Все, что не относится к собственному организму, может оказаться вредным и поэтому должно быть разрушено. На этом простом принципе построена работа иммунной системы. Механизмы, которые в повседневности при контакте с возбудителями заболеваний являются полезными, при трансплантации представляют огромную проблему как для врачей, так и для пациентов. Ведь сердце, почки, легкие или печень, которые хирурги с предельной аккуратностью на протяжении нескольких часов пересаживают нуждающемуся в органе пациенту, могут стать предметом иммунного ответа и целью атаки структур иммунной системы до тех пор, пока не будут полностью разрушены. Есть одно исключение: когда донор органа и получатель (реципиент) имею идентичные HLA-признаки. Только в этом случае иммунная система реципиента чужеродные клетки не воспринимает как вражеские и может вытерпеть, принимает чужой орган за свой и оставляет его жить в организме.

Однояйцевые близнецы в любом случае имеют идентичные HLA-признаки (характеристики). Вероятность же того, что у братьев и сестер будут идентичные HLA-признаки, составляет 25 %. Вспоминаем об уроках биологии в школе: каждый человек имеет две формы одного гена, так называемые аллели. Каждый ген мы наследуем в количестве одного от отца и в количестве одного от матери. Это означает, что для ребенка появляется четыре возможных комбинации аллелей. Таким образом, для брата и сестры вероятность появится на свет с одинаковыми аллелями одного из генов HLA составляет 25 %.

Но также существует маленькая гипотетическая вероятность того, что два неродственных индивидуума могут иметь очень схожие HLA-характеристики. Чем больше общего по HLA-признакам у донора и реципиента, тем больше вероятность удачного исхода трансплантации. Но это все теория. В реальности человек зачастую может несколько лет ожидать донорского органа. День и ночь он кидается к телефону в надежде, что это звонят из клиники, и голос на другом конце скажет: «Быстрее приезжайте. У нас есть для вас сердце». Пока человек торопится в клинику, хирурги готовятся к проведению операции. При трансплантации сердца и легких, органы забираются у погибшего по причине травмы мозга не совместимой с жизнью (церебральная смерть), преимущественно в результате ДТП, например у разбившегося на мотоцикле. Донорские органы должны быть максимально быстро пересажены в организм реципиента, в этом случае абсолютно нет времени контролировать их HLA-характеристики.

Сегодня пациенты с болезнями почек часто получают донорские органы просто от здорового человека, даже собственного супруга. Типы HLA в этом случае совпадают мало или не совпадают вовсе (невозможно найти полностью совпадающего донора и реципиента). Но на сегодняшний день в связи с развитием науки и фармакологии при большинстве трансплантаций данное обстоятельство уже не является решающим, что несет, тем не менее, в себе определенные риски.

Нужно признать, что даже если все HLA-характеристики донорских и реципиентных клеток совпадают, иммунная система все так же может заметить, что в организме человека есть нечто постороннее. Для того чтобы предотвратить любое отторжение чужеродного органа или стволовых клеток, каждый человек после трансплантации получает лекарства, подавляющие иммунную систему. Эти лекарства называются иммуносупрессорами. И они настолько эффективны, что трансплантация органов между не-HLA-идентичными донорами и реципиентами также часто является успешной. Только в данном случае реципиент должен на протяжении всей жизни принимать иммуносупрессоры, поскольку иммунная система даже спустя годы не смирится с тем, что у нее прямо перед носом живет и функционирует нечто чужеродное.

Врачи выделяют три различные реакции отторжения иммунной системой.

При сверхостром отторжении иммунная система начинает обороняться уже во время трансплантации или в первые часы после нее. Развивается острая реакция, когда реципиент органа уже имеет антитела к HLA-характеристикам трансплантата в организме, в результате беременности, переливания крови или ранее проведенной трансплантации. Эти антитела сообщают Т-хелперам о том, что в организме находится что-то чужеродное. Т-лимфоциты-хелперы спешат к месту бедствия и высвобождают различные сигнальные вещества. Вместе с антителами, иммунными клетками и сигнальными веществами они закупоривают кровеносные сосуды в трансплантате (пересаженном органе), и тот через короткий период времени погибает. Никакие медикаменты не могут остановить эту молниеносную реакцию и спасти орган. Однако гиперострое отторжение встречается крайне редко с тех пор, как врачи перед каждой трансплантацией стали точно определять, присутствуют ли в крови реципиента антитела к чужеродному органу, а точнее к типам HLA донора на момент трансплантации. Если те обнаруживаются, трансплантацию не проводят.

Реакция острого отторжения встречается очень часто. Она начинается на 4–5-й день после трансплантации, и причинами ее развития, как правило, являются атакующие цитотоксические Т-клетки, которые за это время уже успели сформироваться в организме. Т-хелперы распознают чужеродные HLA-признаки донорского органа и моментально активируются. Дополнительно они получают информацию от дендритных клеток о присутствии чужеродного агента. Дендритные клетки представляют, с помощью собственных HLA-молекул на своей поверхности, белковые обломки чужеродного органа. Активированные Т-лимфоциты дают сигнал другим иммунным клеткам с помощью сигнальных веществ. И все вместе они отправляются к пересаженному органу, пытаясь уничтожить его. Высокий риск развития острого отторжения сохраняется первые 3–4 месяца после пересадки органа, но и по истечении этого периода сохраняется вероятность развития реакции острого отторжения. Только благодаря неустанному контролю со стороны врачей в большинстве случаев опасность своевременно распознается, и пациенту назначаются большие или меньшие дозы лекарств, подавляющих иммунные реакции (иммуносупрессоров), чтобы сохранить орган.

Иногда кажется, что все идет хорошо. Пациент приходит в себя после операции, новый орган хорошо функционирует, и вскоре человек может в полной мере наслаждаться жизнью, что прежде, на фоне основного заболевания, было невозможно. В большинстве случаев он снова может работать, путешествовать, занимается спортом. Все это продолжается, пока он не перегружает себя и обходит стороной простуженных людей. Только контрольные обследования и ежедневный прием медикаментов напоминают ему о том, что внутри работает чужой орган. Но иммунная система способна бороться против такого органа незаметно. Иногда сразу после трансплантации, иногда спустя месяцы или годы.

Т-хелперы и цитотоксические Т-лимфоциты вместе с антителами поддерживают продолжительное воспаление стенок сосудов, в результате чего просвет сосудов сужается до тех пор, пока не перекроется полностью доступ крови в пересаженный орган. Часто человек начинает замечать это постепенное отторжение только спустя годы после операции, ведь иммунная система работает очень тихо, без температуры или болей. Такая форма отторжения плохо поддается устранению с помощью иммуносупрессоров в больших дозах. Главное, чтобы пациент после трансплантации регулярно, раз или два в год, проходил обследование на выявление хронической реакции отторжения. Иммуносупрессоры не только подавляют отторжение пересаженного органа, но и тормозят общий фон работы иммунной системы. Люди, которым проводилась органная трансплантация, на фоне поддерживающей терапии иммуносупрессорами, подвержены инфекционным заболеваниям, а в долгосрочной перспективе имеют повышенный риск онкологии. Ученые всего мира работают над созданием лекарства, которое бы, с одной стороны, прицельно подавляло специфический иммунный ответ к пересаженным органам, а с другой стороны, не угнетало способность иммунитета противостоять вирусам, бактериям и паразитам, которые присутствуют повсеместно.

Особенно сложной является трансплантация костного мозга или стволовых клеток крови, что необходимо людям с онкологическими заболеваниями системы крови. При пересадке костного мозга HLA-характеристики должны соответствовать почти полностью. Поиск подходящих доноров напоминает поиск знаменитой иголки в стоге сена. Лишь треть пациентов находит своего донора среди родственников. Остальным приходится искать донора за пределами семьи, то есть неродственного донора. Вероятность найти такого очень мала, и чисто гипотетически ее не существует. Но каждый человеческий HLA-комплекс содержит не менее 7 генов, в составе которых могут быть 10–40 аллелей, так называемых подтипов. Таким образом, имеется бесконечное количество вариантов комбинаций. Если рассуждать сугубо теоретически, то на планете не существует двух людей с идентичными HLA-характеристиками. На практике такое встречается. Так как единичные HLA-гены не перемешиваются хаотично, подобно лотерейным билетам в барабане, то в ходе эволюции HLA-гены были систематизированы среди представителей одной народности с образованием постоянных HLA-комбинаций. Ученые предполагают, что некоторые из них, возможно, защищают человека от малярии. В реальности вероятность в собственной этнической группе найти неродственного донора с похожим HLA-типом намного выше, чем в теории. В случае с наиболее частыми комбинациями такая вероятность составляет 1:10 000, при редких комбинациях шанс может быть один на несколько миллионов. Однако вероятность, что европеец найдет донора среди азиатов, практически исключена.

По данным немецкого банка доноров костного мозга каждые 16 минут один человек заболевает раком крови. Если врачи понимают, что помочь больному может трансплантация, то им нужен HLA-идентичный донор, причем нужен быстро. Время на идентификацию миллионов людей по типам и подтипам HLA зачастую просто отсутствует. Поэтому немецкие специалисты банка доноров костного мозга призывают людей к тому, чтобы те определили свой HLA-тип путем сдачи очень простого анализа: «Рот открыли. Палочку засунули. Донор готов», с последующей регистрацией в банке доноров. Чем больше потенциальных доноров костного мозга будет внесено в базу данных, тем выше вероятность того, что нуждающийся быстро найдет подходящего.

На сегодняшний день в Германии зарегистрировано около 6 млн человек, готовых стать донорами, у которых определен их HLA-тип, по миру количество таких потенциальных доноров составляет 27,7 млн. С помощью международного регистра доноров около 70 % нуждающихся, не нашедших подходящего родственного донора, могут подобрать себе подходящего генетического близнеца.

При некоторых онкологических заболеваниях для победы над болезнью бывает недостаточно проведения обычного лечения, состоящего из операции, химиотерапии и облучения. Люди получают особенно токсическую химиотерапию, которая подавляет рост опухоли. При этом очень сильно страдает чувствительный костный мозг пациента, в котором производятся клетки крови, он умирает и разрушается. Для того чтобы больной выжил и мог самостоятельно продуцировать новые кровяные клетки, требуется трансплантация костного мозга. Новый орган – донорский костный мозг – в организме реципиента должен построить и развить абсолютно новую иммунную систему, чтобы убить оставшиеся раковые клетки и тем самым помочь человеку вылечиться. Эта стратегия носит название «реакция трансплантат против лейкемии» (РТПЛ, Graft-versus – Leukemia (GVL)).

Если найден подходящий донор, сама по себе трансплантация не представляет никакой сложности. Костный мозг донора забирается полой иглой из тазовых костей, очищается и водится больному, как при гемотрансфузии, в вену. После этого подсаженные клетки удивительным образом находят свои места в организме человека. Никаких разрезов, никаких длительных операций, никакого наркоза для реципиента.

Если при трансплантации органов иммунная система реципиента оценивает пересаженный орган как чужеродный компонент и стремится избавиться от него, в ситуации с трансплантацией костного мозга происходит обратная реакция: пересаженный костный мозг понимает, что находится в чужом организме, и как сумасшедший начинает защищаться от него. Довольно неравная битва, поскольку организм реципиента не имеет иммунной защиты. Трансплантат против хозяина (Graft – versus – host) – так называется это мучительное последствие пересадки костного мозга. Положительный эффект подобной реакции выражается в том, что пересаженные боеспособные клетки с такой же энергией начинают атаковать и раковые клетки, делая из них tabula rasa. И не потому, что они злокачественные, а потому, что они просто чужие.

Несмотря на столь явное преимущество, на сегодняшний день медики предпочитают пациентам с солидными опухолями по возможности пересаживать собственной костный мозг – аутогенная трансплантация. В таком случае костный мозг попадает в родные стены, чувствует себя в них уютно и ведет себя спокойно. Как это происходит? Еще до того момента, как организм в результате противоопухолевой терапии практически полностью освобождается от раковых клеток, из крови пациента с помощью большой центрифуги вылавливаются стволовые клетки и замораживаются. Это звучит странно, ведь мы знаем, что стволовые клетки находятся в костном мозге, а не в крови. В настоящий момент известно, что после химиотерапии, когда лейкоциты снова начинают размножаться, большое количество стволовых клеток свободно циркулирует в кровотоке (в то время как в норме они преимущественно находятся только в костном мозге). Стволовые клетки вызревают в эритроциты, лейкоциты, тромбоциты и другие клетки крови. При рецидиве (повторном развитии заболевания) или в случае, когда обнаруживается минимальная остаточная опухоль и пациенту назначается высокая доза химиотерапии, в результате чего погибает опухоль, а вместе с ней и костный мозг, пациенту вливают его собственные здоровые стволовые клетки, которые заселяются в костный мозг и начинают формировать новые клетки крови и иммунные клетки.

При резистентных лейкозах метод лечения собственными стволовыми клетками подходит плохо. Когда врачи в крови и костном мозге пациента больше не обнаруживают лейкозных клеток, введение собственных стволовых клеток пациенту сопряжено с высокими рисками. Если в препарате с замороженными стволовыми клетками присутствуют единичные лейкозные клетки, через какое-то время лейкоз разовьется снова.

В этом случае врачи отдают предпочтение подходящим стволовым клеткам здорового аллогенного донора. Сбор стволовых клеток из крови применяется и у здоровых доноров. Для этого предварительно костный мозг донора должен быть искусственно простимулирован, после чего он начинает поставлять стволовые клетки в кровоток.

Пока я со своим соавтором пишу данную книгу, мои замороженные стволовые клетки находятся в университетской клинике Дюссельдорфа. В целях безопасности они были у меня забраны после перенесенного онкологического заболевания на случай рецидива. Надеюсь, что мои стволовые клетки хорошо себя чувствуют во льду. Еще больше надеюсь, что они мне больше никогда не понадобятся.

Вопреки всем рискам, трансплантация органов и стволовых клеток зачастую является единственной терапией, позволяющей спасти жизнь тяжелобольным людям или значительно улучшить ее качество. В Германии ежегодно пересаживают 2100 почек, из них 500 от живых доноров. Проводится почти 1000 операций по пересадке печени, 300 – сердца и 330 – легких. Дополнительно проводится 2900 аллогенных трансплантаций костного мозга и стволовых клеток.

Поскольку на сегодняшний день у врачей имеется большой опыт по пересадке органов, процент успешно проведенных операций очень высокий, что не может не радовать. «Шанс, что после первой трансплантации почки орган будет бесперебойно функционировать в течение пяти лет, составляет 80 %, а в некоторых случаях 90 %», – сообщает Бернхард Банас из немецкого сообщества трансплантологии, заведующий отделением нефрологии Университетской клиники Регенсбурга. «После третьей пересадки такой шанс значительно снижается и составляет чуть более 60 %».

«Вероятность того, что в первый год после пересадки печени орган будет хорошо работать, составляет 80 %, в последующие четыре – снижается до 75 %», – объясняет Банас. Таким образом, у того, кто пережил первый год после трансплантации, самое страшное уже позади. Отсроченные во времени реакции отторжения пересаженной печени наблюдаются значительно реже, чем других органов.

При трансплантации сердца уже спустя короткое время после операции становится известно, прошла она успешно или нет. В случае успеха шансы очень хорошие: 5-летняя выживаемость у пациентов, перенесших такую трансплантацию, составляет 70 %, и есть даже пациенты, живущие с чужим сердцем более 30 лет. Пересаженное сердце проживет дольше, если человек аккуратно обращается с ним, не курит и не набирает вес.

То же самое рекомендуется и счастливым обладателям нового легкого. Донорское легкое деликатный орган: иммунная система очень агрессивно атакует его. Поэтому пациент вынужден принимать высокие дозы иммуносупрессивных препаратов. В результате их приема на фоне отсутствия сопротивления иммунной системы болезнетворные микроорганизмы проникают в дыхательные пути. Легочный трансплантат постоянно рискует получить тяжелое воспаление. Пятилетняя выживаемость у таких пациентов составляет 50 %, через 10 лет – уже 30 %. Трансплантация костного мозга помогает онкологическим больным жить дальше, когда уже все другие терапевтические возможности были использованы.

Сегодня каждый второй пациент с формой острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), ранее смертельно опасной формой рака крови, переживает критический пятилетний период без рецидивов вследствие аллогенной трансплантации костного мозга.