Критерий 7. Сбой внутренних часов

В разделе про влияние режима сна и отдыха на долголетие мы уже говорили, что нарушение суточных (циркадных) ритмов создает предрасположенность к системному воспалению, раку, сердечно-сосудистым заболеваниям, метаболическому синдрому и диабету, нейродегенеративным и когнитивным расстройствам, нарушениям сна. Некоторые острые патологии, такие как гипертонический криз, инфаркт миокарда, приступ астмы и аллергии, иногда имеют привязку к определенному времени суток. Нарушение синхронизации между внутренними часами и сигналами из окружающей среды приводит к появлению симптомов усталости, дезориентации, бессоннице, ухудшению общего состояния здоровья. Все эти факты не вызывают удивления, поскольку центральные (в головном мозге) и периферические (в печени, легких, сердце, почках, коже) внутренние часы играют немаловажную роль в регуляции метаболизма, циклов сна – бодрствования, ритмичности секреции гормонов, физической активности, перистальтики кишечника, температуры тела и артериального давления, уровней метаболитов в крови. Напротив, остановка внутренних часов вызывает окислительный стресс, нарушение синтеза регуляторных и других белков, воспалительные процессы, нечувствительность к инсулину, гормональный дисбаланс.

Отклонение внутренних часов от 24-часового ритма в эксперименте приводило к уменьшению продолжительности жизни мышей. С возрастом снижается активность ключевых генов, контролирующих внутренние часы организма. Мыши, у которых снижение активности было вызвано мутацией в этих генах, живут значительно меньше нормальных животных. Установлено, что искусственная активация некоторых из этих генов в мышечной ткани мышей приводит к увеличению продолжительности жизни. Аналогичные результаты были получены и на дрозофиле. Таким образом, сбой внутренних часов тоже соответствует всем трем характеристикам критерия, подходящего для выявления старения: его проявления можно зарегистрировать на ранней стадии, наличие сбоя ускоряет старение, а предотвращение – замедляет старение.

Эволюциямеханизмов старения

Для того чтобы понять, что такое старение, важно иметь представление, как и когда оно могло возникнуть. Тот взгляд на эволюцию старения, который будет изложен далее, базируется на следующем представлении: одновременно с эволюционными усложнениями и появлением все более сложных видов живых существ добавлялись все новые механизмы старения, для противодействия которым возникали соответствующие механизмы «антистарения».

Молекулярный уровень старения появился еще на гипотетической доклеточной стадии существования – преджизни (прогеноты). Разрывы цепей и повреждение нуклеотидов ДНК, денатурация ферментов, образование перекрестных сшивок имели место уже на заре жизни. У современных одноклеточных безъядерных организмов существуют защитные белки, противостоящие износу (молекулярные шапероны, супероксиддисмутазы, каталазы, пероксидазы и ферменты репарации ДНК). Таким образом, наравне с молекулярным старением на заре жизни возникли первые противодействующие ему системы антистарения.

Несмотря на очевидность накопления поврежденных макромолекул, долгое время считали, что первые одноклеточные организмы, возникшие 3,8 млрд лет назад, не старели. К нестареющим относили и все современные доядерные (прокариотические) формы жизни. Предполагалось, что при делении бактериальных клеток повреждения равномерно разбавляются вновь образованными молекулами и структурами и распределяются между дочерними клетками. Подтверждением данного взгляда служило внешне симметричное деление бактериальных клеток, свойственное, например, кишечной палочке. Под симметричным делением клетки здесь понимается деление на две равноценные клетки, при асимметричном делении материнская и дочерняя клетки отличаются друг от друга.

Эволюционный биолог Том Кирквуд, директор Института старения и здоровья Университета Ньюкасла, предположил, что при бинарном делении клетки повреждения могут доставаться одной из дочерних клеток. Таким образом, деление бактерии, внешне выглядящее как симметричное, физиологически асимметрично. Совсем недавно данное явление было обнаружено и у бактерий, в том числе – у кишечной палочки.

Что собой представляет старение бактериальной клетки? Каждая делящаяся клетка бактерий имеет «старый» полюс и «молодой». Почти целиком «старые» структуры делящейся материнской клетки отходят к одному из потомков, тогда как дочерняя клетка синтезирует новые структуры, что «обнуляет» ее молекулярные часы. Наблюдение в микроскоп показало, что клетка кишечной палочки, наследующая «старые» структуры (прежде всего, агрегаты окисленных белков), через несколько циклов деления теряет нормальные темпы роста и размножения. Увеличивается вероятность гибели потомков такой клетки. Данную клетку можно рассматривать как стареющую материнскую клетку, дающую молодое потомство. Возникает репродуктивная асимметрия, приводящая к появлению стареющего индивидуума и «омолаживающейся» за его счет дочерней клетки. Как следствие популяция кишечной палочки состоит из двух различных субпопуляций: «репродуктивной», несущей мало повреждений, и насыщенной повреждениями, неспособной образовывать потомство.

Таким образом, уже у доядерных одноклеточных существ эволюция создала второй способ омоложения – неравномерное распределение поврежденных структур. С точки зрения эволюции это оказалось более выгодным, чем колоссальные затраты на бесконечное поддержание и восстановление внутриклеточных структур. «Сегрегационное» старение, как я его называю, как ни парадоксально, явилось способом «омоложения» популяции одноклеточных ценой старения отдельных индивидуумов.

Неудивительно, что столь эффективный механизм был выявлен и у эволюционно более молодых ядерных одноклеточных существ, а также у всех многоклеточных, включая человека. Материнские клетки дрожжей, от которых отпочковываются молодые клетки, оставляют за собой бо́льшую часть поврежденных структур. В конечном итоге материнская дрожжевая клетка содержит в 4 раза больше неполноценных белков, чем ее потомки. Материнская клетка дрожжей не только удерживает повреждения, но и отдает дочерней часть своей защиты, в частности антиоксидантные ферменты.

В нашем теле также происходит физиологически асимметричное деление: это асимметричное деление стволовой клетки с образованием новой стволовой клетки и клетки, развивающейся в полноценную клетку определенной ткани. В этом случае весь «мусор» скапливается в определенном месте и прицепляется к одному из двух центров клеточного деления, вместе с которым отходит специализирующейся клетке, в результате чего незрелая стволовая клетка «омолаживается».

Новый виток эволюции – это появление 2,1 млрд лет назад одноклеточных организмов, имеющих ядро – командный центр, управляющий реализацией заложенной в хромосомах программы индивидуального развития. Появление ядерных форм жизни было сопряжено с приобретениями, принесшими с собой два новых механизма старения.

У доядерной клетки хромосомы являются кольцевыми молекулами ДНК. Поскольку «у кольца нет конца», при делении клеток они не подвергаются укорочению. Хромосомы ядерной клетки – линейные. С каждым делением они становятся все короче. Чтобы справиться с возникшей проблемой, на концах хромосом ядерных организмов возникли особые структуры – теломеры, а также фермент – теломераза, обеспечивающий их наращивание.

Большинство клеток тела человека (за исключением половых и эмбриональных стволовых клеток) имеет относительно короткие теломеры и слабый или нулевой уровень активности теломеразы, поэтому их хромосомы постепенно укорачиваются. Напомним, как показали эксперименты Марии Бласко на мышах, генная терапия, позволившая реактивировать теломеразу, привела к увеличению продолжительности жизни и отсрочке возрастзависимых патологий.

Второй механизм старения связан с тем, что ядерные клетки несут митохондрии. Митохондрии – потомки поселившихся внутри клеток симбиотических альфа-протеобактерий. Получив «кров и стол» внутри ядерной клетки, симбионты оплачивали свое проживание энергетической валютой – АТФ, которую они образуют во много раз эффективнее, чем клетка-хозяин.

Митохондрии сегодня – это энергетические станции клетки, позволившие их носителям перейти на новый уровень развития, в том числе стать многоклеточными и приобрести энергозатратные физиологические системы – нервно-сенсорную, двигательную, сердечно-сосудистую, выделительную. Однако в процессе функционирования митохондрий неизбежно возникают свободные радикалы, которые, перемещаясь из митохондрий в цитоплазму и ядро, повреждают клеточные структуры.

Свободные радикалы в еще большей степени повреждают сами митохондрии, в том числе митохондриальные мембраны, ферменты и митохондриальные кольцевые ДНК. Кроме того, митохондриальные системы восстановления ДНК менее эффективны, чем ядерные. Таким образом, количество поврежденных митохондрий, неспособных к выполнению своих функций и относящихся к разряду токсичного клеточного «мусора», постепенно увеличивается с возрастом клетки.

В качестве механизма антистарения ядерная клетка изобрела механизм распознавания и утилизации поврежденных митохондрий – митофагию. Она является разновидностью процесса частичного самопереваривания клетки в момент голодания. Однако этот механизм оказался несовершенным. Митофагия с возрастом угасает по мере забивания клетки все большим количеством «мусора» – липофусцина.

Помимо митофагии, с повреждениями митохондрий борются антиоксидантные ферменты и вещества. В выработке антиоксидантной защиты особенно преуспели растения, которые несут в себе еще один мощный источник свободных радикалов, – хлоропласты, осуществляющие фотосинтез. Некоторые растения, например креозотовый куст, способны образовывать клоны, существующие более 10 000 лет. В листьях этого растения содержится до 7 % мощнейшего антиоксиданта – нордигидрогваяретовой кислоты. Одна капля этого вещества способна останавливать прогоркание продуктов питания. Кстати, одновременно это и геропротектор, способный на 12 % увеличивать продолжительность жизни мышей.

Митохондрии принесли ядерным организмам явление запрограммированной гибели клеток – апоптоза. Постаревшие, зараженные вирусом, необратимо повредившие свою ДНК или просто лишние клетки самоликвидируются, и данный процесс осуществляется при непосредственном участии митохондрий. В то же время велика роль митохондрий в самоликвидации постаревших клеток нервно-мышечной системы. Поскольку в данных тканях процессы замещения клеток протекают медленно или отсутствуют, избыточный апоптоз с возрастом способствует дегенеративным процессам и старению. Именно с этим явлением отчасти связана потеря мышечной ткани пожилыми людьми и ее замещение фиброзной или жировой.

В определенном смысле из поколения в поколение организмам передается не вещество и не структуры, а онтогенетическая программа, «идея развития», что и создает предпосылки для потенциального бессмертия популяции, несмотря на наличие старения индивидуумов.

Все «старое и косное» попросту остается родителю. Но у программы тоже есть материальный носитель. Поэтому поддержание целостности носителя «программы» – молекулы ДНК – имеет критическое значение.

Особый тип деления клетки, предшествующий образованию половых клеток, – мейоз – помогает поддерживать потенциальное бессмертие половых клеток, способствуя репарации ДНК, удалению мутаций ДНК, отбраковыванию поврежденных РНК, дефектных половых клеток.

Не менее важную роль играет естественный отбор стабильных, жизнеспособных геномов на разных стадиях репродуктивного цикла. Таким этапом является селекция половых продуктов, и прежде всего женских половых клеток, поскольку они являются тем звеном, которое передает митохондрии в следующее поколение.

У самок многих видов животных более половины яйцеклеток погибает в яичниках по механизму апоптоза еще на зародышевой стадии развития организма или непосредственно после рождения. Целостность митохондрий наравне со стабильностью генома играет определяющую роль в апоптозе яйцеклеток, обусловленном геномной нестабильностью и митохондриальными нарушениями.

Подтверждает определяющую роль митохондрий в селекции женских половых клеток и то, что инъекция небольшого количества здоровых митохондрий в яйцеклетку мыши предотвращает ее апоптоз. Возникшие в результате слияния мужской и женской половых клеток зародыши также проходят через этап селекции – дисфункция митохондрий ведет к их отмиранию. Таким образом, половой процесс мог возникнуть как эффективное средство омолаживания клона клеток ядерных организмов.

С приобретением многоклеточности многие клетки приобрели специализацию. Прежде всего произошло разделение на половые клетки, задача которых – передать гены в следующие поколения, и клетки тела (соматические клетки), которые способствуют осуществлению функции первых.

Половые клетки ранних многоклеточных наследовали потенциальную иммортальность от одноклеточного предка, тогда как клетки тела приобрели «смертность» в качестве новой функции. По крайней мере, представляется вероятным, что с появлением специализированных клеток, ответственных за первостепенную функцию – размножение, необходимость в бесконечном делении всех типов клеток отпала.

Во взрослых тканях присутствует небольшое количество стволовых клеток, не имеющих специализации, но способных при необходимости участвовать в регенерации ткани – образовании необходимых специализированных клеток. Остальные соматические клетки утратили теломеразу и способность к неограниченному делению, чтобы снизить вероятность развития опухолей.

Такое важное эволюционное приобретение, как специализация клеток, послужило основой возникновения еще одной формы старения организма. У высших многоклеточных живых существ в ряде тканей появились высокодифференцированные клетки, полностью утратившие способность к делению – постмитотические клетки. Они уже не способны к сегрегации или разбавлению повреждений, сохраняя при этом возможность выполнять свою функцию долгие десятилетия. У млекопитающих постмитотическое старение наблюдается в нервной, сердечно-мышечной системе и в сетчатке глаза.

Вместе с усложнением многоклеточного организма возникли мощные системы интеграции – нервная, эндокринная и иммунная, а одновременно с ними – системный уровень старения. Наиболее вероятная точка их интеграции в организме человека – гипоталамо-гипофизарная система. Процессы воспаления и врожденного иммунитета, которые изначально призваны защищать организм при ранении или инфекциях, сверхактивируются в ответ на накопление повреждений, сопутствующее процессу старения. Воспалительные процессы затрагивают и гипоталамус, в результате чего он утрачивает способность адекватно реагировать на изменения внешней и внутренней среды и осуществлять нервно-гормональную регуляцию постоянства внутренней среды организма.

Эволюция идейв биологии старения

Биология старения на протяжении всей своей истории была междисциплинарной наукой, развитие которой непосредственно связано с открытиями, идеями и методами, заимствованными у смежных наук. Зачастую первооткрыватели новых важнейших биологических законов и были теми первыми геронтологами, которые пытались применить свое открытие к феномену старения.

Например, открытие во второй половине XIX века законов эволюции позволило одному из ведущих эволюционистов того времени А. Вейсману сформулировать первую эволюционную теорию старения. Основные положения синтетической теории эволюции практически сразу были применены ее столпами Р. Фишером и П. Медаваром к эволюции старения.

Автор клеточной теории иммунитета И. И. Мечников был основателем научной геронтологии и изобретателем самого термина «геронтология». Существенный вклад в понимание механизмов старения внесли авторы целых направлений современной медицинской науки: гормонотерапии – Ш. Броун-Секар, учения о высшей нервной деятельности – И. П. Павлов, учения об общем адаптационном синдроме (стрессе) – Г. Селье.

Ведущие открытия XX века практически сразу «примерялись» к общей теории старения: понятие гомеостаза, открытие индуцированного мутагенеза, двойной спирали ДНК, свободных радикалов, антиоксидантных ферментов, белков теплового шока, аутофагии, теломер и теломеразы, апоптоза, стволовых клеток и их ниш, эпигенетического наследования и многого другого.

На мой взгляд, несмотря на многообразие точек зрения, не стоит говорить о множественности теорий старения. Правильнее вести речь о постепенном становлении общей теории старения, которая до сих пор не завершена, так как геронтология находится на этапе накопления знаний. Эти знания еще недостаточно обобщены, чтобы создать непротиворечивую картину старения, которая будет положена в основу так необходимых нам количественных математических моделей. Разработка таких моделей важна для поиска и предсказания эффективности новых вмешательств, которые приведут к радикальному продлению здорового периода жизни каждого человека. Однако даже частичное понимание процессов старения уже дает возможность искать и разрабатывать действенные методы для управления здоровым долголетием.