Здоровье печени
Печень – самый большой орган в брюшной полости: она весит около 1,4 кг. Печень выполняет многие важные функции, такие как выработка желчи и основных белков крови, преобразование нутриентов в энергию, запасание энергии, выработка тепла и очищение крови от алкоголя и токсинов. Из-за больших нагрузок, соприкосновения с инфекциями и токсинами печень очень часто повреждается (см. рисунок). Сутулость, висцеральное ожирение, гиподинамия – это факторы, которые приводят к сдавлению и нарушению кровоснабжения печени и повышают риск заболеваний этого органа.
Неалкогольная жировая болезнь печени является одной из наиболее частых причин проблем со здоровьем в промышленно развитых странах. Самая ранняя ее стадия – это стеатоз печени, который определяется концентрацией триглицеридов в печени, превышающей 55 мг/г печени (5,5 %). В этом случае происходят нарушение регуляции в печени липидного метаболизма, активизация образования жира и свободного холестерина и уменьшение количества липопротеинов высокой плотности. Чрезмерное накопление липидов активирует несколько клеточных стрессовых путей, вызывая окислительный стресс и стресс эндоплазматической сети. Эндоплазматическая сеть отвечает за внутриклеточную транспортировку белков, обезвреживание токсинов и формирование клеточных мембран. Реакции стресса эндоплазматической сети могут вызывать накопление жира в ткани печени, невосприимчивость к инсулину, воспаление и гибель клеток печени (гепатоцитов). Все эти процессы играют решающую роль в патогенезе неалкогольного перерождения печени.
1 Эндоплазматическая сеть – место обезвреживания токсинов, сортировки и транспортировки вновь созданных белков.
Рис. 2. Схема. Механизмы жирового перерождения печени.
Неалкогольная жировая болезнь печени может прогрессировать до безалкогольного стеатогепатита, который характеризуется признаками повреждения гепатоцита, воспаления тканей печени и отложением белка соединительной ткани коллагена. Приблизительно от 10 до 29 % пациентов с неалкогольным стеатогепатозом приобретают цирроз в течение 10 лет.
Неалкогольная жировая болезнь печени является предиктором сердечно-сосудистых заболеваний даже в большей степени, чем периферическая или висцеральная жировая масса. Распространенность этой болезни печени составляет около 15 % у пациентов, не страдающих ожирением, однако у пациентов с ожирением (с индексом массы тела (ИМТ) от 30,0 до 39,9 кг/м2) и пациентов с экстремальным ожирением (ИМТ ≥ 40,0 кг/м2) она возрастает до 65 и 85 % соответственно. В среднем этим заболеванием страдают около 30 % взрослого населения, и оно зачастую протекает бессимптомно. Кроме того, с каждым годом растет доля детей с данным заболеванием.
Даже кратковременное высококалорийное питание приводит к увеличению содержания жиров в печени, в то время как кратковременное низкокалорийное питание приводит к уменьшению количества жиров, даже несмотря на то, что общая масса тела при этом практически не меняется. Таким образом, избыточная калорийность пищи непосредственно влияет на риск развития неалкогольного жирового перерождения печени. Нездоровый характер питания, включая привычку употреблять слишком много калорий на ужин, есть по ночам, пропускать завтрак и есть слишком быстро, часто наблюдаются у пациентов с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени. Быстрые углеводы являются основным стимулом для липогенеза в печени и вносят даже более существенный вклад в неалкогольную жировую болезнь печени по сравнению с насыщенными жирами.
Риск заболевания возрастает при наличии гормональных проблем – низкой функции щитовидной железы, половых желез и высокой активности надпочечников. Важную роль играет также невосприимчивость к инсулину, которая обусловлена хроническим воспалением и ожирением.
Ключевым подходом немедикаментозного лечения заболевания является борьба с лишним весом. Для улучшения состояния при стеатозе достаточно потери 3–5 % массы тела, более 5 % потребуется для регенерации поврежденных клеток печени, снижения воспаления и восстановления чувствительности гепатоцитов к инсулину, более 7 % – для прекращения стеатогепатита и 10 % или более – для частичного обращения вспять фиброза.
Сокращение калорийности ежедневного приема пищи на 500 ккал позволит снижать вес тела на 500 г в неделю.
Таким образом, в лечении неалкогольной жировой болезни печени ключевую роль играют изменения образа жизни пациентов, особенно сбалансированная диета. Адаптированная схема питания позволяет сбросить лишний вес и улучшить клиническую картину этого заболевания.
Сокращение калорийности ежедневного приема пищи на 500 ккал позволит снижать вес тела на 500 г в неделю. Согласно рекомендациям по питанию для пациентов с неалкогольным стеатогепатитом углеводы должны составлять 40–50 % от общего количества потребляемой энергии. Целесообразно увеличить количество сложных углеводов и клетчатки. Важную роль в этиологии заболевания играет чрезмерное потребление фруктозы (она в большом количестве содержится в прохладительных напитках и сладких фруктах), которую необходимо ограничить. Потребление фруктозы вызывает развитие ожирения печени благодаря стимуляции образования жира в гепатоцитах. Количество простых углеводов (сахарозы, глюкозы, фруктозы, лактозы) не должно превышать 10 % от общего потребления энергии. При этом олигофруктоза будет полезна. Олигофруктоза – это неперевариваемый углевод, который содержится в растительной пище, такой как цикорий, артишок, лук-порей, спаржа и чеснок. Клинические испытания, проведенные на людях, показали, что употребление олигофруктозы вызывает снижение уровня триглицеридов и уровня глюкозы в сыворотке крови. Олигофруктоза снимает воспаление в печени и уровень гормона голода грелина и приводит к увеличению концентрации гормона GLP–1 (глюкагоноподобный пептид 1), который снижает аппетит, уровень глюкозы в крови и массу тела.
Потребление жиров должно составлять менее 30 % суточных калорий. Насыщенные жирные кислоты в избытке способствуют повреждению митохондрий и гепатоцитов в результате окислительного стресса. Чрезмерное количество стеариновой и пальмитиновой насыщенных жирных кислот (они содержатся в сливочном масле и свином сале) могут приводить к гибели клеток печени. Потребление насыщенных жирных кислот более 10 % от общей энергии может стимулировать резистентность к инсулину и ухудшать липидный профиль крови. Ограничение потребления насыщенных жиров до количества менее 7 % от общей потребляемой энергии не приводит к улучшениям в липидном профиле и может даже нанести ущерб здоровью пациента, поэтому рекомендуемое суточное потребление этих жиров должно составлять более 7 %, но менее 10 % от общего потребления энергии.
Употребление трансжиров, входящих в состав маргарина и содержащих его продуктов (выпечки промышленного производства, печенья, чипсов и т. п.), способствует развитию воспалительных процессов и предрасполагает к нарушениям профиля липидов, поэтому трансжиры необходимо избегать.
При этом рекомендуется увеличить потребление пищевых продуктов, богатых моно- и полиненасыщенными жирными кислотами (к ним относятся рыба, оливковое и льняное масла, авокадо), так как моно- и полиненасыщенные жирные кислоты уменьшают воспаление. Однако разные масла оказывают различное влияние на старение клеток печени. В исследованиях на крысах установлено, что оливковое масло первого отжима приводит к самым слабым окислительным и ультраструктурным возрастным изменениям. Подсолнечное масло, напротив, вызвало фиброз, ультраструктурные изменения и окислительные процессы. Рыбий жир усиливал окисление, связанное с возрастом, снижал активность электронно-транспортной цепи, однако увеличивал относительную длину теломер (маркер замедления клеточного старения).
При неалкогольной жировой болезни печени отмечено благотворное влияние средиземноморской диеты. По-видимому, средиземноморская диета может уменьшить содержание жира и инсулинорезистентность в печени даже без потери общей массы тела. Исследование, проведенное в Греции и Италии у пациентов с недавно диагностированной гепатоцеллюлярной карциномой, показало, что строгая приверженность средиземноморской диете снижает риск развития этого новообразования на треть.
Количество белка в рационе должно составлять 15–20 % от общей энергии. Умеренное потребление белка является оптимальным для пациентов с неалкогольным стеатогепатитом из-за снижения резистентности к инсулину. При этом дефицит белка, а также недоедание могут, наоборот, привести к развитию этого заболевания. Исследования, проведенные на грызунах, показали, что белковая низкоуглеводная диета улучшает метаболизм углеводов и снижает стеатоз печени путем ингибирования липогенеза. Потребление белка имеет важное значение для регенерации гепатоцитов: с белком в организм поступают важные аминокислоты, которые предотвращают чрезмерное накопление жира в гепатоцитах. Однако здесь важно соблюдать меру, поскольку чрезмерное потребление белка может вызвать дисфункцию почек и привести к высокому артериальному давлению. В одном из исследований было выявлено, что употребление красного мяса способствует развитию этого заболевания.
Вкусовая добавка глутамат натрия, как показывают клинические исследования, увеличивает риск развития болезней печени и усиливает воспаление в гепатоцитах, поэтому ее также следует избегать. Глутамат натрия вызывает ухудшение окисления жирных кислот и нарушает синтез желчных кислот. При этом у пациентов с неалкогольным жировым перерождением печени наблюдается выраженный недостаток аминокислоты серина, который содержат бобовые, спирулина, арахис, грецкие орехи, льняное семя, мясо птицы.
Вкусовая добавка глутамат натрия увеличивает риск развития болезней печени, вызывает ухудшение окисления жирных кислот и нарушает синтез желчных кислот.
Печень снабжается кровью в основном портальной системой и поэтому подвергается воздействию метаболитов, происходящих от кишечника (таких как этанол и другие летучие органические соединения) или бактерий и их воспалительных липополисахаридов. Благодаря тому, что печень удаляет токсины, она действует как барьер между кишечником и системным кровообращением. Пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени, как правило, отличаются повышенной проницаемостью кишечника и избытком бактерий в тонком кишечнике, которые играют важную роль в изменении метаболизма жиров в печени.
У людей с жировой болезнью печени наблюдается другой состав микробиоты: у них меньше бактероидов и лактобацилл. В результате в их кишечнике образуется меньше короткоцепочечных жирных кислот, необходимых для питания клеток кишечного эпителия, возрастает усвоение высокоэнергетических нутриентов и меняется метаболизм холина и желчных кислот.
Пробиотики несколько улучшают кишечную микрофлору, уменьшают воспаление, увеличивают функцию эпителиального барьера и увеличивают производство антибактериальных веществ. Прием пробиотиков (живых форм полезных микроорганизмов, таких как лакто- и бифидобактерии) в отдельных исследованиях позволял улучшить самочувствие и объективные показатели здоровья у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.
При жировом перерождении печени рекомендуется заменить красное мясо на белое (мясо птицы), прекратить употребление жареной пищи, заменив ее на вареную или приготовленную на пару без добавления жира. Использование сливок, панировки или фастфуда в этом случае исключается. Рекомендуется употреблять грецкие орехи – они богаты α-линоленовой жирной кислотой. Употребление 30 г грецких орехов в день приводит к снижению общего уровня холестерина и ЛПНП. Диета должна быть богата фруктами и овощами (их нужно употреблять не менее двух порций в день), которые являются хорошими источниками антиоксидантных витаминов (β-каротина и витамина Е).
В то же время чрезмерное употребление витамина С, по некоторым сведениям, может способствовать фиброзу печени. β-каротином богаты следующие пищевые продукты: морковь (9938 мкг/100 г), курага (7842 мкг/100 г), листья петрушки (5410 мкг/100 г) и зеленый лук (3400 мкг/100 г). Хорошими источниками витамина Е являются растительные масла и зародыши пшеницы (15,10 мг/100 г). Существуют доказательства связи жировой болезни печени и дефицита витамина D. Этого витамина много в рыбе, кисломолочных продуктах и морепродуктах.
При этом заболевании могут оказаться полезными некоторые соединения, нормализующие липидный обмен (см. таблицу). Среди этих соединений L-карнитин, содержащийся в красном и белом мясе, он действует как переносчик жирных кислот через митохондриальную мембрану, где они утилизируются для выработки энергии. Сульфорафан, полезное вещество из брокколи и других видов крестоцветных, задерживает развитие неалкогольной жировой болезни у мышей даже на очень жирной диете.
Рекомендуется употребление сока или ягод аронии (черноплодной рябины). Арония характеризуется высоким антиоксидантным потенциалом по сравнению с другими фруктами, содержит полифенолы и большое количество проантоцианинов и антоцианов. Она стимулирует выработку гормона GLP–1 и уменьшает артериальное давление. Сок аронии ингибирует окисление ЛПНП и минимизирует вредные эффекты приема фруктозы. Ягоды черноплодной рябины противодействуют вызванной фруктозой гипертриглицеридемии и уменьшают массу тела.
Таблица 14
Вещества из пищи, снижающие риск неалкогольного жирового перерождения печени
Употребление 30 г грецких орехов в день приводит к снижению общего уровня холестерина и ЛПНП.
Половина пациентов с неалкогольным стеатогепатитом физически малоактивна, а почти треть вообще не делает физических упражнений. Уже давно признано, что уровень физической активности находится в обратной зависимости с количеством жира в печени, что наиболее заметно при выполнении высокоэнергичных упражнений. Но умеренные физические упражнения не приводят к существенному снижению риска этого заболевания. Чтобы значительно снизить вероятность стеатогепатита, необходимо заниматься более трех раз в неделю, причем каждое занятие должно продолжаться не менее 30 минут. Даже если болезнь уже прогрессирует, метаанализ показал, что одних физических упражнений уже достаточно для того, чтобы значительно снизить содержание жиров в печени, притом что общая масса тела может не меняться. В одном из исследований был сделан вывод о том, что упражнения на сопротивление лучше всего уменьшают содержание жира в печени (в некоторых случаях они даже приводят к излечению стеатогепатита), улучшают контроль глюкозы и чувствительность к инсулину и способствуют окислению жиров даже без потери веса или воздействия на висцеральный жир.
Печень – один из немногих органов, клетки которого способны к регенерации. Но с возрастом способности печени к самовосстановлению нарушаются – это связано со старением клеток и с утратой их способности к делению или гибели вследствие накопления повреждений ДНК, вирусных инфекций (вирусы гепатита В и С), окислительного стресса, повреждения токсинами (алкоголем, ксенобиотиками) или нарушения кальциевого обмена. С другой стороны, утрата регенеративной способности обусловлена снижением уровней фактора роста гепатоцитов и его рецепторов, а также активности некоторых защитных белков.
При хроническом повреждении печени некоторые из ее клеток преобразуются в фибробластоподобные клетки, которые замещают функциональную ткань печени на соединительную ткань. Это своеобразные шрамы, которые способны либо активировать регенерацию печени, либо, в случае хронического повреждения, перерастать в фиброз печени. Дальнейшее прогрессирование фиброза приводит к циррозу печени, печеночной недостаточности и портальной гипертензии. О выраженности фиброза можно судить по увеличению размеров печени, развитию анемии и тромбоцитопении, а также по уровню печеночных ферментов АЛТ и АСТ в крови. Соотношение АСТ/АЛТ > 1 является достоверным показателем выраженной стадии фиброза печени. Дальнейшее развитие заболевания может закончиться раковым перерождением. Гепатоклеточная карцинома находится на пятом месте опухолей среди мужчин и на седьмом месте у женщин. Наибольшее число ее случаев наблюдается в старшем возрасте.
Исчезновение агента, вызывающего хроническое повреждение печени (вируса или токсина), способно вызвать подавление активности предшественников соединительнотканных клеток печени и запустить функциональное восстановление поврежденных участков. Есть также экспериментальные свидетельства того, что некоторые природные вещества помогают предотвратить или замедлить процесс развития фиброза (см. таблицу). В частности, противофиброзным действием обладает аминокислота L-цистеин. Она участвует в синтезе важнейшего клеточного антиоксиданта глутатиона и повышении уровней антиокислительного фермента супероксиддисмутазы, а также подавляет активность фиброзных клеток. Защитную роль против фиброза печени играют противовирусные препараты, антиоксиданты и противовоспалительные средства.
Таблица 15
Природные вещества, подавляющие развитие фиброза печени
Формирование активных видов кислорода является одним из ключевых факторов воспаления печени и фиброза. В нормальных физиологических условиях активные формы кислорода полезны, поскольку контролируют ключевые физиологические активности, такие как рост и деление клеток, их миграцию, дифференцировку и запрограммированную гибель. Однако повышенные внутриклеточные концентрации свободных радикалов вызывают повреждение клеточных структур (ДНК, РНК, белков, липидов и кофакторов), окислительный стресс и воспаление. В печени избыточные свободные радикалы индуцируют гибель гепатоцитов и стимулируют образование профиброгенных клеток.
Различные исследования доказали, что при фиброзе печени оказались полезными такие антиоксиданты, как липоевая кислота, таурин, N-ацетилцистеин, глутатион, S-аденозил-L-метионин, α-токоферол (витамин Е), мелатонин и фенольные соединения (розмариновая кислота, хлорогеновая кислота, кофейная кислота, генистеин, лютеолин, кверцетин, апигенин, нарингенин, ресвератрол).
Никотиновая кислота, ее амид (витамин B3) и их предшественники (никотинамид рибозид и никотинамидмононуклеотид) являются критическими кофакторами в широком спектре внутриклеточных окислительно-восстановительных реакций и служат в качестве антиоксидантов. Восполнение этих соединений подавляет развитие фиброза печени через активацию некоторых ферментов.
Существуют исследования, свидетельствующие о пользе статинов при фиброзе.
