Формирование защитных сил

Большинство из нас думает, что содержимое нашего кишечника – это, мягко говоря, отходы. Но эту «грязь» от клеток иммунной системы отделяет всего один слой эпителия! Кишечные бактерии имеют ключевое значение для нашего здоровья.

– Именно они обучают нашу иммунную систему, сообщая ей: «Не реагируй! Стоп, это не аллергия!» или наоборот: «Реагируй, это враг», – объясняет профессор, доктор медицинских наук Вожена Цукровска, начальник Иммунологической лаборатории при «Детском мемориальном оздоровительном центре».

– Говорят, что наш иммунитет расположен в животе, это наша вторая иммунная система.

Профессор, доктор медицинских наук Вожена Цукровска:

– На самом деле кишечник – эта наша главная иммунная система, не вторая, как утверждают, а самая важная. Во-первых, потому, что он содержит больше иммунных клеток, чем остальные органы, входящие в состав этой системы, такие как тимус или селезенка. Во-вторых, в кишечнике происходит самый тесный контакт с тем, что мы съедаем и с чем встречаемся в окружающей среде, в том числе с бактериями.

Клетки иммунной системы и содержимое кишечника отделяет лишь один слой эпителия. Один-единственный слой! К тому же часть клеток иммунной системы, находящейся в кишечнике (так называемые дендритные клетки), своими отростками проникает внутрь кишечника и непосредственно сталкивается с тем, что в нем находится. Следовательно, можно сказать, что наша иммунная система напрямую соприкасается с внешней средой в основном в кишечнике.

Более того, вся наша иммунная система научена отвечать как на внешние угрозы, так и на «хорошие» элементы из окружающей среды, которые попадают в организм как раз через иммунную систему кишечника. У нее даже есть свое название – GALT (аббревиатура от англ, gut-associated lymphoid tissue).

– Казалось бы, что в контакте с внешней средой находится в основном наша кожа.

– А вот и нет. Действительно, кажется, что главный барьер с внешним миром представляет собой кожа, но у взрослого человека площадь поверхности кожи достигает 1,7 м², в то время как площадь поверхности кишечника – почти 200 м²! Разумеется, если только его полностью «распрямить» вместе со всеми кишечными ворсинками и микроворсинками.

Как я уже упоминала, то, что отделяет мир в кишечнике от внешнего мира, это один слой эпителия, который физиологически проницаем, поскольку то, что мы едим, должно проникнуть в кровь. Кишечный эпителий – естественное физиологическое сито. Ну и те дендритные клетки в просвете кишечника…

А что у нас в коже? Много слоев: эпидермис, собственно кожа, подкожная ткань. Тернистый путь посланцев внешнего мира к нашей иммунной системе. Через кожу, разумеется, проникают некоторые молекулы, это не полностью непроницаемый барьер, но значительно более плотный, чем кишечный. В дыхательной системе тоже есть многослойный эпителий. Но здесь не бывает только одного слоя, а потому именно кишечник больше остальных контактирует с тем, что находится снаружи.

– Что побуждает к активной работе иммунную систему в кишечнике? Только то, что мы едим?

– Плавный игрок, отвечающий за правильное функционирование нашей иммунной системы, это бактерии, которые обитают в пищеварительном тракте и кишечнике. Мы должны жить в согласии с этими «старыми друзьями», как иммунологи называют кишечную микробиоту.

– Мы не можем очиститься от них.

– Иногда, к сожалению, можем, например, принимая антибиотики широкого спектра действия. В лучшем случае это может привести к обычной антибиотик-ассоциированной диарее, а в худшем – к очень тяжелой диарее, вызванной активацией живущей в нашем кишечнике бактерии Clostridium difficile, которая после антибиотикотерапии размножается и начинает вырабатывать опасные токсины.

– Наш кишечник заселяют только бактерии?

– В основном да, но есть и другие микроорганизмы, такие как грибы или вирусы, однако более 90 % микробиоты кишечника составляют именно бактерии.

– Мы – это мы, а бактерии – это бактерии. Действительно ли мы живем в такой тесной связи?

– Я не сказала бы, что мы – это только мы. Что это значит? На самом деле наш организм полностью колонизирован микробами. Мы не можем без них существовать, их невозможно убрать из нашего организма, а даже если и так, то с трагическими для нас последствиями.

Именно кишечные бактерии прежде всего отвечают за развитие системы GALT! Когда-то я проводила опыты на стерильных животных, лишенных кишечной микробиоты, и вскоре оказалось, что кишечные бактерии необходимы для правильного функционирования иммунной системы, чтобы среди всего того, что проникает в организм из внешней среды, она различала, что – враг, а что – друг.

Кишечные бактерии уже сами по себе создают защитный слой, поскольку их очень много в кишечнике. Считается, что в толстой кишке человека живет 1,5 кг бактерий, то есть приблизительно 10¹⁴ живых бактерий.

– Долгое время предполагалось, что их в десять раз больше, чем клеток нашего тела.

– Да, пока в 2016 году в очень престижном научном журнале Cell не появилась публикация о том, что это не так, поскольку бактерий в кишечнике столько же, сколько и клеток. Однако тут же был опубликован очередной труд, который доказывал, что если учесть только ядросодержащие клетки, то есть отбросить тромбоциты и эритроциты, у которых ядра отсутствуют, то клетки бактерий превосходят наши в соотношении 10:1. Тем не менее эти подсчеты не имеют особого значения. Мы не «держали» бы на территории своего организма такой гигантский микрозоопарк, если бы он не приносил нам столько пользы.

Сегодня, например, мы прекрасно знаем, что наша иммунная система активизируется кишечными бактериями. А происходит это, среди прочего, через так называемые толл-подобные рецепторы.

В конце XX века их впервые обнаружили у плодовой мушки. У человека насчитывается 11 толл-подобных рецепторов, у мыши – 13. Во всяком случае, столько известно в настоящее время. Эти рецепторы находятся на поверхности эпителия и дендритных клеток. Их роль заключается в реагировании на определенные структуры на поверхности бактерий.

Ребенок рождается с совершенно наивной, девственной иммунной системой. Он никогда прежде не сталкивался с чужеродным антигеном, то есть чужеродным белком, получал питание от матери через пуповинную кровь, вступал с бактериями в минимальный контакт или не вступал вообще. Иными словами, его иммунной системе не было нужды ни на что реагировать. К тому же, в связи с тем что ребенок живет в организме матери, его иммунный ответ не направлен на столкновение и отпор чужеродным антигенам.

В противном случае ребенок ежедневно боролся бы с клетками матери и в итоге не дожил бы до окончания беременности.

МИКРОБИОТИЧЕСКИЕ ЛИНИИ

По оценкам, только одна треть микробиоты – общая для всех людей; остальные две трети индивидуальны для каждого из нас. Это такие специфические «микробиотические линии» человека, – говорит кандидат медицинских наук Анна Петшак, гастроэнтеролог Клиники онкологической гастроэнтерологии Центра онкологии (Институт М. Склодовской-Кюри, Клиника гастроэнтерологии, гепатологии и клинической онкологии при Медицинском центре последипломного образования в Варшаве):

– Первоначально состав микробиоты отличается в зависимости от вида родов или способа вскармливания, но по мере вступления ребенка во взаимодействие с окружающей средой (введение новых продуктов питания, «знакомство» с окружением или прием лекарств) определяется основной состав микробиоты. В первую очередь это бактерии родов Bacteroidetes и Firmicutes. В последующие годы жизни разнообразие типов бактерий изменяется, однако состав микробиоты всегда оптимален для данного этапа нашей жизни.

Следовательно, иммунная система ребенка толерантна к материнской среде и не способна вырабатывать молекулы, так называемые цитокины, которые активируют провоспалительные реакции. Она обладает так называемым цитокиновым профилем, который мы называем проаллергическим профилем Th2.

– Что это значит?

– Кратко говоря, это значит, что ребенок рождается со склонностью к развитию аллергии, а не со склонностью к распознаванию чужеродных антигенов и борьбе с ними при воспалительных процессах.

В здоровом организме количество лимфоцитов ТЫ не может превышать количество лимфоцитов Th2 и наоборот. Обязательно должно быть равновесие. И лишь кишечные бактерии, заселяющие малыша сразу же после рождения через толл-подобные рецепторы, из наивных лимфоцитов вызывают появление лимфоцитов ТЫ, регулирующих провоспалительный ответ, и проаллергических лимфоцитов Th2. Кишечные бактерии обучают нашу иммунную систему, сообщая ей: «Не реагируй! Стоп, это не аллергия!» или наоборот: «Реагируй, это враг». Таким образом, начинает создаваться иммунологическое равновесие Thl/Th2.

Можно утверждать, что, если бы не кишечные бактерии, мы не умели бы распознавать, кто является нашим врагом, а кто – нет, и на все реагировали бы аллергически или как на патогены. Ребенок не мог бы ничего съесть, потому что у него была бы аллергия на все белки, содержащиеся в пище.

– Порой возникает такое впечатление, что это уже происходит. Есть дети, у которых аллергия почти на все.

– Да, нарушение состава, разнообразия кишечной микробиоты вызывает возникновение аллергических реакций с нарастающей частотой. Это чума XXI века! Так происходит, например, потому, что после рождения ребенка не заселили нужные бактерии или был нарушен состав кишечной микробиоты вследствие антибиотикотерапии, плохого питания и т. д.

Кесарево сечение, отсутствие грудного кормления, стерилизация окружающей среды, цивилизация, загрязнение биосферы, отсутствие контакта с природой – все влияет на то, что у ребенка с самого рождения плохой состав бактерий, который не в состоянии создать баланс в иммунной системе.

– Откуда наш кишечник знает, какие бактерии хорошие, а какие плохие?

– Это весьма трудный вопрос, и это зависит от рецепторов. Толл-подобные рецепторы распознают так называемые молекулярные модели бактерий. У патогенных бактерий – другие модели, благодаря чему клетки определяют, что такая бактерия отличается от той, которая должна нас заселять. Они устойчивы к «друзьям» (хорошим бактериям) и живут с ними в симбиозе. Присутствие «врага», в свою очередь, вызывает тревогу и активизирует иммунную систему.

– Но это то, что должно быть в нас генетически заложено. Ведь толл-подобные рецепторы не появляются ниоткуда.

– Этот процесс не полностью изучен, но, по всей видимости, сразу после рождения толл-подобных рецепторов у нас немного, а потом их количество увеличивается. Известно, что если бы новорожденные сталкивались с патогенными микробами, то защита была бы минимальной, поскольку их иммунная система не умеет бороться с таким врагом.

Сначала иммунная система должна научиться отличать патогены от неопасных элементов, затем соответствующим образом реагировать на них, чтобы иммунный ответ был адекватен угрозе, и наконец, создать так называемые «клетки иммунологической памяти», которые запоминают, как выглядит враг, чтобы по мере необходимости начать быстро действовать. Для этого обучения требуется время, поэтому столкновение с сильным патогеном в период новорожденности часто заканчивается трагическим образом.

Здесь позволю себе вернуться к вопросу о численности бактерий, обитающих в кишечнике. Огромное количество этих бактерий позволяет им создать защитный слой на поверхности эпителия. Кишечные бактерии не проникают в эпителий, а плотно прилегают к нему. Благодаря этому патогенные бактерии не могут прикрепиться к кишечнику, поскольку для них там нет места. Безусловно, патогены постоянно пытаются «пробить» эту стенку, но кишечные бактерии проявляют естественный антагонизм по отношению к патогенным. Это значит, что наша кишечная микробиота заранее вражески настроена к патогенам и готова с ними бороться. Но это еще не все, поскольку микробиота кишечника также стимулирует типичный противоинфекционный иммунитет.

– Что общего у гриппа и кишечника?

– Мало того что кишечные бактерии регулируют ответ иммунной системы, у них еще отмечается тенденция к стимулированию выработки антител, которые напоминают пехоту, бегущую перед танками. Это антитела класса IgA, то есть секреторные антитела. Они идут большим потоком и нападают на врага без разбора, причем неважно – это вирус гриппа или, например, стафилококки. Эта армия стреляет вслепую и рассчитывает во что-нибудь попасть. Антитела IgA действуют против многих патогенов, в том числе вирусов. У новорожденного вообще нет такой «пехоты», у детей младшего возраста она имеется в небольшом количестве.

Примерно в возрасте 12 лет иммунная система ребенка вырабатывает столько IgA, сколько у взрослого человека! Их выработку иммунными клетками стимулирует прежде всего кишечная микробиота, причем не только в кишечнике, но и в дыхательной и мочевыделительной системах.

Секреторные антитела IgA присутствуют в слизи, обволакивающей пищеварительную, дыхательную, мочевыделительную системы, а также в прочих выделениях – слюне, слезах, где они представляют собой для ребенка первую линию обороны.

После рождения главный источник секреторных IgA для ребенка – это материнское молоко. Молозиво, первое молоко, очень богато антителами IgA. Но не стоит забывать о том, что количество и качество данных антител в молоке будет зависеть от кишечной микробиоты матери.

– Другими словами, то, как жили наши матери и бабушки до нашего зачатия, тоже имеет значение?

– Да, и тому появляется все больше научных доказательств.

Мало того что кишечные бактерии стимулируют выработку антител IgA, они еще активируют ряд других клеток, которые отвечают за правильную иммунную реакцию на патогены. Это NK-клетки, то есть естественные киллеры, макрофаги, которых микробиота обучает, как пожирать микробы. Кишечные бактерии стимулируют выделение эпителием разных цитокинов, которые защищают от дальнейшего проникновения патогенов в наш организм.

И наконец, они стимулируют экспрессию толл-подобных рецепторов в эпителии.

– Как долго длится формирование кишечной микробиоты?

– Первые два-три года жизни. Это значит, что в данный период она еще отличается по составу от микробиоты, заселяющей взрослых. Но уже с трехлетнего возраста состав кишечных бактерий становится стабильным и остается с нами на всю жизнь.

В 2012 году в Nature появилось исследование, оценивающее кишечные бактерии у людей, которые родились в Республике Малави в Восточной Африке, где почти нет цивилизации, а также в США, высокоразвитой стране. Изучался также состав кишечной микробиоты малавийцев, которые эмигрировали в США в подростковом возрасте. Оказалось, что у рожденных в Малави совершенно другие бактерии в кишечнике, чем у тех, кто родился в США; причем у малавийцев, которые многие годы жили в США, микробном был практически такой же, как у тех, кто остался в Республике Малави! Это показывает, что первые два года жизни чрезвычайно важны с точки зрения правильного формирования микробиотического состава кишечника.

Разумеется, всегда есть возможность изменить что-то в этом составе, а потому необходимо всю жизнь заботиться о микробиоме, соблюдая гигиену, правильно питаясь, высыпаясь, избегая стресса и не злоупотребляя антибиотиками. К сожалению, исследования показывают, что после антибиотикотерапии следует полное разрушение кишечной микробиоты. Причем на долгие месяцы. Микробиота регенерируется по старому образцу, но если в тот момент, когда она так подкошена, мы схватим банальную вирусную инфекцию, то может начаться процесс аутоиммунизации или аллергии.

– Многие считают, что можно легко изменить микробиоту кишечника.

– К сожалению, чаще всего – только во вред. Первые два-три года формируют микробном практически на всю жизнь. И иммунную систему тоже, поскольку все это тесно связано!

На раннем этапе жизни ребенка важно так называемое «пищевое программирование». Считается, что соответствующее питание в течение первой тысячи дней, включая стадию плода, влияет на то, чем мы потом болеем и болеем ли вообще. Например, мы всегда думали, что белок – самый важный элемент в правильном развитии ребенка, однако оказалось, что у наших детей переизбыток белка! Они получают слишком много этого вещества в первую тысячу дней жизни, что, в свою очередь, способствует развитию ожирения.

– Не углеводы и не жиры?

– Нет, именно белки. В материнском молоке содержится чуть больше чем 1 г белка на 100 мл, зато в коровьем молоке, на базе которого производится модифицированное молоко, более 3 г, то есть в три раза больше. В 1980-е годы мы делали смесь III: трижды разбавляли сухое коровье молоко, чтобы оно годилось для кормления новорожденных. В настоящее время существуют намного лучшие смеси, но в большинстве из них концентрация белка составляет около 2 г, что также превышает норму.

Как видим, пищевое программирование очень важно, но оно тесно связано с кишечной микробиотой. По этой причине не менее важным процессом является микробиотическое программирование! Ведь то, что нас заселяет в первые два года жизни, программирует наш метаболизм и иммунную систему. Этот период часто именуется «окном возможностей», поскольку на данном этапе мы можем изменить что-то в нашей микробиоте к лучшему. А такое изменение к лучшему – это не что иное, как повышение бактериального многообразия в кишечнике.

Мы обеспокоены судьбой некоторых видов животных, которые вымирают. Но почему-то практически не затрагивается еще одна проблема: в течение последних ста лет мы так же обеднили мир бактерий. Из-за широкого применения антибиотиков и повсеместной стерилизации окружающей среды их разнообразие сегодня ничтожно мало, особенно в цивилизованных странах.

Питание и микробиота – два самых главных фактора, которые будут формировать иммунный ответ в будущем. Известно, что от микробиотического программирования зависит борьба с цивилизационными болезнями, такими как ожирение, аллергия, аутоиммунные заболевания, в том числе сахарный диабет 1-го типа и воспалительное заболевание кишечника.

– Говорят даже о заболеваниях кровеносной системы.

– Да, поскольку причиной возникновения атеросклеротических бляшек является неправильная деятельность иммунной системы при воспалительном процессе, что может зависеть от функционирования микробиоты, заселяющей кишечник. Воспалительный процесс активируется потому, что наш микробном не в состоянии предотвратить эту реакцию! Безусловно, многие эти заболевания генетически обусловлены, но гены мы изменить не можем, зато окружающую среду изменить в некоторой степени вполне возможно. Здесь также берется в расчет эпигенетика, то есть влияние факторов окружающей среды на экспрессию генов, которые мы унаследовали.

По моему мнению, изменения окружающей среды зашли уже так далеко, что ключевое значение имеет смена образа жизни. Не только данного индивидуума, а всех поколений. Давайте будем теми, кто начнет.