Глава тринадцатая

Эпигенетика – наука о генетических интригах

В ходе многолетних экспериментов генетикам удалось доказать, что бездетность не передается по наследству.

Задумывались ли вы когда-нибудь о том, как из одной-единственной яйцеклетки развивается многоклеточный организм со всеми его органами, такими разнообразными, совершенно непохожими друг на друга?

Задумывались ли вы когда-нибудь о том, как одна клетка, с одной заложенной в ней генетической программой развития, дает начало разным клеткам? Для сведения – в теле взрослого человека насчитывается более двухсот типов клеток. Более двухсот! Из одной клетки, имеющей одну-единственную генетическую программу!

Если не задумывались, то сейчас самое время задуматься.

Действительно – а как это происходит?

Дайте свое объяснение этому «парадоксу». Не стесняйтесь – отпустите свое воображение в свободный полет. Задачу можно упростить. Вот вам один-единственный код, и будьте любезны создать на его основе двести разных белков. Белков, а не клеток, содержащих множество белков. Да пусть не двести белков, а двадцать – тоже хорошо. Только с одним условием – код изменять нельзя. Какой получили – с тем и работайте. Но разнообразие продуктов обеспечьте, будьте так любезны!

* * *

Если вы хотя бы подумали о возможности «включать» и «выключать» в нужны момент определенные фрагменты исходного кода, то считайте, что вплотную приблизились к правильному решению. Так в общем-то все и делается.

В этой главе у нас с вами разговор пойдет о генетических интригах – о том, как можно изменять экспрессию генов и фенотип, не изменяя последовательности ДНК. Код один, а результаты, то есть фенотипы, – разные. Что это такое, как не интриги?

Раздел генетики, изучающий механизмы изменения экспрессии генов или фенотипа клетки без влияния на последовательность ДНК, называется эпигенетикой. У этой науки очень точное название, переводящееся как «на генетике» (греческое «эпи-» указывает пребывание на чем-то, поверх чего-то).

На генетике! Как метко выразился британский биолог Питер Медавар: «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает». Природа может «писать» какие угодно коды, но все зависит от того, как именно эти коды будут реализованы.

Интриганка-эпигенетика, как и положено интриганам, держится в тени. Все знают о генах и мутациях, но только посвященным ведомо, что можно творить с этими генами для того, чтобы добиться своего.

А творить можно много чего. «Инструментов», то есть механизмов, у эпигенетики много. И, вдобавок постоянно открываются новые.

Помните, мы с вами говорили о деактивации второй Х-хромосомы у женщин? Об «упаковке» ее в половой хроматин – тельце Барра? Это один из механизмов эпигенетики, который называется ремоделированием хроматина. Хроматин представляет собой комплекс ДНК с белками. Чем компактнее упакована молекула ДНК в хроматине, тем меньше информации с нее считывается. Если свернуть молекулу в тугой клубок – тельце Барра, – то вообще ничего нельзя будет считать. А то бы у женщин были крупные проблемы, ведь для нормальной жизнедеятельности человеческого организма нужна всего одна Х-хромосома (и мужчины тому доказательство).

Другой метод – это метилирование ДНК, присоединение метильной группы -CH₃ к азотистому основанию цитозину, входящему в состав молекул ДНК. В результате образуется метилцитозин или, если точнее, то 5-метилцитозин. Метильная группа замещает (заменяет) один из атомов водорода в молекуле цитозина.

Присоединение метильной группы к цитозину осуществляет фермент ДНК-метилтрансфераза.

Помните, мы говорили о промоторах – «стартовых площадках» на молекуле ДНК, откуда начиналось считывание генетических кодов? Так вот, метилирование цитозина на промоторном участке препятствует считыванию информации с данного гена, выводит ген «из оборота» до тех пор, пока под действием ферментов-деметилаз не произойдет обратный процесс – деметелирование цитозина.

Примерно один процент наших генов постоянно «выведен из оборота» посредством метилирования цитозина на их промоторах. Если же «считать на цитозин», то есть подсчитать количество метилированного цитозина в нашей суммарной ДНК, то оно будет равно примерно 5 %.

Кстати говоря, все эпигенетические методы в той или иной степени участвуют в процессе старения. Регуляция экспрессии генов – важная составная часть этого процесса. В процессе старения количество метилированного цитозина уменьшается, происходит так называемое возрастное деметилирование ДНК. Снижая интенсивность этого процесса, можно замедлять старение организма (пока что только теоретически, но от теории до практики, как известно, всего один шаг). Управление метилированием ДНК позволит предотвращать или лечить многие заболевания. Так, например, «выведение из оборота» генов KLF14, FHL2 и GNPNAT1 значительно снижает риск развития сахарного диабета второго типа.

Метилирование ДНК – относительно простой процесс. Как для изучения, так и для управления им. Так что перспективы перед лечебным метилированием, как и перед всей медицинской генетикой, которой будет посвящена семнадцатая глава, открываются широчайшие. В идеале, до которого наука когда-нибудь дорастет профилактика всех заболеваний будет осуществляться еще во внутриутробном периоде путем подавления или же активации определенных генов. Ах, как хорошо…

Помечтали – и будет. Пойдем дальше.

Третий метод эпигенетического управления – модификация гистонов, ядерных белков, участвующих в упаковке молекул ДНК и в эпигенетической регуляции (эпигенетической, заметьте, регуляции!) таких процессов, как транскрипция, репликация и репарация.

О транскрипции и репликации мы с вами уже говорили, а вот о репарации – нет. Но ничего, сейчас исправим это упущение. Репарацией называется процесс ликвидации повреждений в молекулах ДНК, возникающих на протяжении жизни клетки. Если парочка атомов случайно отщепилась или, скажем, разрыв молекулы произошел, то трудяги-гистоны сразу же начинают ремонтные работы.

Терминальная (концевая) часть гистона представляет собой «паспорт» белка, его код, записанный сочетанием двадцати аминокислот. Изменяя этот код, можно влиять на все процессы, происходящие с участием гистонов, начиная от упаковки молекул ДНК в хроматин и заканчивая… А вот где заканчиваются полномочия гистонов, пока еще неясно. Их детальным изучением ученые занялись примерно два десятка лет назад, а с научной точки зрения это весьма маленький срок. Особенно в такой «кропотливой» науке, как генетика. Не исключено, что в конечном итоге гистоны окажутся в ответе за все-все-все, что происходит с ДНК и РНК. Во всяком случае, способность некоторых гистонов повышать вероятность метилирования ДНК уже доказана.

Как можно изменить код гистона?

Например, посредством уже известного вам метилирования одной из «кодирующих» аминокислот.

Или же посредством ацетилирования, при котором один атом водорода в молекуле органического соединения замещается ацетильной группой -CH₃CO, являющейся остатком уксусной кислоты.

Или же посредством фосфорилирования, при котором в молекулу включается остаток ортофосфорной (фосфорной) кислоты -РО₄.

По сути, не столь важно, какой именно остаток присоединяется к «хвосту» гистона. Важно то, где, к какой именно аминокислоте, он присоединяется.

В богатом ассортименте РНК есть молекулы разных размеров – от гигантов-матриц до крошечных «лилипутов», состоящих из двух десятков нуклеотидов. Однако это то самый случай, когда к месту выражение «мал, да удал». Микро-РНК участвуют в эпигенетической регуляции экспрессии генов, влияя на стабильность матричных РНК и, соответственно, на процесс трансляции белков на этих матрицах. У каждой молекулы матричной РНК в конце кода (то есть не на «головном», а на «хвостовом» участке) находится своеобразная «болевая точка», некодирующий участок, «удар» в который – прикрепление к нему микро-РНК – блокирует матрицу или же вызывает ее разрушение. Вот вам эпигенетика во всей ее интриганской красе – ген в порядке, а белка, который этот ген кодирует, в клетке не образуется, потому что все матрицы разрушены! Точнее говоря, это уже не интриги, а настоящая генетическая диверсия! Этот механизм называется РНК-интерференцией, но язык так и норовит выговорить «интервенция» вместо «интерференция».

А теперь скажите, пожалуйста, что такое прион?

Если вы сумели ответить на этот вопрос, то поставьте жирный плюс в графу «Достоинства» и возьмите с полки пирожок.

О существовании прионов, кроме генетиков, мало кто знает. А вот о «коровьем бешенстве» слышали все. Было время, причем совсем недавно, когда мясоеды толпами превращались в вегетарианцев не столько по убеждениям, сколько из страха. У страха, как известно, глаза велики. Ученые предупреждали об опасности употребления в пищу зараженной говядины, но страх распространил запрет на любое мясо и рыбу вдобавок. Кто их знает, этих ученых? Может, у них пока еще просто руки не дошли до изучения свиней, овец и куриц с индейками.

Возбудителем «коровьего бешенства», а если по-научному, то губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, а также болезни Крейтцфельдта – Якоба, возникающей после употребления зараженной говядины у людей, является прион – инфекционный агент белковой природы.

Прионы (а их известно много) представляют собой белки с аномальной структурой. Соединяясь с гомологичным нормальным клеточным белком, прион превращает его в себе подобный. Размножение прионов отчасти напоминает размножение вирусов. И те, и другие могут размножаться только внутри клетки-хозяина, используя ее ресурсы. Только вирус содержит нуклеиновую кислоту, а прион – нет. Прион прост настолько, что проще уже некуда. Это белковая молекула, всего лишь молекула, и ничего больше.

«Лакомством» для прионов служат нервные клетки, особенно – клетки головного мозга. По каким-то неведомым пока еще причинам прионы предпочитают эти клетки всем прочим. Поэтому у человека и ряда других млекопитающих, прионы вызывают энцефалопатию – поражение головного мозга.

С генетической точки зрения прионы представляют интерес как единственные агенты (живыми организмами их назвать язык не поворачивается), размножение которых происходит без участия нуклеиновых кислот. Информация напрямую передается от белка к белку.

Некоторые прионы существуют в нашем организме в норме. Их начали изучать недавно, и потому о нормальных функциях прионов известно очень мало. А если честно – то практически ничего не известно, существуют только гипотезы. Например, ученые предполагают, что «нормальные» прионы могут принимать участие в обеспечении долговременной памяти. Так же существует гипотеза о том, что прионы могут являться еще одним эпигенетическим «инструментом». А что? Вполне возможно. Прионы могут связываться с уже синтезированными белками и «уничтожать» их, превращая в себе подобные. «Pourquoi pas?», как говорят французы.

Прионы – пример такого интересного явления, как структурная наследственность, под которой понимается способность трехмерных структур (например белковых молекул, но не нуклеиновых кислот!) выступать в качестве матриц, образующих себе подобные. Изучение структурной наследственности может привести к научному признанию наследования приобретенных признаков! Структура образуется в клетке (то есть возникает в качестве приобретенного признака) и начинает «штамповать» свои копии. Часть этих копий попадает в дочерние клетки, где процесс «штамповки» продолжается… Вот вам и передача приобретенного в течение жизни признака по наследству. Чистейший ламаркизм на генетическом фундаменте!

К слову – о фундаменте. То есть о строительстве. Если сравнить генотип с проектом здания-организма, а фенотип – с готовым, «под ключ», зданием, то эпигенетические факторы будут строителями, теми, кто непосредственно превращает проект в постройку. А от строителей, как известно, зависит очень многое.