Глава 3

Бактерии от болезней

Все больше заболеваний врачи и ученые связывают с нарушениями микробиоты кишечника. Когда мы определим, какие именно бактерии провоцируют развитие данного недомогания, будем ли мы менять состав нашего «микрозоопарка» и лечиться эффективнее?

Проблемный живот. в поисках образцовой микробиоты

Раздраженный кишечник и другие недомогания в животе связаны с микробиотой. Поэтому спасением здесь могут быть некоторые пробиотики. Но какие именно подействуют при том или ином заболевании? В лабораториях по всему миру все еще исследуют эти закономерности. Поэтому данная новая область науки так важна, объясняет кандидат медицинских наук Анна Петшак, гастроэнтеролог Клиники онкологической гастроэнтерологии Центра онкологии (Институт М. Склодовской-Кюри, Клиника гастроэнтерологии, гепатологии и клинической онкологии при Медицинском центре последипломного образования в Варшаве).

– Вся ли пищеварительная система заселена микроорганизмами? Есть ли участки, в которых их больше?

Кандидат медицинских наук Анна Петшак:

– Можно сказать, что весь ЖКТ заселяют микроорганизмы, только разные на разных его участках. Все зависит от функции, которую им приходится выполнять в пищеварении и усвоении пищи.

Косвенно состав и количество микрофлоры регулируются физиологическими особенностями данного отдела, скоростью прохождения пищи, доступностью субстратов, выделением желудочно-кишечного содержимого, pH и концентрацией кислорода.

Кислотность желудка ограничивает рост бактерий, в нем находятся только отдельные штаммы, <10¹ бактерий/г.

Интересно, что в случае заражения Helicobacter pylori эта бактерия доминирует в микробиоте, а количество и разнообразие остальных штаммов крайне ограничены. Функции микробиоты в верхнем отделе пищеварительного тракта кажутся незначительными, хотя они еще не полностью описаны.

В начальных частях тонкой кишки, таких как двенадцатиперстная или тощая кишки, нейтрализуется кислое содержимое желудка, пищевое содержимое смешивается с желчью, уменьшается концентрация кислорода, а клетки кишечного эпителия вырабатывают защитный слой слизи, в котором присутствуют неспецифические иммунные антитела. Пассаж пищи по тонкой кишке относительно быстрый – длится от 3 до 5 часов. Все это вызывает рост количества бактерий – до 10³ бактерий/г – это, однако, невысокий показатель, да и разнообразие штаммов невелико. Тем не менее именно в тонкой кишке происходят самые многочисленные взаимодействия нашего организма с микробиотой, которая способствует пищеварению, всасыванию и перемещению некоторых веществ. Больше всего бактерий, особенно анаэробных, находится в толстой кишке – 10^11–13 бактерий/г. Они активно метаболизируются; по некоторым оценкам, 10 % наших калорий потребляется комменсальными бактериями.

– Может ли плохая микрофлора кишечника вызывать болезни?

– Благодаря развитию молекулярных и генетических методов оценки микробиоты в последнем десятилетии наблюдается значительный рост интереса к ее влиянию на физиологию и патологию человека. К настоящему времени доказано, что нарушения количественного и качественного баланса микробиоты связаны с заболеваниями ЖКТ и печени, а также иммунологическими, метаболическими, неврологическими, психическими, дыхательными, сосудистыми болезнями и даже новообразованиями.

Нарушения количества или качества микрофлоры, а чаще всего и того, и другого, называются дисбактериозом. Такой диагноз ставится пациентам, страдающим от многих метаболических, аутоиммунных, неврологических и даже онкологических заболеваний. Уже известны отдельные виды бактерий, которые отсутствуют или которых слишком много при конкретных болезнях. К примеру, при раке толстой кишки отмечается повышенное по сравнению с обычным количество бактерий рода Fusobacterium nucleatum, а при сахарном диабете – меньше, чем должно быть в норме, бактерий семейства Akkermansia. До сих пор мы не в состоянии точно сказать, является ли дисбактериоз причиной или результатом, например, диабета либо ожирения.

Влияние ненормальной микрофлоры отмечается также при многих других заболеваниях, однако исследования нашего взаимодействия с микробиотой начались относительно недавно, и пока что мы не можем сделать окончательные твердые выводы относительно причинно-следственных связей.

Доказано, что состав микробиоты зависит от генетической предрасположенности. Так, например, анализы кала новорожденных и младенцев, имеющих гены, отвечающие за развитие глютеновой энтеропатии (целиакии), показали, что после переходного заселения ЖКТ кишечной микрофлорой, типичной для среднестатистического населения, примерно через две недели наступило стойкое изменение. Следовательно, генотип влияет на ранний состав заселяющей микробиоты, и это не микробиота (в данном и многих других случаях) вызывает заболевание, а, скорее, заболевание модифицирует микробиоту.

Некоторые цивилизационные заболевания, такие как ожирение и аллергия, связаны с неправильной микробиотой. Однако удалось определить, что эта связь двусторонняя. Перенося микробиоту (пока только у животных, не у людей) между здоровыми особями и больными ожирением, сахарным диабетом или инсулинорезистентностью, мы в состоянии модифицировать протекание болезни – снижать массу тела, уменьшать инсулинорезистентность или, наоборот, вызывать диабет. Пока что это только экспериментальные испытания, но они очень важны в вопросе взаимодействия микробиоты с нашим организмом и неумелыми попытками их модификации, что, как оказывается, может причинить вред.

Еще один интересный аспект – цепочка заболеваний, когда одна болезнь, в некоторой степени спровоцированная дисбактериозом, приводит к развитию другой, часто вне ЖКТ. Например, у людей с нижеописанными заболеваниями чаще встречаются расстройства настроения или розовые угри.

Наиболее точно была доказана связь дисбактериоза с болезнями ЖКТ: синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке, СРК или симптоматической неосложненной дивертикулярной болезнью. Непосредственным доказательством тому служит эффективность лечения данных заболеваний при помощи эубиотика – лекарства, возвращающего постоянное разнообразие микрофлоры ЖКТ.

– Почему у все большего числа людей возникают проблемы с пищеварительной системой (боли в животе, диарея, запоры, вздутия)?

– Нашим животом «управляют» многие факторы. Как я уже упоминала, наши отношения с микробиотой сложные, и мы не всегда в состоянии выяснить, является ли, скажем, стресс причиной или результатом нарушений микробиоты. Тем не менее на ее состав влияют стресс, спешка, плохое питание, смена окружающей среды, а порой даже путешествие, например авиаперелет. Оказывать воздействие могут также принимаемые нами лекарства или люди, с которыми мы видимся!

Все это приводит к постоянным модификациям состава кишечной микрофлоры. Чаще всего это проявление так называемого резидентного разнообразия.

На разных этапах и в разные периоды жизни для нас оптимальны разные вещи, в том числе микробиота. Однако иногда возникает дисбактериоз и появляется много симптомов: вздутия, диарея, запоры, переменный ритм дефекации и боли в животе. Как видно, эти симптомы достаточно общие и одновременно очень распространенные. Они могут быть вызваны различными болезнями: частично вытекающими из дисбактериоза, частично его провоцирующими.

Трудно однозначно сказать, растет ли число людей, у которых «проблемы с животом». Или просто мы стали способны чаще идентифицировать свои недомогания, а кишечные симптомы перестали быть постыдными, благодаря чему они чаще распознаются. Активно растет количество органических заболеваний: воспалительных болезней кишечника и разных видов дивертикулярной болезни.

Мы все точнее умеем идентифицировать и характеризовать кишечные симптомы других заболеваний, таких как сахарный диабет, хронический панкреатит и аутоиммунные болезни. Что же касается дисфункции ЖКТ, которую правильно называют расстройствами деятельности оси мозг-кишечник-микробиота, то, согласно публикациям об эпидемиологических трендах и данным Национального фонда здоровья Польши, распространенность с годами не изменилась, зато благодаря повышению образованности врачей и пациентов постановка диагноза этих заболеваний возросла.

– Вы видите этот рост? Кажется, что он происходит в основном за счет молодых пациентов?

– Болезни ЖКТ очень широко распространены; это, в общем, одна из самых частых причин обращения к врачу. По оценкам, примерно 20 % населения Польши страдает от функциональных расстройств ЖКТ, а еще 10 % – от органических заболеваний. Действительно, кажется, что (хотя этому нет подтверждения в эпидемиологических данных) проблемы с животом, свидетельствующие не только о гастроэнтерологических, но и других заболеваниях, являются все более частой причиной похода в поликлинику.

С дисбактериозом ассоциируются, прежде всего, функциональные и воспалительные заболевания кишечника. Они доминируют у молодых людей – более половины пациентов заболевают до 35-летнего возраста. Это вовсе не значит, что они не могут встречаться у людей постарше, хотя в таком случае на первый план выходят другие болезни, также связанные с ненормальной микрофлорой, такие как дивертикулярная болезнь, инфекционные заболевания или синдром избыточного бактериального роста, вторичные, например, к сахарному диабету. В три раза чаще от них страдают женщины.

– Как правильно ставить диагноз функциональных болезней кишечника? Я слышала, что сейчас отходят от проведения многочисленных анализов и концентрируются на беседе с пациентом. Ускорилась ли диагностика, скажем, СРК?

– Ни ускорилась, ни замедлилась. Уже с конца 1970-х годов существуют весьма точные критерии постановки диагноза функциональных заболеваний, в том числе СРК, определяющие конкретные симптомы. И хотя они не раз видоизменялись и в настоящий момент действуют так называемые «римские критерии IV», ни один из них не вызвал необходимости проведения дополнительных тестов, в особенности инвазивных, таких как колоноскопия. Следовательно, уже несколько десятилетий нет показаний к рутинной сдаче анализов крови, кала, выполнению медицинской визуализации и эндоскопии. Диагноз ставится на основании характерных симптомов и продолжительности. К ним относятся периодические боли в животе, появляющиеся не менее одного раза в неделю в течение последних трех месяцев, которые отвечают хотя бы двум из трех критериев: связанному с дефекацией, связанному с частотой испражнений и связанному с изменением консистенции стула.

Дополнительные анализы предназначены для особых групп пациентов. Согласно рекомендациям разных мировых сообществ, в том числе польских, пожилые люди должны один раз пройти морфологию, а все те, у кого СРК протекает в виде поноса, сдать СОЭ и С-реактивный белок, соскоб, а также анализ на антитела в рамках обследования на целиакию.

Не стоит забывать, что независимо от обстоятельств люди в возрасте после 50 лет обязаны пройти колоноскопию для профилактики, а не в контексте дифференциальной диагностики. Одно лишь подозрение на функциональное расстройство ЖКТ – не показание к выполнению колоноскопии, тем не менее если по той или иной причине колоноскопия проводится, то, особенно при жидком стуле, стоит назначить забор тканей в рамках обследования на микроскопическое воспаление кишечника.

Прежние попытки создания неинвазивных диагностических тестов, выявляющих СРК, терпели неудачу. Недавно появились два теста, исследующие в крови содержание бактериальных антигенов, которые могут – согласно общепринятой в настоящее время концепции дисбактериозного происхождения болезни – отвечать за проявление симптомов. В Польше они не общедоступны. Речь об антителах против винкулина и антицитоксичного расширяющего токсина В.

– Возрастающая частота возникновения таких болезней, как язвенный колит, болезнь Крона или СРК, – это факт или мода?

– Действительно, создается такое впечатление, что заболевания ЖКТ становятся «модными». Уже даже начали подшучивать над их частотой и серьезностью. Знаете, что такое русская рулетка у хипстеров? Это когда на столе лежит шесть печенек и одна из них – глютеновая…

Но давайте вернемся к эпидемиологии. Как я уже упоминала, уровень заболеваемости в Польше и во всем мире растет; фиксируется все больше новых случаев заболевания болезнью Крона и язвенным колитом.

Благодаря образованности врачей и все большей сознательности пациентов функциональные заболевания перестали быть темой табу. Уже никого не удивляет то, что боль – всегда настоящий, субъективный симптом, который не должен сопровождаться дополнительными анализами. Пациенты перестали быть «больными второго сорта», которые «сочиняют себе болячки». Полагаю, что эта революция произошла частично благодаря самим пациентам – молодым, сознательным людям, требующим от своего врача новейших знаний и умений.

– Как обследовать нормальную микрофлору кишечника? Можно сдать анализ кала?

– Добросовестно проведенный анализ – это должным образом валидированный анализ, для которого характерны: соответствующая точность, верность, повторяемость и воспроизводимость. И прежде всего мы должны знать референсные значения, то есть иметь перед собой образец нормы. Если учесть все то, о чем мы говорили, то очевидно, что формирование такого анализа, касающегося оптимального состава микробиоты, невозможно.

Мы можем сравнить результаты анализов нескольких людей и сказать только то, что перед нами различные составы микробиоты. Нам неизвестно, причина ли это, результат или случайное отличие и что такое на самом деле физиология. Пока слишком рано делать такие выводы. Не исключено, что для определения наиболее часто повторяющегося состава микробиоты пришлось бы исследовать целое население, причем с учетом возраста, места жительства и, может быть, еще каких-нибудь пока не совсем известных факторов.

Экспериментальные исследования микробиоты, результаты которых я здесь привожу, – это генетические исследования, направленные на выявление субъединицы 16S рРНК, генетического материала бактерий. Хотя они не такие дорогие, как другие, все же их стоимость существенно превышает сумму, которую мы должны платить за диагностические популяционные исследования.

Следовательно, придется еще немного подождать добросовестных анализов на микробиоту. Стандартный соскоб – это обычно посевы кала. Они не имеют никакого значения в изучении кишечной микрофлоры, их результаты слишком общие. Это примерно то же самое, как если бы мы издали смотрели на здание, надеясь определить цвет волос отдельных его жителей.

– Что такое СИБР? Однажды терапевт сказал мне, что такого вообще не существует.

– СИБР – синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Это когда нормальная бактериальная флора толстой кишки присутствует не в том месте, то есть в тонкой кишке. До недавнего времени считалось, что это самостоятельное заболевание, поэтому его именовали синдромом – совокупностью симптомов, таких как боли в животе, вздутия, нарушенный ритм дефекации.

Но в последние годы медики пришли к выводу, что СИБР – это лишь симптом многих болезней, протекающих параллельно с дисбактериозом, например анемии. СИБР в несколько раз чаще обнаруживается у пациентов с СРК, дивертикулярной болезнью, хроническим панкреатитом или сахарным диабетом. Список заболеваний очень длинный и по мере развития исследований микробиоты он только растет.

Золотым стандартом постановки диагноза СИБР является выращивание бактерий в количестве >10⁵ IU/мл из аспирата содержимого двенадцатиперстной кишки, взятого при помощи специального катетера. Это технически сложное, инвазивное и дорогостоящее исследование, в котором велик риск ошибки образца, а потому оно малодоступно. Больше распространены полуколичественные анализы, другими словами, дыхательные тесты. Существуют разные виды таких тестов. Их суть заключается в измерении концентрации водорода, вырабатываемого бактериями и выдыхаемого нами вместе с воздухом.

В беседе с терапевтом вы затронули очень важный вопрос, касающийся непрерывного образования. К сожалению, реальность такова, что при большом объеме работы и обязанностей, нехватке времени и персонала, без поддержки со стороны работодателей и при отсутствии обязательного высшего образования мы не в состоянии быть в курсе всех новинок в различных областях медицины. Поэтому так важна популяризация знаний во всех сферах жизни.

– Считается, что при функциональных заболеваниях кишечника большое значение имеет смена образа жизни. На какой?

– И опять-таки – «считается», но нет доказательств, поскольку труднее всего доказать обратимость реакции. Конечно, мы знаем, что чаще всего недомогания встречаются у людей, подверженных стрессу, занимающих высокие должности или находящихся в трудных жизненных ситуациях, но нам не удалось доказать, что смена образа жизни на спокойное бытие на лоне природы, вдали от шума большого города приводит к отступлению болезней. То же самое касается диетических модификаций.

Лучше всего с ранних лет жить медленно и без стресса, соблюдая правила разнообразного, но сбалансированного питания и умеренно занимаясь физическими упражнениями. Нам это уже поздно советовать, зато не поздно подумать о своих детях и попробовать воспитывать их именно таким образом. Разумеется, учитывая, что человеческий организм – это не просто совокупность органов, а единое целое. Стоит просто вести гигиенически правильный образ жизни.

– А что стоит изменить в рационе?

– Рацион должен быть разнообразным, богатым растворимой клетчаткой, содержащейся в овощах и фруктах. Стоит ограничить сахар (естественную питательную среду бактерий) и употреблять йогурты, кефиры (источник естественных пробиотиков). Не следует злоупотреблять лекарствами, особенно нестероидными противовоспалительными препаратами и антибиотиками.

Остальные рекомендации – это, скорее, методы проб и ошибок, не столько улучшающие нашу микрофлору, сколько в индивидуальном порядке сказывающиеся на уменьшении симптомов в животе. Самая популярная – диета с ограничением ферментирующих ди-и моносахаридов, а также полиолов – так называемая диета low-FODMAP, временно применяемая влечении СРК.

Нельзя применять диеты, которые не имеют никаких научных оснований, такие как безглютеновая диета, у тех, кто не болеет целиакией. Доказано, что в таком случае увеличивается риск других заболеваний!

– В каком, по вашему мнению, направлении будут развиваться исследования наших «кишечных друзей»? Будем ли мы пить таблетки с содержанием их ценных метаболитов? Или, может быть, нам удастся вывести одну образцовую микробиоту для всех, которой можно будет лечить?

– Исследования кишечной микрофлоры имеют несколько направлений. Уже осуществляется проект, сравниваемый с «Геномом человека», задача которого – определить состав и геном микробиоты человека. Это должно приблизить нас к изучению взаимодействия нашего организма с микрофлорой «в болезни и здравии» с учетом генетической предрасположенности.

Другая огромная ветвь – это исследования отдельных видов бактерий как факторов риска болезней, которых ранее не связывали с микробиотой, например болезни Паркинсона или атеросклероза. Также ученые изучают возможности изменения микробиоты на более благоприятную для того или иного человека и лечения при помощи такого метода. Таким ярким примером является принятие всеми международными стандартами лечения рецидивирующего заражения Clostridium difficile при помощи трансплантации кишечной микрофлоры, проще говоря, пересадки кала. Это еще одна интенсивно изучаемая область, но пока – несмотря на многочисленные исследования – не удалось доказать эффективность такой трансплантации при других показаниях, кроме клостридий.

Результаты обнадеживают, исследования ведутся, – посмотрим, что из этого получится. По личному опыту, как человек, занимающийся пересадкой кишечной микрофлоры, могу сказать, что заражение клостридиями мы действительно способны вылечить почти на 100 %. При других же заболеваниях, например воспалениях кишечника, таких впечатляющих результатов мы пока не наблюдаем.

Ученые уже занимаются созданием смеси бактерий с оптимальным составом, гарантирующей выздоровление при той или иной болезни. К сожалению, на данный момент особых успехов нет, но думаю, что стоит подождать развития событий.

Здесь «самое большое поражение» – это пробиотики, которым навредила их популярность. На рынке доступны десятки, если не сотни различных препаратов с разным составом и количеством бактерий. По этой причине мы не можем воспринимать данную группу препаратов адекватно. Нельзя покупать какой попало пробиотик; это должен быть соответствующий препарат, чаще всего с одним штаммом, показанный пациентам с тем или иным заболеванием. И несколько примеров у нас уже есть: профилактика и лечение антибиотик-ассоциированной диареи, СРК или язвенного колита.

Что касается «подкармливания» нашей микрофлоры метаболитами – мы уже сейчас можем это сделать. Все, что ферментирует или является масляной кислотой, представляет собой – после переработки микробиотой, на которой это благоприятно сказывается, – питательный компонент для клеток эпителия кишечника. И такая диета или добавки рекомендуются в качестве профилактики некоторых болезней, например дивертикулярной, и мы вполне можем советовать ее всем интересующимся. А вот питательных веществ для микробиоты придется еще подождать.

– Плохая микрофлора кишечника может быть связана с риском развития рака, например, толстой кишки?

– Да, из доступных исследований следует, что предрасположенность к возникновению новообразований может быть также вызвана составом нашей микрофлоры. Самыми известными примерами являются Helicobacter pylori и вирус папилломы человека, вызывающие соответственно рак желудка и рак шейки матки.

В случае рака толстой кишки у нас все больше доказательств того, что у экологически или генетически предрасположенных людей он может быть инфекционной болезнью. Экспериментальные исследования показали, что у мышей, которым вводили кал больных раком толстой кишки, наступало увеличение пролиферации слизистой кишечника. Была также создана экспериментальная модель рака, зависимая от воспаления, и идентифицированы белки, стимулируемые микробиотой и отвечающие за процесс канцерогенеза. Принято думать, что канцерогенез вызывают свободные радикалы, цитотоксические метаболиты и одновременная вредоносная активация клеток иммунной системы.

Долгое время считалось, что бактерия, провоцирующая канцерогенез, – это Fusobacterium nucleatum, однако в последние годы многочисленные исследования показали, что нет одной-единственной бактерии, которая вызывает развитие рака толстой кишки. Общепризнан факт, что риск возникновения опухолей повышают те бактерии, метаболиты которых – аминокислоты, а понижают те, метаболиты которых – бутираты.

Подводя итоги, стоит отметить, что микрофлора – самый важный «сложный орган» человека, имеющий не постоянный, а оптимальный состав. Отношения хозяин – микробиота сложны и многосторонни. Многие болезни являются причиной или результатом дисбактериоза. Новейшие направления исследований охватывают профилактику и лечение микрофлорой. Мы – свидетели открытия новой оси в человеческом организме – мозг-кишечник-микробиота – и развития новой области медицины. Эубицины? Дисбактериоцины? И уж точно новой медицинской специальности – профайлинга микрофлоры.

Можно сказать, что если бы не микробы, человечество не достигло бы современного уровня познавательных функций, образцов поведения, социальных взаимодействий и способов борьбы со стрессом.

ПЕЧЕНИ ДОСТАЕТСЯ РИКОШЕТОМ

Печень – это орган, который больше остальных связан с кишечником. А раз в кишечнике живет столько микроорганизмов и они имеют такое большое значение для нашего функционирования, значит, и соседствующая с ним печень тоже не стерильна, подумали ученые. И действительно – у печени свой микробном, а ученые проверяют, что из этого следует.

Оказывается, что различные нарушения работы печени, такие как алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, первичный склерозирующий холангит и цирроз печени, могут быть связаны с измененным микробиомом, но, правда, кишечным.

Кишечный дисбактериоз может влиять на степень жирового перерождения печени, состояние воспалительного процесса и фиброз ткани. Вероятно, это происходит посредством взаимодействия микробиоты с иммунной системой.

Эксперты постепенно собирают доказательства тому, что, например, в циррозе печени может участвовать микробиота ротовой полости, потенциально способствуя развитию болезни. В прошлом году много говорилось об исследованиях Азиты Хекматдуст, диетолога Университета Британской Колумбии в Канаде. В Nature она привела доказательства роли кишечных бактерий в развитии неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП) и прогрессии неалкогольного стеато гепатита.

По мнению Азиты, модификация популяции бактерий в кишечнике может помочь в профилактике и лечении НЖБП. Данная болезнь возникает вследствие излишнего скопления жира в печени. Главные ее причины: избыточный вес, низкая физическая активность и вредные привычки в еде (избыточное употребление продуктов, богатых насыщенными жирами и холестерином, недостаточное употребление овощей и фруктов). НЖБП – очень распространенное заболевание; по оценкам, от него страдают около 25 % населения земного шара! Это результат эпидемии ожирения.

У многих со временем происходят изменения в печени, приводящие к воспалению и фиброзу, а впоследствии – к циррозу.

– Кажется, что, по крайней мере, один из факторов, участвующих в патогенезе НЖБП, – это избыток патогенных бактерий в кишечнике. Следовательно, уменьшение этого избытка может улучшить состояние печени, – утверждает Хекматдуст.

Наиболее вероятный механизм, объясняющий этот эффект, касается липополисахаридов, известных также как эндотоксины, которые представляют собой компоненты бактерий, часть внешней клеточной мембраны некоторых из них. И одновременно они – фактор болезнетворности микробов. Из кишечника эти вещества проникают в кровеносную систему и попадают в печень. Внутри печени липополисахариды связываются с рецепторами на поверхности клеток иммунной системы, вызывая воспаление, а также инсулинорезистентность.

Хекматдуст и ее коллеги провели клинические испытания, задачей которых было оценить потенциал выбранных пробиотических добавок для ликвидации последствий действия липополисахаридов у людей с НЖБП. Согласно исследованиям, пробиотические бактерии «усилили инсулинорезистентность, уменьшили жировое перерождение печени и ее фиброз не только у страдающих ожирением пациентов с НЖБП, но и у стройных».

Ученые также сравнили общую популяцию бактерий, найденных в кишечнике людей с НЖБП, с бактериями здоровых людей и обнаружили ряд различий. Так, например, некоторые виды кишечных бактерий, которые распространены у больных НЖБП, более эффективны в метаболических процессах, благодаря чему они быстрее обеспечивают нас энергией из пищи! Следовательно, такие бактерии могут способствовать ожирению – главному фактору риска развития НЖБП.

Возвращаясь к эндотоксинам, стоит отметить, что кишечный дисбактериоз не только повышает содержание липополисахаридов в кишечнике, но и является причиной того, что стенки кишечника пропускают больше этих веществ. В результате больше эндотоксинов попадает в кровеносную систему и добирается до воротной вены, ведущей к печени.

Другое последствие дисбактериоза – рост численности популяции бактерий, вырабатывающих этанол. И хотя в названии НЖБП присутствует слово «неалкогольная», на самом деле алкоголь «из бактерий» может играть роль в возникновении данной болезни. Особенности механизмов, посредством которых дисбактериоз вызывает повреждение печени, пока неясны.

Несколько лет назад опыт на мышах доказал, что кишечный дисбактериоз – не причина, а следствие НЖБП. В 2013 году ученые под руководством микробиолога Филиппа Жерара из Института Micalis в Жуи-ан-Жоза во Франции пересадили отходы, содержащие кишечные бактерии мышей с НЖБП, здоровым мышам. Оказалось, что после такого вмешательства у «мышей-акцепторов», у которых ранее была нормальная масса тела, начали проявляться симптомы НЖБП.

Такие результаты заставили ученых сделать два основных вывода. Во-первых, кишечные бактерии действительно могут вызывать НЖБП, а во-вторых, это может произойти даже у мышей, которые не страдали от ожирения.

Доктор Жерар участвовал также в исследовании болезни печени из-за алкоголя, в котором ученые трансплантировали кишечные бактерии больных людей здоровым мышам. Команда «воспроизвела» заболевание у животных, что наводит на мысль, что между кишечной микрофлорой и болезнями печени существует более общая связь.

В то время как одни изучают закономерности, другие пытаются найти потенциальные пробиотические штаммы, которые смогли бы помочь больным. На завершившемся в июне 2018 года Конгрессе по микробному человека в Килларни (Ирландия) появилось несколько работ ученых из Чжэцзянского университета.

Доктор Ли Шао доказал, что нарушения в кишечном микробиоме провоцируют цирроз печени и прогрессирование этой болезни.

У исследуемых больных китайцы заметили уменьшенную численность таких видов бактерий, как Clostridium thermocellum, Clostridium methylpentosum, Ruminococcus flavefaciens и Ruminococcus bromii, участвующих в ферментации полисахаридов клеточных стенок растений и резистентного крахмала. Это, в свою очередь, уменьшало источники энергии, такие как глюкоза и КЖК, для других полезных бактерий и поддерживало развитие «плохих», таких как Veillonella atypica, Veilonella dispar и Veilonella parvula. Был также отмечен значительный спад количества бактерий, вырабатывающих бутираты, таких как Eubacterium rectale, Coprococcus eutacus, Anaerotruncus colihominis, что приводило к нарушенной функции кишечного барьера (бутираты «кормят» клетки кишечника) и систематическому воспалению печени у пациентов.

Доктор Ятинг Ли изучала острую печеночную недостаточность, которая является резким, непредсказуемым клиническим синдромом с высокой смертностью. Ученая тестировала возможность ее профилактики и терапии, давая крысам с этой болезнью бактерии Bifidobacterium adolescentis CGMCC15058. Оказалось, что предварительное лечение В. adolescentis значительно снизило подскочившие уровни АЛТ в сыворотке крови (АЛТ – это аланинаминотрансфераза, фермент, концентрация которого растет в случае повреждения или заболеваний печени), уровень желчной кислоты и количество белка, связывающего липополисахариды.

Изучаемый штамм отличался противовоспалительными свойствами посредством понижения уровня воспалительных цитокинов. Похожие противовоспалительные признаки обнаружены также в плазме. В. adolescentis значительно изменил общество микроорганизмов в кишечнике. Его присутствие «тянуло за собой» бактерии родов Coriobacteriaceae, Bacteroidales и Allobaculum, которые участвуют в регулировании метаболизма липидов и ароматических аминокислот.

Разумеется, это только опыты на крысах. Но есть уже и исследования с участием людей.

По мнению китайских ученых, некоторые штаммы Bifidobacterium и Lactobacillus обладают пробиотическими свойствами при лечении и профилактике печеночных заболеваний. Ученые тестировали влияние штаммов Bifidobacterium spp ТС-04 и Lactobacillus spp LI-12 здоровых людей на больные печени крыс (с острым воспалением). Результаты показали, что обе группы бактерий снизили уровень АЛТ и смягчили гистологические нарушения как в подвздошной кишке, так и в печени, а также предотвратили развитие патогенных бактерий.

Сочетание Bifidobacterium spp ТС-04 с Lactobacillus spp LI-12 также значительно уменьшило численность Enterobacteriaceae и Enterococcus в слепой и толстой кишках и увеличило количество резидирующих бифидо- и лактобактерий. Однако, прежде чем появятся какие-либо правила по применению определенных изученных пробиотических штаммов, потребуется больше исследований.

ПРОБИОТИКИ КАК ОРУЖИЕ

Профессор, доктор медицинских наук Ханна Шаевска, педиатр, начальник Клиники педиатрии Варшавского медицинского университета, член рабочей группы по пробиотикам Европейского общества гастроэнтерологии, гепатологии и детского питания:

– Говоря о пробиотиках, нужно начать с самого главного: их свойства в значительной степени штаммозависимы. Чтобы разумно принимать пробиотики, необходимо знать действие конкретного пробиотического штамма, а не только род или вид. Должны быть проведены соответствующие исследования каждого штамма, выявляющие его свойства и эффективность в строго определенной ситуации.

Результаты исследований, проведенных с конкретным пробиотическим штаммом, не могут использоваться в качестве доказательства эффективности других, не подвергнутых оценке штаммов, даже близкородственных. Это можно сравнить с антибиотиками. То, что один антибиотик действен при лечении того или иного заражения, не значит, что другие антибиотики будут в равной степени эффективны.

Механизмы действия пробиотиков до сих пор остаются предметом многих тестов и дискуссий. Нет одного общего для всех способа действия пробиотиков. К самым главным предполагаемым механизмам относятся:

• конкуренция за рецепторы или присоединение к клеткам слизистой кишечника;

• выработка веществ, замедляющих рост патогенных бактерий;

• непосредственный антагонизм, что означает, что развитие одной популяции тормозит развитие других микроорганизмов;

• конкуренция за питательные вещества;

• закисление пищевого содержимого, а кислая среда тормозит развитие многих патогенов;

• стабилизация кишечного барьера;

• уменьшение воспаления;

• воздействие на иммунный ответ, например, посредством стимуляции продукции антител.

В Польше доступно около 100 различных пробиотиков. Каждый пробиотический штамм должен быть идентифицирован не только на основании рода, вида, но и самого штамма. Буквенно-цифровые обозначения, помимо названия микроорганизма, указывают на коллекцию микроорганизмов, в которой хранится типовой штамм. Так, например, обозначение АТСС 55103, помимо названия микроорганизма, указывает на то, что данный штамм хранится в Американской коллекции типовых культур (American Type Culture Collection – АТСС) под номером 55103. Такое обозначение штамма можно воспринимать как «удостоверение личности» микроорганизма. В маркетинговых и торговых целях производители могут использовать любые названия. Они никак не регулируются, и только от доброй воли производителя зависит, не ошибочны ли они.

Пробиотики доступны в разных видах. Только немногие из них зарегистрированы как лекарственные препараты. Большинство же – это добавки или пищевые продукты, предназначенные для специальных медицинских целей. Иногда пробиотики также добавляют в кисломолочные продукты, такие как йогурт и кефир. В этом виде они выступают в качестве функционального питания.

Качество пробиотиков вызывает множество споров. Информация на этикетках пробиотических продуктов зачастую ошибочна и даже неверна касательно как содержания заявленных производителями штаммов, так и количества микроорганизмов. Есть исключения, но чаще всего качество пробиотиков, зарегистрированных как лекарство/фармакологический препарат, лучше, чем качество добавок.

Я – член рабочей группы по пробиотикам Европейского общества гастроэнтерологии, гепатологии и детского питания, которое недавно обратило на это внимание и призвало к более тщательному контролю качества пробиотиков, особенно если они принимаются в группах риска, например у недоношенных детей.

Бывает, что пробиотики принимаются и даже прописываются по принципу «а вдруг поможет». Это недопустимо. Следует принимать препараты, обладающие документированным действием. Это касается всех вмешательств, применяемых в профилактике или лечении заболеваний.

Иные же действия можно посчитать неэтичными хотя бы по той причине, что пациент несет расходы, рассчитывая на благоприятный эффект, которого нет.

На что обращать внимание при покупке пробиотиков? Во-первых, на род и вид штамма. Такие сведения должны быть размещены на упаковке или в инструкции. Если же производитель не знает, что находится в его продукте, то как ему можно доверять?

Во-вторых, на дату истечения срока годности. В настоящее время содержащиеся в пробиотических препаратах микроорганизмы восприимчивы к температуре, влажности, окислению, а также действию пищевых соков и ферментов. Жизнеспособность пробиотических микроорганизмов может влиять на эффективность их действия, поэтому обеспечение жизнеспособности пробиотиков – существенный вызов для производителей. До истечения срока годности количество пробиотических микроорганизмов не должно быть меньше, чем то, которое заявлено производителем.

В-третьих, на условия хранения. Часть пробиотиков – это препараты, которые необходимо хранить при низкой температуре, часть – при комнатной. Это зависит от производителя, и важно соблюдать данные рекомендации.

В-четвертых, на дозировку. Вопреки распространенному мнению, нередко высказываемому самими производителями, больше – не всегда значит лучше. Обоснован лишь прием такой дозы, которая при исследованиях, проведенных на людях, того или иного пробиотического штамма, принесла положительный эффект.

И в-пятых, на научные данные! Решаясь на выбор препарата, следует ориентироваться на результаты правильно проведенных исследований. Не все пробиотики изучены должным образом.

Благоразумно принимать пробиотики с документированным действием, в таком виде и дозе, которые в проведенных на людях исследованиях того или иного пробиотического штамма принесли положительный эффект. Лучше всего документирована эффективность некоторых пробиотиков, предназначенных для профилактики антибиотик-ассоциированной диареи, а также для лечения острой инфекционной диареи.