Туберкулёз идет на три буквы

Что же с лечением и профилактикой остальных форм туберкулеза? Первый серьезный прорыв случился в 1906 году и совершили его два француза, Альбер Кальметт и Камиль Герен. Как, вы не слышали их фамилий? Готовы спорить, что вы слышали аббревиатуру, в которую они входят. Правда, в этой аббревиатуре скорее всего, не было букв «К» и «Г». Дело в том, что в 1906 году эти два замечательных бактериолога (а Герен был еще и отличным ветеринаром, и это важно), опираясь на уже старый спор Беринга и Коха, показали, что ослабленную бактерию бычьего туберкулеза, Mycobacterium bovis, можно использовать в качестве вакцины. Способ аттенуации (ослабления) бациллы придумал норвежский исследователь, Кристиан Фейер Андворд. Он показал, что, если выращивать культуру на питательной среде из желчи, картофеля и глицерина, вирулентность бациллы снижается до минимума. Препарат назвали «бацилла Кальметта-Герена», или BCG. По-русски – «БЦЖ». Прививки БЦЖ до сих пор входят в обязательную программу вакцинации ребенка на 3–5 день жизни. Как показывает огромная статистика, вакцина не гарантирует стопроцентной защиты от туберкулеза, однако заболеваемость вакцинированных детей в шесть раз ниже. Первое медицинское применение вакцины состоялось в 1921 году, а уже через четыре года Альбер Кальметт лично передал советскому иммунологу Льву Тарасевичу штамм бациллы, которая была зарегистрирована в СССР как БЦЖ-1. Первые массовые иммунизации в нашей стране прошли в 1928 году в очагах туберкулеза.

Кстати, туберкулезом польза вакцины БЦЖ не исчерпывается. Она, как ни странно, помогает при некоторых видах рака мочевого пузыря.

Однако иммунизация иммунизацией, а лечить туберкулез все никак не получалось. Чтобы ситуация изменилась коренным образом, на сцене должен был появиться еще один герой. Удивительно, но его не учитывают при перечислении наших соотечественников-лауреатов Нобелевской премии. А зря, ведь он – земляк Пирогова, кроме того – какое-то время он жил в родном для одного из авторов книги городе.

Зельман Ваксман – главный «почвенник» фармакологии

Зельман Абрахам Ваксман действительно родился в Российской империи, в селе Новая Прилука Винницкого уезда Подольской губернии. Папу его звали Яков Ваксман, маму – Фрейда Лондон. Ну и, как у нас в Одессе любили шутить, в графе «национальность» смело можно было писать «таки да».

Российское образование Ваксмана составили местный хедер (религиозная начальная школа у евреев) и одесская гимназия № 5 (один из авторов книги рассматривал ее как вариант завершения своего школьного образования, но выбрал Ришельевский лицей). Впрочем, наш герой прожил в России всего 22 года. После смерти матери, в 1910 году, он, подкопив денег, перебрался в США – достаточно обычная история для человека его национальности и его времени: Зельман хотел иметь хорошее образование, но с его «пятой графой» это ему не светило ни при каких обстоятельствах. Тем более сестры его уже жили в Нью-Джерси (кстати, как раз в этом штате чудил доктор Грегори Хаус). У девушек там была ферма. Вероятно, именно почвенничество сестер (в буквальном, а не в российско-политическом смысле) и повлияло на карьеру Ваксмана.

Он давно интересовался биологией, а фермерская жизнь, по его словам, вселила в него «желание выяснить химические и биологические механизмы земледелия и его основные принципы». «Рядом с землей я решил искать ответ на многочисленные вопросы о цикличности жизни в природе, которые начали вставать передо мной», – писал будущий нобелевский лауреат. В 1911 году он поступил в учебное заведение, которое в наше время стало престижным университетом, а тогда было всего лишь колледжем Рутгерса. Свой научный интерес Ваксман направил на изучение микробиологии почвы.

В 1915 году в его жизни произошли два важнейших события: он получил магистерскую степень и гражданство США. Теперь можно было полноценно заниматься наукой. Удивительно, но в те годы (а, напомним, микробиология к тому времени уже двигалась на полной скорости, свои «микробиологические» Нобелевские премии получили и Беринг (см. главу про дифтерию), и Кох, о котором мы уже рассказывали, и Росс с Лавераном (см. главу про малярию)) роль микроорганизмов в почве почти вообще не учитывалась. А Ваксман этим заинтересовался. Уже в качестве студента-исследователя в Беркли, куда он временно перешел из Рутгерса, он заинтересовался актиномицетами – бактериями, которые могут образовывать ветвящийся мицелий.

Получив степень PhD, Ваксман вернулся в Рутгерс, где начал читать лекции, а потом и подниматься все выше по преподавательским ступеням – от адъюнкт-профессора в 1925 году до профессора микробиологии в 1943. И все это время он изучал почвенных микробов. Особенно его интересовало то, как микробы могут бороться друг с другом, – фактически это была микробная экология почв. Что важно, занимаясь научной работой, Ваксман не забывал и о популяризации своей области, что со временем принесло ему широкую известность.

Этапным стал 1932 год. Тогда уже было понятно, что надежды Коха, который открыл возбудителя туберкулеза и, как поначалу казалось, нашел и средство борьбы с ним, не оправдались. Да и сам Кох к тому времени уже 22 года как умер, а туберкулез продолжал убивать миллионы людей. К тому времени стало известно, что палочка Коха быстро погибает в почве, и Американская национальная ассоциация по борьбе с туберкулезом обратилась к нашему герою с просьбой попытаться понять, что же в земле так опасно для микобактерии, вызывающей это заболевание?

Ваксман взялся за работу. Сначала он проверил «нулевой факт»: взял культуру микобактерий и удостоверился в том, что они действительно погибают в почве. Конечно, было понятно, что убивает их не сама почва, а продукты жизнедеятельности каких-то других микроорганизмов. Но каких? Пришлось перепробовать десять тысяч разных штаммов. Первый успех пришел в 1940 году, когда из актиномицетов Actinomyces griseus было выделено вещество, которое назвали актиномицин. Он прекрасно убивал все микобактерии, но вот беда – попутно гибли и подопытные животные (морские свинки). Штамм переименовали в Streptomyces griseus и продолжили поиски. В 1942 году было найдено новое вещество – стрептотрицин. Оно было лучше, но вот терапевтическое окно оказалось очень узким: от лечебной дозы до смертельной оставался очень маленький интервал. Ваксман занялся очисткой стрептотрицина (как раз тогда прогремел очищенный пенициллин Флеминга), а продолжение поисков возложил на сотрудников.

Новое вещество, от которого микобактерии мерли как мухи, а морские свинки оставались здоровыми, удалось выделить аспиранту Ваксмана, Альберту Шацу. Так появился стрептомицин, второй в истории антибиотик (кстати, и сам термин «антибиотик» принадлежит Ваксману). В своей статье «Подлинная история открытия стрептомицина» Шац пишет: «Это случилось 19 октября 1943 года около двух часов дня, когда я понял, что был открыт новый антибиотик».

А затем последовала весьма неприятная история спора о приоритете. Ведь новый антибиотик – это не только слава и будущая Нобелевская премия, но и значительные деньги от фармкомпаний. Так вот, Ваксман хотел единоличные права на стрептомицин, и Шац был вынужден начать тяжбу. Правда, стороны в итоге пришли к досудебному соглашению, в результате которого Шац получил некое финансовое вознаграждение и подтверждение «правового и научного статуса сооткрывателя стрептомицина».

Но отношения с Ваксманом были безнадежно испорчены, и, кстати, до конца своей жизни Шац так и остался PhD, занимаясь публичным отстаиванием своего приоритета в открытии стрептомицина (помните Охотника из «Обыкновенного чуда» Шварца?). Нобелевскую премию он тоже не получил. Все-таки само направление поиска антибиотиков почвенных бактерий, безусловно, оставалось за Ваксманом.

Давайте теперь немножко поговорим о самом стрептомицине, первом эффективном средстве от туберкулеза. Если называть вещество по номенклатуре, то получится весьма длинное слово, для произнесения которого еле-еле хватит половины урока химии: О-2-Дезокси-2-(метиламино) – альфа-L-глюкопиранозил(1→2) – О-5-дезокси-3-С-формил-альфа-L-ликсофуранозил(1→4)-N,N’-бис(аминоиминометил)-D-стрептамин.

Как работает стрептомицин? Одним из классических механизмов действия антибиотиков: связывается с 30S-субъединицей рибосомы микобактерии и не дает ей синтезировать белок, за счет чего бактерия гибнет. Кстати, поиск и дизайн новых молекул, способных взаимодействовать с рибосомами, на основе рентгеноструктурного анализа самих рибосом – одно из самых востребованных направлений современной биофизики, в котором работает, например, одна из четырех женщин – нобелевских лауреатов по химии, Ада Йонат.

Интересный факт: в длинном списке из 122 номинаций 1952 года на Нобелевскую премию по физиологии и медицине Ваксман встречается всего четыре раза (были и более популярные имена – например, выдающийся немецкий бактериолог и гигиенист Пауль Уленгут, так и не получивший своей премии, хотя номинировавшийся на нее 40 раз). Впрочем, Ваксман суммарно номинировался аж 45 раз, и чаще всего в 1950 – 16 раз. И один раз в том же 1952 году был-таки номинирован Альберт Шац. Но премию дали Ваксману единолично. На вручении премии представитель Каролинского института Арвид Волгрен сказал: «В отличие от открытия пенициллина профессором Александром Флемингом, которое было в значительной степени обусловлено случаем, получение стрептомицина стало результатом длительного, систематического и неутомимого труда большой группы ученых». Ваксмана назвали «одним из величайших благодетелей человечества».

И кстати, другие слова, сказанные на вручении Ваксману Нобелевской премии, оказались пророческими: пионерский опыт поиска антибиотиков (а читай шире – препаратов против всяческих вредителей человеческого организма) в почве действительно стал важнейшим инструментом современной фармакологии. 63 года спустя половину Нобелевской премии по физиологии и медицине 2015 года получили Уильям Кэмпбелл из США и Сатоси Омура из Японии, создавшие препарат против гельминтов ивермектин. Его основой послужило вещество, выделяемое родственным «родителю» стрептомицина организмом Streptomyces avermitilis. Которое обнаружили где? Правильно, в почве. Одного из японских полей для гольфа. Хорошее эхо Нобелевской премии Ваксмана, не правда ли?

Любопытно, что если в 40-е годы от стрептомицина умирали все формы туберкулеза, сейчас первый осознанно найденный антибиотик – не самое успешное средство для борьбы с этой болезнью. Времена меняются, палочка Коха меняется вместе с ними. Микобактерия туберкулеза уже выработала устойчивость к этим антибиотикам, и приходится применять что-то посильнее. В препаратах первой линии, кроме стрептомицина – этамбутол, изониазид, пиразинамид и рифампицин. Однако устойчивого к этим препаратам туберкулеза слишком много, и часто приходится применять другие препараты, дающие более сильные побочные эффекты.

Прошло более сотни лет после открытия возбудителя туберкулеза, а в мире продолжает умирать от этой болезни больше миллиона человек в год. Для примера – вот данные Всемирной организации здравоохранения за 2010 год: 8,8 миллионов новых случаев, и до 1,45 миллиона смертей! Нужно сказать, что сейчас есть еще одна причина, которая помогает туберкулезу собирать свою жатву. Эта причина называется ВИЧ. Из тех 1,45 миллиона жертв 350 тысяч – носители ВИЧ. ВИЧ и туберкулез вообще считаются «сладкой парочкой»: ВИЧ подхватывает туберкулез в танце и разносит его по планете. Увы, казалось бы, загнанный в гетто тюрем и ночлежек, туберкулез снова вырвался на свободу.

Thomas, M. Daniel. «The history of tuberculosis». Respiratory Medicine. 100: 1862–1870. doi:10.1016/j.rmed.2006.08.006.

Rothschild BM, Martin LD, Lev G, et al. (August 2001). «Mycobacterium tuberculosis complex DNA from an extinct bison dated 17,000 years before the present». Clin. Infect. Dis. 33 (3): 305–11. doi:10.1086/321886

Luca, S; Mihaescu, T. «History of BCG Vaccine». Maedica. 8: 53–8. PMC 3749764

Bonah C (2005). «The ‘experimental stable’ of the BCG vaccine: safety, efficacy, proof, and standards, 1921–1933». Stud Hist Philos Biol Biomed Sci. 36 (4): 696–721. doi:10.1016/j.shpsc.2005.09.003.