Наши эксперты

ДИЕТОЛОГ

Ханна Столиньска-Федорович, магистр

ДЕРМАТОЛОГ

Виолетта Бараньска-Рыбак, доктор медицинских наук, экстраординарный профессор Клиники дерматологии, венерологии и аллергологии Гданьского медицинского университета Лешек Блихаж, доктор Дерматологической клиники Варшавского медицинского университета Иоанна Чувара, кандидат медицинских наук Варшавского медицинского университета Анджей Шмурло, кандидат медицинских наук Клиники «Новадерм» в Варшаве

ФАРМАКОЛОГ

Виргиния Кшисьцак, доктор фармакологических наук фармакологического факультета Коллегиум Медикум Ягеллонского университета в Кракове

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГ

Анна Петшак, кандидат медицинских наук. Клиника онкологической гастроэнтерологии Центра онкологии (Институт М. Склодовской-Кюри, Клиника гастроэнтерологии, гепатологии и клинической онкологии при Медицинском центре последипломного образования в Варшаве)

ГИНЕКОЛОГ

Катажина Скужевска, кандидат медицинских наук

ИММУНОЛОГ

Вожена Цукровска, профессор, доктор медицинских наук, начальник Иммунологической лаборатории при «Детском мемориальном оздоровительном центре»

Павел Гжесьовски, кандидат медицинских наук, начальник Исследовательского центра трансплантации кишечной микробиоты в Варшаве

ПЕДИАТР

Ян Мазеля, доктор медицинских наук кафедры неонатологии Медицинского университета в Познани

Ханна Шаевска, профессор, доктор медицинских наук, начальник Клиники педиатрии Варшавского медицинского университета, член рабочей группы по пробиотикам Европейского общества гастроэнтерологии, гепатологии и детского питания

ПСИХОДИЕТОЛОГ

Агата Земницка, магистр Центра диетологии и психотерапии «Рувновага» в Варшаве

ПСИХОЛОГ

Анета Бжезицка, доктор наук,

профессор Университета социальной психологии и гуманитарных наук, заведующая кафедрой психофизиологии когнитивных процессов Института когнитивных и бихевиоральных нейронаук

Глава 1

Ты – это не только ты

Они знают, когда мы впервые поцеловались, ходили ли мы в детстве в бассейн и как часто пользуемся посудомоечной машиной. Миллиарды бактерий, грибов и вирусов – 2 кг жителей, которые каждый из нас везде носит с собой. Без их участия не происходит ни одно ваше действие. А все, что вы делаете, отражается на их состоянии.

Следовательно, вы отличаетесь от остальных людей не только внешностью, но и всем своим внутренним космосом, для которого ежедневно работаете.

Нестерильный новорожденный

– Ключевыми являются роды, но важно и то, принимала ли мать во время беременности антибиотики и набрала ли вес. Интересно становится и тогда, когда ребенок начинает класть ручки в рот. А что же на этих ручках? Всё – так о наших первых контактах с микробами рассказывает доктор медицинских наук Ян Мазеля, педиатр и неонатолог кафедры неонатологии Медицинского университета в Познани.

– Начало жизни – это также начало взаимодействия с бактериями, которые заселяют наш кишечник всю жизнь. Этот старт имеет ключевое значение, но, собственно говоря, почему?

Доктор медицинских наук Ян Мазеля:

– Должен иметь, если, согласно научным данным, средний организм человека в возрасте 20–30 лет весом 70 кг и ростом 170 см состоит из приблизительно 30 миллиардов клеток, а также… 39 миллиардов бактерий, масса которых 2–3 кг.

Кишечные микроорганизмы играют существенную роль в здоровье человека. Это одни из первых антигенов (то есть чужеродных белков), с которыми связана иммунная система. Следовательно, они имеют ключевое значение для развития нашего иммунитета.

На самом деле рождение – это вовсе не начало нашей связи с бактериями. Они пребывают с нами уже на стадии плода. Будущее нашего кишечного микробиома предопределяет состояние матери во время беременности. В частности, доказано, что факторами, влияющими на микробиоту ребенка, являются: прием женщиной антибиотиков во время беременности, ее масса тела, уровень стресса, бактериологическое состояние ротовой полости и гестационный диабет. Интересно, что молоко матерей с лишним весом или матерей, которые во время беременности набрали больше килограммов, чем рекомендуется, характеризуется меньшим разнообразием бактерий.

А как показывают исследования, нарушенная бактериальная флора кишечника младенца повышает риск бронхиальной астмы, заболеваний дыхательных путей, ожирения или астмы в будущем.

– Почему так происходит?

– Потому что иммунная система новорожденного неразвита, при этом мы имеем дело с доминированием лимфоцитов Th2, в связи с чем при отсутствии физиологического механизма представления телу очередных антигенов так, чтобы оно научилось их распознавать, мы нарушаем ее дальнейшее формирование.

Хотелось бы здесь также вспомнить о гипотезе гигиены. За последние 50 лет резко изменилась частота возникновения инфекционных заболеваний. Мы проводим скрининговые тесты, вакцинации, у нас теперь нет смертей из-за туберкулеза, свинки, краснухи, гепатита А, но зато растет частота возникновения цивилизационных болезней. А все потому, что мы изменили на первых днях, неделях жизни этот аспект презентации антигенов.

– Трудно поверить, что первые месяцы жизни так важны. Перед нами множество выборов, как сформировать эту жизнь. А вы говорите, что в некотором смысле наше здоровье формируется в самом начале.

– Именно так оно и есть, это наша физиология. Более того, сейчас все чаще подчеркивают значение первой тысячи дней в программировании здоровья человека. От зачатия до примерно второй-третьей недели жизни ребенка мы можем буквально «модулировать» здоровье человека в долгосрочной перспективе. На это влияют питание и состояние микробиоты как матери, так и младенца.

Известно, что детям, у которых на первых месяцах жизни выявлено меньше бактерий родов Lactobacillus и Bifidobacterium, в пятилетием возрасте ставят диагноз аллергия.

В 2015 году доктором Мари-Клэр Арриетой из Университета Британской Колумбии в Ванкувере было проведено уникальное исследование, заслуживающее внимания. Ее команда отметила, что в первые три месяца жизни ребенка снижение количества четырех родов бактерий Faecalibacterium, Lachnospira, Veillonella и Rothia повышает риск проявления симптомов астмы до трехлетнего возраста. Но если тот же дефицит бактерий встречается у годовалых детей, то это не имеет уже никакого значения – риск возникновения аллергии в старшем возрасте не увеличивается. Следовательно, мы имеем дело с уже упомянутым модульным окном. Ненормальная микрофлора кишечника стимулирует иммунную систему так, что изменение колонизации на раннем этапе грозит последствиями в будущем.

Ключевыми являются также естественные роды. Доказано, что вагинальные роды способствуют заселению кишечника ребенка бактериями Lactobacillius, Prevotella, Senthia spp. В свою очередь, роды через кесарево сечение благоприятствуют колонизации кожными бактериями Staphylococcus, Corynebacterium или Propionibacterium spp.

ЧТО У МАМЫ НА ЯЗЫКЕ, ТО…

Если во время беременности у женщины появляются воспалительные процессы в полости рта, то повышается риск преждевременных родов, а также рождения ребенка с низкой массой тела или появления преэклампсии, предупреждают периодонтологи. Как же бактерии, обитающие в ротовой полости, способны влиять на то, что происходит с ребенком в плодном пузыре?

Объясняет профессор, доктор медицинских наук Вожена Цукровска, иммунолог и педиатр, начальник Иммунологической лаборатории при «Детском мемориальном оздоровительном центре»:

– Мы всегда считали, что жизнь ребенка на стадии плода полностью стерильна, пока в 2014 году не вышли в свет первые публикации, утверждающие, что уже в кишечнике плода и амниотической жидкости появляются какие-то микроорганизмы. Интересно, что при изучении ДНК этих организмов, то есть микробиома, оказалось, что он во многом схож с микробиомом ротовой полости матери. Это несколько изменило наше представление о стерильности пренатального периода. Тем не менее в 2017 году появились очередные дискуссии на эту тему, намекающие на то, что, возможно, все объяснялось загрязненными пробирками. Того бактериального генетического материала было очень немного, речь не о миллиардах бактерий, а об единичных клетках. По моему мнению, что-то все-таки проникает в плод, и уж определенно точно проникают в него продукты обмена веществ бактерий матери.

Первый момент, когда мы вступаем с бактериями в по-настоящему тесную связь, это роды. И лучше всего, чтобы они проходили естественным путем, потому что только таким образом можно заселить ребенка нормальной микробиотой матери. Научно доказано, что если ребенок рождается через кесарево сечение – а в Польше так появляется на свет почти половина детей – то он по сравнению с детьми, которые рождаются естественным путем, уже с самого начала лишен благоприятного воздействия. Уже через несколько часов после родов в кишечнике ребенка появляются бактерии. При естественных родах это бактерии матери, и от состояния ее кишечной микробиоты будет зависеть, какие микроорганизмы колонизируют ребенка. Если мать здорова, правильно питалась во время беременности, была физически активна, не употребляла ни психоактивные вещества, ни антибиотики, то у ребенка велики шансы унаследовать от нее самые лучшие кишечные микробы из всех возможных.

Младенца же, рожденного через кесарево сечение, сразу заселяют внешние бактерии. Они берутся с кожи матери или из среды родильного дома. И здесь мы сталкиваемся с проблемой, поскольку исследования показывают, что у детей, которым никогда не давали антибиотики, уже в младенческом возрасте отмечается наличие в кишечнике больничных антибиотикорезистентных штаммов!

У таких малышей впереди нелегкий путь.

Важно отметить, что микробном детей, родившихся через незапланированное кесарево сечение, «лучше», чем у тех, которые появились на свет через запланированное, то есть элективное. Исследования с участием канадских детей показывают, что микрофлора кишечника новорожденных, которые появились на свет через незапланированное кесарево сечение, то есть уже после начатого процесса родов, характеризуется большим разнообразием и богатством бактерий, а также в большей степени напоминает микробном детей, рожденных вагинальным путем, в отличие от тех, которые родились с помощью заранее запланированной операции! Данное исследование несколько ограниченно. В нем не учитываются продолжительность и течение родов, антибиотикотерапия, естественный разрыв или прокол плодного пузыря, а также прочие вмешательства, которые могут воздействовать на микробном. Но, несмотря на это, оно весьма показательно.

– Вы утверждаете, что состав кишечной микробиоты у детей со временем изменяется. Как именно?

– Сначала в кишечнике новорожденного появляются бактерии, относящиеся к разряду факультативных анаэробов, то есть таких, которые переносят кислород в определенном количестве. Далее наступает черед облигатных анаэробов, в основном Bifidobacterium.

Интересно, что эти факультативные анаэробы нам крайне необходимы в самом начале, поскольку они подготавливают среду кишечника для полезных бактерий рода Bifidobacterium, которые особенно важны в период новорожденности, а также в будущем для прочих анаэробных организмов.

Постепенно также растет разнообразие кишечной микробиоты приблизительно до момента введения твердой пищи в рацион ребенка, позднее – примерно в возрасте двух лет – эта кривая достигает пика; микробиота уже так значительно не меняется, а становится похожа на микробиоту взрослого человека.

Во время презентации я показываю так называемые профили микробиоты 30 детей грудного возраста. Стрелками там отмечены места, где невооруженным глазом видно, что наступило большое изменение в профиле бактерий. Такой скачок происходит между 118-м и 370-м днями жизни. Как вы думаете, что послужило тому причиной?

– Отлучение от груди?

– Нет, для этого еще рано, и дело не в этом. В данный период мы вводим дополнительное питание! А что происходит на 80-м дне жизни ребенка? Здесь тоже скачок. Почему?

Это третий месяц. Не знаю. Родители завели собаку?

– Собака – это хорошо, поскольку она увеличивает микробиотическое многообразие в кишечнике ребенка. То же самое, если есть братья и/или сестры. Но и здесь дело не в этом, а в том, что ребенок просто начинает класть ручки в рот. А что на этих ручках? Всё.

Собака – это хорошо, а что еще?

– Форма кормления ребенка в постнатальный период. Лучше всего, конечно, кормить грудью, поскольку тогда заселение кишечника малыша Bifidobacterium и Lactobacillus достигает 90 процентов. Если молоко модифицировано, то, к сожалению, в таком случае у детей больше бактерий родов Bacteroides, Staphylococcus, Escherichia и Clostridium.

Кроме того, человеческое молоко обладает богатым микробиомом, который содержит 700 видов живых бактерий. Так, например, в молозиве обнаружены: Weissella, Leuconostoc, Staphylococcus, Streptococcus и Lactococcus. Позже, в период с первого по шестой месяц вскармливания, типичными бактериями в молоке являются: Veillonella, Prevotella и Leptotrichia.

Грудное молоко не только питает организм ребенка, это также синбиотик. Причем очень индивидуальный. Синбиотиком называется комбинация пробиотика (бактерий) и пребиотика (пищи для бактерий), оказывающая синергическое действие, при котором нормализуется микрофлора кишечника. Данный термин прежде всего относится к продуктам, в которых пребиотический компонент выборочно способствует развитию пробиотического компонента, например, пребиотик олигофруктоза побуждает размножение бактерий Bifidobacterium в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

Молоко также изменяется со временем. В стационаре я всегда повторяю мамам, у которых случились преждевременные роды: «Дорогая мама, сделайте все, чтобы вскармливать ребенка естественным путем. Если вы хотите, чтобы мы спасли этого 500-граммового малыша, то потребуется ваше молоко – нет лекарства лучше». И дело не только в питательной ценности, но и в ценности пребиотической и пробиотической.

В 2016 году в журнале The Lancet был опубликован обширный метаанализ исследований, который показал, что грудное кормление снижает риск инфекций нижних дыхательных путей в течение первых двух лет жизни, а также возникновения жидкого стула и воспаления ЖКТ. Вопрос – почему? Знаете ли вы, какой элемент молока за это отвечает?

– Знаю, об этом много говорят. Это олигосахариды.

– Именно так. Олигосахариды, которые практически отсутствуют в коровьем молоке. Их содержание на 1 литр молока матери достигает 10–15 г, а в молозиве – целых 30 г на 1 литр! Исследования, проведенные в 2017 году, показали, что на позднейших неделях вскармливания количество олигосахаридов в молоке уменьшается. Они должны иметь какое-то значение. Но какое, раз они не обладают никакой питательной ценностью?

В молоке матери содержатся свободные олигосахариды, гликопротеины – в том числе секреторные IgA (slgA), такие как лактоферрин, гликолипиды и гликозаминогликаны. Все эти вещества не обладают особой питательной ценностью. Только в последние годы мы начали понимать, как они работают, а история этих веществ длинная и очень занимательная.

В XIX веке смертность новорожденных в Европе составляла 30 %, то есть каждый третий ребенок умирал в течение первого года жизни. Причиной тому были инфекции, однако не те, которые связаны с неправильной гигиеной. Дети умирали в основном потому, что из-за проблем с лактацией каждого третьего не вскармливали грудью. Были кормилицы, но их могли позволить себе только богатые люди. Среднестатистическим европейцам приходилось прибегать к использованию смеси воды, муки и коровьего молока, вследствие чего у детей понижался иммунитет, поскольку в этих веществах не было упомянутых олигосахаридов.

Производители заменителей молока осознали, какую важную роль играет их продукт, поэтому сегодня в большинстве таких препаратов содержатся фруктоолигосахариды (ФОС) или галактоолигосахариды (ГОС). Это тоже олигосахариды, только растительного происхождения. Если их применять в правильном соотношении, то есть ГОС/ФОС 9:1, то они дадут определенный противовоспалительный и пребиотический эффект. Согласно обширным клиническим исследованиям, комбинация олигосахаридов ГОС/ФОС снижает риск инфекций верхних дыхательных путей.

МИКРОБНОМ ИЛИ МИКРОБИОТА? В ЧЕМ РАЗНИЦА?

Какое слово выбрать, когда вы хотите сказать о метрополии в вашем животе, рассказывает кандидат медицинских наук Анна Петшак, гастроэнтеролог Клиники онкологической гастроэнтерологии Центра онкологии (Институт М. Склодовской-Кюри, Клиника гастроэнтерологии, гепатологии и клинической онкологии при Медицинском центре последипломного образования в Варшаве):

– В нашем пищеварительном тракте имеется примерно 2 кг бактерий, вирусов, грибов, археев и протоозов. Все микроорганизмы, обитающие в человеческом организме, называются «микробиота», а их геном – «микробном». Надо отметить, что генетический материал микробиоты в 150 раз больше, чем геном человека, благодаря чему можно представить себе, насколько должны быть сложны отношения между хозяином, то есть нами, и заселяющими нас микроорганизмами.

Микробиота, существуя в симбиозе с организмом человека, тысячелетиями эволюционировала вместе с ним. Поэтому неудивительного, что она активно участвует во многих ключевых процессах, таких как пищеварение, питание, детоксикация, совместное создание защитного барьера иммунной системы или развитие и модуляция некоторых заболеваний. И хотя человек может прожить без хорошей, комменсальной микробиоты, то, например, в уже упомянутом процессе пищеварения она выполняет несколько полезных функций. Это ферментация некоторых пищеварительных компонентов, выработка витаминов – биотина, витамина К, а также короткоцепочечных жирных кислот (КЖК). Кроме того, микробиота участвует в циркуляции желчных кислот и увеличивает всасывание кальция и железа.

Благодаря соответствующей микробиоте в ЖКТ поддерживается нормальный уровень pH, а также так называемый кишечный градиент кислорода. Все это способствует правильному всасыванию и пищеварению. Продукты ферментации бактерий также выполняют важную, хотя и не всегда полезную функцию. Если это бутираты, то они становятся питательным компонентом клеток эпителия кишечника – колоноцитов. Если ферментируется сахар (чаще всего неперевариваемый физиологически), то вырабатывается газ, отвечающий за один из самых неприятных симптомов – вздутие.

– Как именно действуют олигосахариды?

– Они способны блокировать так называемые лектиновые рецепторы, которые присутствуют на патогенных бактериях, из-за чего те не могут присоединиться к эпителию кишечника, а также способствуют колонизации полезных симбиотических бактерий. Кроме того, их благоприятное воздействие заключается в том, что они почти негидролизированы и представляют собой питательную среду для кишечных бактерий. И наконец, третий механизм – это иммуномодуляция. Часть этих олигосахаридов (около 10 %) может подвергнуться гидролизу и пройти через стенку кишечника, стимулируя при этом выработку противовоспалительных цитокинов.

Доказано, что благодаря так называемым фуколизированным олигосахаридам увеличивается рост количества Bifidobacterium и одновременно приостанавливается рост таких микробов, как Streptococcus, Escherichia и Enertobacterie. На стерильных, так называемых гнотобиотических мышах доказано, что при введении в рацион этих олигосахаридов у животных отмечается высокое содержание Bifidobacterium, а при прекращении их количество резко уменьшается.

– Насколько ценно для ребенка молоко от другой матери?

– Материнское молоко – индивидуальный синбиотик. Сося грудь, каждый ребенок колонизирует молочную железу матери своими бактериями из ротовой полости. Однако молоко от другой матери несомненно лучше для человеческого детеныша, чем коровье.

Но здесь мы сталкиваемся с проблемой, с которой боремся в «молочных банках». Что сделать для того, чтобы в донорском молоке тоже была какая-нибудь микробиота? Ведь после пастеризации этих бактерий в нем уже нет.

В связи с этим возникла идея фаунификации, то есть инокуляции, донорского молока или искусственного питания бактериями, извлеченными из груди кормящих женщин. Над этим работают уже несколько групп ученых в мире.

Известно, что физиологические изменения во время беременности и после родов облегчают проникновение бактерий в молочные железы. Гормональные изменения, происходящие в этот период, могут оказывать влияние на кишечную проницаемость, что, в свою очередь, способствует захвату бактерий из кишечника матери и переходу их в ее молоко. Обширные многоцентровые исследования показали, что бактерии Lactobacillus fermentum, добавляемые в молочный препарат, наполовину снижают частоту возникновения кишечных инфекций и на 30 % – инфекций верхних дыхательных путей!

– Иногда нет выхода, и приходится кормить ребенка смесью или же рожать через кесарево сечение. Можно ли как-то спасти положение?

– Все больше и больше говорят о микробиотических терапиях, которые «воспроизводят» нарушенную микробиоту кишечника. Одна из них – смазывание новорожденного выделениями из влагалища матери (vaginal seeding). Данная терапия заключается в том, что сразу после родов рот, лицо и все тело ребенка протирают марлей, пропитанной влагалищными выделениями.

К нам приходит много беременных женщин с просьбой выполнить такую процедуру при рождении ребенка. Однако проблема в том, что официально ее не утвердили в качестве медицинской процедуры. Мы ведем научные исследования, но нам пришлось полгода воевать с биоэтическим комитетом, чтобы получить на это согласие. Дело в том, что мы никогда не можем с уверенностью сказать, что именно находится в микробиоте матери. Несколько центров в Европе тоже проводят похожие исследования, но их основная цель – доказать, что такая процедура безопасна, поскольку если бы мы «наградили» ребенка таким способом ВИЧ, хламидийной, микоплазменной пневмонией или стрептококками группы В, то у нас были бы большие проблемы.

В рамках исследований при кесаревом сечении мы переносим микробиоту влагалища на ребенка, но, как оказалось, необходимо также переносить мазок из ануса, поскольку кишечная палочка, вероятно, играет еще более важную роль, чем сам влагалищный микробном! Но в таком случае биоэтический комитет точно не выразит согласия на исследования.

– Откуда взялась идея с мазком из ануса?

– Во время физиологических родов ребенок сталкивается не только с репродуктивным трактом матери, но также с микробиомом ее ануса. Все это соединено между собой и, согласно исследованиям, имеет значение, что вполне очевидно, так как эволюция редко делает что-то бессмысленно.

Естественные роды и вскармливание грудью – самая лучшая профилактика инфекционных заболеваний в детском возрасте.

– Можно ли давать ребенку пробиотики? Насколько это эффективно?

– Проведено много исследований, доказывающих эффективность пробиотиков уже в период беременности. Чаще всего их давали во 2-й и 3-й триместры; пробиотики вызывали уменьшение случаев возникновения атопического дерматита у детей до четырехлетнего возраста, а также благодаря им реже отмечалось раздражение дыхательных путей.

Однако до сих пор не хватает однозначных показаний к применению пробиотиков среди недоношенных детей. Мы их применяем, но не стандартно, а в отдельных случаях, когда сочтем это необходимостью. Все потому, что были ситуации, когда пробиотики стали причиной гибели таких малышей. Это было связано с переносом пробиотических штаммов через барьер кишечник-кровь, что вызывало общее воспаление. Впрочем, такой механизм функционирует в этиопатогенезе некротического энтероколита (НЭК).

МОЛОКО С БАКТЕРИЯМИ

В материнском молоке присутствуют полезные живые бактерии, которые попадают туда из ее кишечника. Как это возможно?

Об этом повествует профессор, доктор медицинских наук Вожена Цукровска, начальник Иммунологической лаборатории при «Детском мемориальном оздоровительном центре»:

– Это происходит благодаря дендритным клеткам. Расположенные в кишечнике дендритные клетки захватывают бактерии из пищеварительного тракта, после чего передают их в кровеносную систему; оттуда микробы направляются в молочные железы и в конечном итоге проникают в молоко. Это бактерии родов Lactobacillus и Bifidobacterium. Кроме того, в материнском молоке содержатся также олигосахариды, которыми питаются полезные бактерии. Эти олигосахариды отсутствуют в коровьем молоке. Раньше мы говорили о том, что грудное молоко содержит бифидогенный фактор. Никто толком не знал, что это такое. Назван он так потому, что в кишечнике детей, которых вскармливали грудью, находилось более 90 % бактерий Bifidobacterium. Спустя многие годы оказалось, что данный фактор не что иное, как олигосахариды. Они естественны и уникальны. Нам известны уже более 200 видов олигосахаридов, и мы знаем, что они стимулируют здоровое развитие ребенка, поскольку питают его кишечные бактерии. А от того, какие бактерии заселят организм ребенка, зависит, как в дальнейшем будет функционировать его иммунная система.

– Изменится ли это когда-нибудь? Сможем ли мы каким-либо образом искусственно воспроизводить здоровую микробиоту кишечника?

– Не исключено, что в будущем станет возможной индивидуальная целевая модуляция кишечной микробиоты. Ведутся также дальнейшие исследования взаимодействия кишечных бактерий с иммунной системой; возможно, придет время, когда трансплантация материнской микробиоты во время родов через кесарево сечение станет стандартной формой терапии.

Заменит ли это естественную, здоровую микробиоту кишечника – трудно сказать. Нам еще многое о ней неизвестно, а факторов, которые оказывают на нее воздействие, немало. К ним относятся стресс, никотин, лишний вес, антибиотикотерапия, вид родов, питание, продолжительность беременности и госпитализация.