной депрессии, нежели для биполярного аффективного расстройства.

При аффективных расстройствах обнаруживаются нарушения в нескольких нейроэндокринных системах. Это касается, например, щитовидной железы (гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось) и половых желез («гипоталамо-гипофизарно-гонадальная ось»). Дисфункции этих систем, по-видимому, играют более значимую роль у женщин. Заболевания щитовидной железы часто сопровождаются изменениями настроения, а при аффективной патологии часто встречаются заболевания щитовидной железы. Гормоны щитовидной железы также используются для усиления (аугментации) терапии расстройств настроения, а их терапевтический эффект может проявляться независимо от функционального состояния самой железы. Периоды жизни, ассоциирующиеся со значительными изменениями уровней половых гормонов (предменструальный, послеродовой, начало менопаузы), могут быть связаны с повышением риска возникновения аффективных расстройств. Изменения настроения, возникающие при терапии глюкокортикоидами, дают нам еще один пример роли эндокринной системы в патогенезе эмоциональных расстройств.

При аффективных расстройствах обнаружены также нарушения со стороны регулирования иммунной системы. Исследования по этому вопросу отсылают нас к работам, связывающим депрессию со стрессом. В 1977 году Роджер Бартроп из Сиднея опубликовал статью в журнале The Lancet, посвященную ослаблению иммунной системы у людей, недавно потерявших близких родственников. Аналогичные результаты были получены и у пациентов, страдающих депрессией, в исследованиях, проводившихся в 1980-е годы. Более современные работы, проведенные в 1990-е годы, обнаружили при депрессиях патологическую активацию иммунной системы, в частности, увеличение содержания белков острой фазы и повышение секреции провоспалительных иммунных факторов (цитокинов). Изменения иммунного ответа наблюдались также и во время маниакальной фазы, однако их природа остается еще не изученной.

Двенадцать лет назад Рональд Дамэн и его коллеги из Йельского университета представили молекулярную и клеточную теорию депрессии. Согласно этой теории, в патогенезе депрессии значительную роль играют нарушения нейропластичности в структурах центральной нервной системы, в частности, атрофия нейронов гиппокампа, снижение экспрессии нейротрофных факторов и подавление процессов нейрогенеза (роста новых нейронов). Считается, что эти изменения возникают под воздействием стресса у генетически предрасположенных людей. Через несколько лет были получены свидетельства возникновения данных изменений у больных с маниакально-депрессивной болезнью. Множество данных в поддержку данной теории было получено по результатам экспериментальных и клинических исследований терапевтического действия антидепрессантов и стабилизаторов настроения первого и второго поколений. При проведении лечения, а особенно это касалось терапии антидепрессантами, отмечалась приостановка или даже обратное развитие процессов атрофии в гиппокампе. После введения большинства антидепрессантов и нормотимиков наблюдалась активация процессов нейрогенеза. Высказывалось мнение, что данный эффект является необходимым для достижения антидепрессивного действия препаратов. Нейропротективная активность была описана и для многих стабилизаторов настроения, хотя большая часть данных была получена в отношении лития и солей вальпроевой кислоты. Одним из объяснений нейропротективного действия является способность регулировать активность некоторых внутриклеточных веществ. Описаны еще два механизма: первый связывается со стимуляцией выработки нейротрофного фактора BDNF и белка Bcl-2, второй – с угнетением активности гликоген-синтазы киназы-3 (GSK-3), фермента, ответственного за многочисленные нежелательные изменения со стороны нейропластичности.

Эмоциональные расстройства сопровождаются нарушениями биологических ритмов. Как при униполярном, так и при биполярном аффективных расстройствах обнаруживаются циркадные изменения настроения, активности, сна, аппетита и секреции гормонов. Внешние факторы, приводящие к нарушению регуляции этих ритмов, могут запустить эпизод расстройства настроения. И, наоборот, восстановление правильного регулирования циркадных ритмов с использованием фармакологических и психотерапевтических средств играет роль в процессах реконвалесценции. Сезонное аффективное расстройство являет собой пример наличия взаимосвязи между течением болезни и годовым циклом изменения освещенности. В этой связи биполярное аффективное расстройство с быстрой или ультрабыстрой цикличностью отчетливо демонстрирует поражение биологических ритмов.

Первая теория, объясняющая взаимоотношения между анатомическими структурами головного мозга и эмоциональным опытом, была представлена в 1937 году американским нейроанатомом Джеймсом Папецем (1883–1958). Первоначально предложенная им нейро-анатомическая система эмоций получила название «круг Папеца». В него входят таламус, кора поясной извилины, гиппокамп, гипоталамус и сосцевидные тела. В 1949 году американский исследователь Пол Маклин (1913–2007) ввел термин «лимбическая система», с помощью которого он обобщил группу структур головного мозга, отвечающих за эмоциональные процессы. Маклин также предложил трехуровневую анатомическую и функциональную иерархическую структуру головного мозга, тройственный мозг, в который входит наиболее эволюционно древний «мозг рептилий», «старый мозг млекопитающих» (висцеральный мозг) и «новый мозг млекопитающих». Первая из этих структур, включающая базальные ганглии, определяет возникновение наиболее базовых эмоций – тревоги и агрессии. Ко второй структуре относится большая часть элементов круга Папеца, и она регулирует более сложные эмоции, в том числе связанные с социальными взаимодействиями. Наконец, к иерархически более новым образованиям относится, главным образом, кора головного мозга, которая объединяет когнитивные и эмоциональные функции и осуществляет когнитивную обработку эмоциональных ответов.

В ходе недавних исследований в части регулирования настроения была определена существенная роль таких структур головного мозга, как миндалина, поясная извилина и префронтальная кора (рисунок 4). После того, как это выяснилось, появилась необходимость пересмотра теории Маклина о лимбической системе как об эмоциональном мозге. Оказалось, что роль гиппокампа, сосцевидных тел и гипоталамуса раньше слишком переоценивалась, в то же время в модифицированной теории повысилась значимость некоторых других структур, таких как прилежащее ядро и островок. В настоящее время считается, что гиппокамп участвует главным образом в когнитивных функциях и связывается в основном с регулированием системы памяти и стресса. По-видимому, примыкающая к гиппокампу парагиппокампальная извилина, расположенная в средней височной доле, более важна в реализации эмоциональных функций. Приводятся также доводы, согласно которым эмоциональные процессы являются латерализованными, и что правое полушарие в этом плане доминирует.

В тот же год, когда Папец выдвинул свою гипотезу об эмоциональных структурах мозга, два американских исследователя, психолог Генрих Клувер (1897–1979; уроженец Германии) и нейрохирург Пол Бьюси (1904–1992), описали резкую перемену поведения у обезьян после иссечения обеих височных долей, содержащих компоненты лимбической системы: гиппокамп и миндалину. Через 20 лет после этого английский исследователь Лоуренс Вейскрэнц обнаружил, что идентичные симптомы появлялись после избирательного двустороннего удаления миндалин. В 1990-е годы большая часть исследований функций миндалины была проведена командой нью-йоркских ученых под руководством Жозефа Ле Ду. Как полагают в настоящее время, миндалины, в которых объединены многие ядра мозга, являются первичной структурой, производящей обработку эмоциональных сигналов, связанных с социальными взаимодействиями (главным образом ассоциированных с тревогой), а также играют основную роль в формировании эмоций и эмоциональной памяти. В работе Ле Ду, опубликованной в 1996 году под названием «Эмоциональный мозг. Тайные основы эмоциональной жизни», указывается, что центральное место в этих процессах занимают не только миндалины, но и кора головного мозга (главным образом ее префронтальные отделы).

Рис. 4. Структуры головного мозга, связанные с эмоциональными процессами.

Префронтальная кора выполняет задачи, связанные с высшими корковыми функциями, такими как планирование и принятие решений, а также осуществляет координацию когнитивных, эмоциональных и мотивационных процессов. Дорсолатеральная префронтальная кора (DLPC) ассоциируется с реализацией сложных механизмов обработки информации, в том числе краткосрочной памяти и исполнительных функций. Вентромедиальная префронтальная кора (VMPC) связана с переживанием эмоций как результата интеграции когнитивных и эмоциональных (соматических) стимулов. Орбитальная кора, самый нижний отдел префронтальной коры, отвечает за мотивационные процессы и подавление неадекватных реакций, которые могут возникать вслед за стимулом.

Некоторые считают, что и поясная извилина является частью префронтальной коры. В последние годы наблюдается рост интереса к потенциальной роли этой структуры в механизмах эмоциональных процессов и патогенезе аффективных расстройств. Ее передняя часть – передняя цингулярная область (AC) – как в настоящее время полагают, выполняет функции центра интеграции информации, ассоциированной с эмоциями, вниманием и соматическими ощущениями. Вентральная часть передней цингулярной области отслеживает информацию относительно возможного «конфликта» между функциональным состоянием организма и поступающей новой информацией, потенциально способной запустить эмоциональные или мотивационные реакции. Возможно, именно в этой связи обладатель Нобелевской премии за открытие структуры ДНК Фрэнсис Крик, который в дальнейшем обратился к исследованиям сознания, указывал в своей книге «Удивительная Гипотеза. Научные Поиски Души», что центр «доброй воли» может быть расположен именно в вентральном отделе AC. Через поясную извилину также проходит нервный путь, ответственный за восприятие боли – как соматической, так и психосоциальной «боли» (последняя может возникать после утраты или социальной изоляции).

Островок представляет собой область коры головного мозга, которая залегает глубоко между височными и затылочной долями. Впервые эта область была описана в 1809 году немецким анатомом и физиологом Йоханом Кристианом Рейлом (1759–1813), известным тем, что он являлся врачом Иоганна Вольфганга Гёте. Рейл полагал, что островок является важным центром психических функций. Дальнейшие наблюдения показали, что островковая (инсулярная) зона входит в состав нейрональных систем, регулирующих языковые функции, осуществляющих интеграцию сенсорных процессов и соматических ощущений. В недавно проведенном исследовании была также обнаружена роль островка в эмоциональных процессах. В этой структуре при эмоциональных расстройствах, а также у больных, принимающих антидепрессанты и нормотимики, обнаруживались функциональные нарушения.

Нейровизуализационные исследования, проведенные в отношении маниакально-депрессивной болезни, подтверждают вовлеченность вышеупомянутых структур в работу нейрональных систем, задействованных в патогенезе заболевания. Стивен Страковски, американский психиатр с польскими корнями (фамилия его прадеда была Стржалковский), работающий в университете в Цинциннати, является одним из наиболее выдающихся специалистов в области нейровизуализации биполярного расстройства. Согласно его мнению, маниакально-депрессивная болезнь связана с дисфункциональными нарушениями в нейрональной сети, состоящей из передней части лимбической системы (передняя лимбическая сеть), в том числе вентральных и орбитальных отделов префронтальной коры, и имеющих с ними реципрокные взаимоотношения миндалины, парагиппокампальной извилины, островка и передней части поясной извилины. Были проведены специальные нейровизуализационные исследования, направленные на демонстрацию функциональных изменений в этих структурах при маниакальных и депрессивных фазах, а также в интермиссии заболевания. В этих исследованиях наиболее часто обнаруживались изменения, заключавшиеся в колебаниях активности определенных участков префронтальной коры и передней части поясной извилины. Кроме того, в некоторых работах у больных маниакально-депрессивным расстройством было показано снижение объема миндалины и передней поясной области.

Одним из симптомов маниакальных состояний является бесконтрольное совершение покупок. В этой связи в недавнем прошлом Брайен Кнутсон со своими коллегами по Стэнфордскому университету выделили так называемые нейрональные системы «шоппинг-центра». То, что мы совершаем покупку, является результатом компромисса между нашим выбором именно данного продукта и его ценой. За предпочтительное желание приобретения конкретного продукта отвечает активация системы внутреннего вознаграждения (прилежащее ядро). Осознание того, что цена завышена, приводит к активации островковой коры и снижению активности вентро-медиальных отделов префронтальной коры. При маниакальных состояниях наблюдается повышенная активность системы внутреннего вознаграждения (то есть гиперактивность дофаминергической системы), которая сочетается с нарушениями функционирования префронтальной и островковой коры, что ассоциируется со снижением значимости сдерживающего фактора цены.

Последние годы происходит интенсивное развитие методик нейропсихологической оценки функций мозга при аффективных расстройствах. Их применение показало, что при депрессиях и маниях отмечаются выраженные когнитивные, эмоциональные и мотивационные нарушения, причем данный дефицит в некоторой степени сохраняется и во время ремиссии. Среди этих дефицитарных проявлений особое значение имеют нарушения краткосрочной памяти и исполнительных функций, которые связаны с нарушениями работы префронтальной коры. Эти проявления наиболее выражены во время депрессивных состояний, особенно при возникающих в рамках биполярного аффективного, нежели рекуррентного депрессивного расстройства. Как при маниях, так и при депрессиях в зависимости от фазы заболевания могут наблюдаться различные по качеству и выраженности нарушения внимания, мышления, принятия решений, процессов обучения и переработки аффективно-насыщенной информации. Например, содержание мыслей при депрессии имеет катастрофическую направленность, в отличие от маниакального «анастрофического» мышления с тенденцией к произвольному формированию мотивов и чрезмерной позитивной интерпретацией действительности и последствий действий. Нарушения восприятия эмоционально насыщенных стимулов у маниакальных пациентов проявляются в виде снижения восприятия негативных эмоций, а у депрессивных больных – позитивных. Трудности при принятии решений у больных с маниакальными состояниями частично находят отражение в их облегчении – повышенной импульсивности и снижении способности сдерживать эмоциональные реакции.

Вся информация, приведенная в данной главе, наглядно свидетельствует о том, что наше понимание биохимических и структурных изменений, наблюдающихся в головном мозге больных, страдающих маниакально-депрессивной болезнью, постоянно совершенствуется. И наблюдавшееся в последние годы стремительное накопление знаний по данной проблеме означает, что уже через несколько лет наши воззрения на нее могут существенным образом измениться.