Страшные выводы
Лисио Веллозу, бразильский исследователь проблем ожирения из Университета Кампинаса, решил изучить изменения головного мозга, которые лежат в основе развития ожирения. В начале 2000-х годов он взялся за проблему с иной точки зрения, которая не основывалась на уже имеющихся теориях о работе мозга в этом направлении. Он применил технологию РНК-микрочипов, с помощью которой ученые изучают активные и неактивные гены, а также степень интенсивности их работы. Глядя на карту экспрессии генов, мы можем глубоко заглянуть во внутренние процессы, протекающие в клетках и до некоторой степени понять, что с ней происходит в данный момент.
Веллозу искал ответ на один простой вопрос: «Что делают клетки гипоталамуса, когда животное начинает обрастать лишним жиром?» Чтобы ответить на него, он использовал РНК-микрочип. Он сравнил экспрессию генов в гипоталамусе худой крысы и крысы, страдавшей от ожирения в результате перекармливания. Когда команда Веллозу сравнила показатели чипов, их удивила интересная тенденция – большинство генов, которые проявляли активность у крыс с ожирением, относились к иммунной системе. Если сказать точнее, к иммунной реакции, которая отвечает за воспалительный процесс. В своей работе 2005 года Веллозу доказывает, почему это было ожидаемо. Ранние исследования уже подтвердили возникновение хронического воспаления при инсулинорезистентности – нарушению, при котором печень и мышцы не могут взаимодействовать с инсулином, который регулирует уровень сахара в крови. Данный симптом повышает риск развития диабета. Небезосновательным будет предположение о том, что воспалительный процесс в гипоталамусе может привести к резистентности к лептину и инсулину, изменению настроек адипозности и развитию ожирения.
Чтобы проверить свою теорию, Веллозу и его помощники заблокировали основные пути распространения воспалительных процессов в мозге у крыс с ожирением. Они посчитали возможным, что воспаление гипоталамуса может приводить к ожирению. Таким образом, блокировка воспалительного процесса должна привести к уменьшению объемов потребляемой пищи и снижению веса. Все получилось так, как и предполагали исследователи. После открытия Веллозу несколько ученых провели свои исследования и подтвердили, что воспаление в гипоталамусе блокирует сигналы лептина, из-за чего развивается резистентность к лептину и чрезмерная полнота.
Но воспаление – это не единственная неприятность, которая происходит в мозге ожиревших грызунов. В 2012 году я и мои коллеги Джош Талер и Майк Шварц опубликовали исследование, в рамках которого подробно изучили клеточные изменения в гипоталамусе в период развития ожирения. Большая часть нашей работы была посвящена клеткам двух типов: астроцитам и микроглии. Нейроны – это клетки, которые занимаются обработкой и передачей информации, а астроциты и микроглия оказывают поддержку хрупким нейронам и следят за их комфортом. Они защищают их от угроз, помогают восстанавливаться, дают энергию и наводят чистоту. При повреждениях мозга эти клетки начинают работать с утроенной силой. Они увеличиваются в размере и численности, чтобы побороть противника и способствовать процессу восстановления. «Любые повреждения мозга, в том числе травмы, инсульты, нейродегенеративные заболевания и даже инфекции вызывают активность этих клеток», – объясняет Талер.
В здоровом мозге клетки астроцитов не обладают большими размерами. От них в разные стороны отходят тонкие как паутина волокна, с помощью которых астроциты наблюдают за состоянием ближайших к ним клеток. При этом волокна разных астроцитов не пересекаются друг с другом. При повреждениях мозга клетки астроцитов размножаются и сильно разрастаются. Тонкие чувствительные волокна сплетаются с волокнами соседних астроцитов (см. рис. 36). В микроглии протекают схожие процессы. Возбужденное состояние астроцитов и микроглии указывает на повреждения мозга. Активность клеток хорошо видна в микроскоп. Поэтому мы решили поискать их в гипоталамусе крыс и мышей, страдающих ожирением.
Рис. 36. Астроциты и микроглия в спокойном (слева) и возбужденном (справа) состояниях.
И мы их нашли. В гипоталамусе толстых крыс и мышей астроциты достигали крупных размеров, их нитевидные отростки были спутаны в плотную массу. Клетки микроглии также были увеличены в размерах, кроме того, их число превышало норму. Описанные изменения обнаружились рядом с нейронами NPY- и ПОМК-нейронами (дугообразное ядро). Больше подобной активности клеток нигде не наблюдалось. Исходя из результатов исследования, мы заключили, что грызуны с ожирением страдали от слабого повреждения мозга в области центра регуляции пищевого поведения и адипозности. Кроме того, когда грызунов перевели на высококалорийную диету, ответная реакция на повреждение мозга и воспалительный процесс возникли прежде, чем развилось ожирение. В этой связи можно предположить, что повреждение мозга повлекло за собой процесс накопления лишнего жира.
С крысами все стало до некоторой степени ясно. Но какое отношение наши открытия имеют к человеческому организму? Чтобы выяснить, поврежден ли гипоталамус у людей, страдающих ожирением, мы обратились за помощью к нашей коллеге Элен Щур – специалисту в области борьбы с ожирением из Вашингтонского университета. Она специализируется на магнитно-резонансной томографии (МРТ). С помощью МРТ исследователи и врачи могут заглянуть в живой мозг без риска нанести ему повреждения. Это своего рода рентген, на котором появляется высокоточное изображение мягких тканей.
Врачи назначают исследование МРТ, чтобы диагностировать повреждения мозга в результате инсультов и травм. В поврежденном мозге астроциты приходят в возбужденное состояние и начинают активно поддерживать процесс восстановления тканей. В результате появляется «шрам», который виден на МРТ-снимке даже спустя много лет после травмы. Аналогичным образом клетки кожи выращивают рубцовую ткань, чтобы закрыть порезы.
Хотя мы не рассчитывали увидеть настоящие рубцы в гипоталамусе людей, страдающих от избыточного веса, но все равно решили проверить, не найдутся ли там схожие изменения. Нам показалось возможным обнаружить такие же разросшиеся клетки, как в мозге грызунов. На снимке мы нашли то, что искали. Исследования Щур показали, что чем ярче выражены повреждения в гипоталамусе, тем больше вероятность того, что у человека проблемы с избыточным весом. Кроме того, в основном поврежденные ткани локализовывались вокруг NPY- и ПОМК-нейронов. «Из этого открытия можно сделать страшный вывод, – говорит Щур. Наша еда разрушает отдел мозга, который контролирует полноту тела, аппетит, сахар крови и даже репродуктивное здоровье». Опухоль в гипоталамусе у Элизы Мозер спровоцировала развитие ожирения. Легкие повреждения в той же области можно считать причиной постепенного перехода на одежду все большего и большего размера.
Пришло время раз и навсегда разобраться, как взаимосвязаны повреждения гипоталамуса и развитие ожирения. Повреждения мозга вызывают ожирение или, напротив, являются следствием его развития? Или, возможно, эти два процесса протекают параллельно? Чтобы ответить на эти вопросы, необходимо провести больше исследований. Сегодня мы можем заключить, что гипоталамус при ожирении находится в нездоровом состоянии. Это явление хотя бы отчасти может быть результатом потребления вредных продуктов питания. Гипоталамус активирует клетки, которые помогают ему справиться с неблагоприятной ситуацией. Активность некоторых клеток теоретически блокирует сигнал лептина и таким образом запускает процесс накопления лишнего жира. Этот процесс протекает параллельно с изменением заданного значения липостата, который мы изучили в прошлой главе.
Термин «повреждение мозга» отдает безысходностью, поэтому у людей, которые стремятся сбросить лишний вес, могут сейчас опуститься руки. Но наши исследования показывают, что этот процесс обратим. Во всяком случае, у мышей. Мы перевели своих мышей на здоровую диету, при этом не стали сокращать количество потребляемых калорий. Они начали терять лишний вес, астроциты и микроглия вернулись в нормальное состояние. Выздоравливали даже мыши, длительно страдавшие от ожирения. Пока мы не можем доказать, что люди реагируют на изменение питания таким же образом, но есть все основания на это надеяться.
Какие же особенности имела диета грызунов, от которой они толстели? И как эта пища смогла нанести вред гипоталамусу? В основном питание мышей напоминало рацион современного человека, живущего в развитом государстве. Иными словами, они питались рафинированными, высококалорийными продуктами с повышенным содержанием жиров и сахара, которые сильно воздействовали на центр пищевого вознаграждения (у грызунов). Шварц и я давали своим грызунам голубой корм, по текстуре напоминавший жирное тесто для выпечки (123). Мышам он нравился гораздо больше, чем обычный нерафинированный и обезжиренный корм. Когда грызуны получали неограниченный доступ к голубому тесту, то не переставая пожирали его в течение недели.
Многие исследователи поставили перед собой задачу отыскать ключевой механизм воздействия вредных продуктов на гипоталамус и появление ожирения. В результате возникло несколько гипотез, и в поддержку каждой из них выступают различные доказательства. Некоторые ученые считают, что низкое содержание клетчатки в рационе неблагоприятно воздействует на популяцию бактерий в кишечнике (кишечная микробиота), что ускоряет воспалительные процессы и способствует ожирению. Другие видят в качестве главного подозреваемого насыщенные жиры. С этой точки зрения ненасыщенные жиры, например оливковое масло, в меньше степени способствует ожирению. Еще одна группа ученых рассматривает негативные последствия переедания, включая воспалительные процессы, которые возникают из-за повышенной концентрации жиров и сахара в крови. Они оказывают влияние на работу гипоталамуса и завышают установленное значение липостата. В совокупности эти процессы приводят к развитию ожирения.
Мы пока не знаем всех тонкостей этого явления, но можем с уверенность говорить о том, что легкий доступ к рафинированным, высококалорийным продуктам с сильными подкрепляющими свойствами влечет увеличение жировых запасов. Этот процесс схож в организме животных и человека. Особенно опасен рацион, который характеризуется широким разнообразием вкусовых восторгов. Яркий пример такого питания – «диета из супермаркета», то есть вся магазинная пища в фабричной упаковке, о которой мы говорили в первой главе.
Я считаю, что само по себе переедание играет немаловажную роль в том, что отметка на липостате неуклонно ползет вверх. Другими словами, систематическое обжорство не только добавляет нам лишний жир, оно заставляет наши тела стремиться сохранить его навсегда. Обратимся к фактам. Несложно заметить, что Соединенных Штатах ежегодный прирост лишнего веса приходится на шестинедельный период праздничных пиршеств. Этот фестиваль начинается со Дня Благодарения и длится до Нового года. Праздники заканчиваются, а лишние килограммы остаются при нас. Ужин в честь Дня Благодарения – это красивый синоним слову «переедание». Канун Рождества, Рождество и канун Нового года обычно тоже отмечаются широко. В течение этого долгого праздничного марафона родственники и друзья от всего сердца засыпают нас домашним печеньем, пирогами и другими высококалорийными угощениями, от которых невозможно отказаться. Как правило, они предпочитают следить за тем, чтобы все было съедено до конца.
В результате благоприятной комбинации количества и качества пищи на праздничных застольях у восприимчивой группы людей расстраивается липостатическая система. Отметка «нормы» ползет понемногу вверх каждый год, и мы со временем обнаруживаем у себя внушительные жировые отложения, которые наш организм серьезно настроен защищать. По данным статистики, в течение остального года мы медленно, но уверенно продолжаем подкапливать жир. Это говорит о том, что случайные вспышки невоздержанности к пище происходят не только по праздникам.
Почему это происходит? Точного ответа пока нет. Но некоторые ученые, среди которых Джефф Фридман, дают весьма убедительное объяснение: переизбыток лептина приводит к резистентности. Чтобы объяснить, как это работает, мне необходимо сначала предоставить вам важную информацию. Лептин не только коррелирует с объемом жировой ткани, он также реагирует на кратковременное изменение количества потребляемых калорий. Таким образом, если вы переедаете в течение нескольких дней, то уровень лептина в организме сильно повышается, даже если не произошло никаких видимых изменений с адипозностью. (После того, как вы снова возвращаетесь к обычной диете, то концентрация лептина в крови снижается). Чтобы была понятнее связь этого процесса с резистентностью к лептину, представьте, что вы слушаете очень громкую музыку. Сначала музыка просто оглушает, но через некоторое время органы слуха повреждаются, и она не кажется больше такой громкой. Таким же образом, если вы бесконтрольно наедаетесь в течение нескольких дней, то уровень лептина в крови резко повышается. Нейронные цепи, которые распознают лептин, оказываются десенсибилизированными (десенсибилизация – снижение повышенной чувствительности). Однако в исследованиях Руди Лайбела показано, что одной только повышенной концентрации лептина недостаточно. Гипоталамусу нужен еще один «пинок», чтобы поменять заданное значение липостата. Эту роль берет на себя процесс ликвидации повреждений мозга, который мы наблюдаем у грызунов и людей, страдающих от избыточного веса.
Давайте резюмируем все, что уже успели обсудить. Мы переедаем, потому что окружены соблазнительными высококалорийными продуктами, которые наш мозг расценивает как выгодное предложение. Качество продуктов сильно действует на центр пищевого вознаграждения и переставляет заданное значение липостата, но не обязательно перманентно. Это приводит к последующему систематическому перееданию. В то же время повторяющиеся акты переедания сильно повышают уровень лептина в крови и наносят повреждение гипоталамусу, однако мы пока не можем сказать, каким именно образом (скорее всего, ответ кроется в качестве и количестве съедаемой пищи). Под натиском двух фронтов гипоталамус теряет чувствительность к лептину. То есть ему теперь требуется больше лептина, а значит, больше жира, чтобы успокоить реакцию на голод, которая, в свою очередь, заставляет нас переедать снова и снова. При таких условиях заданное значение липостата превращается в перманентное или во всяком случае тяжело преодолимое препятствие. Нижняя граница оптимального веса все время повышается.
На самом деле все вышесказанное представляет собой рабочую версию происходящего. Эта теория требует дальнейших проверок прежде, чем мы сможем ручаться за нее. Процесс развития и поддержания ожирения все еще до конца не изучен, но с каждым годом мы еще на шаг ближе подходим к разгадке этой тайны.
Эффективное управление перееданием
Главная практическая информация, которую мы можем для себя извлечь из предыдущих абзацев, – это повнимательнее отнестись к праздникам. Если вы заинтересованы в поддержании нормального веса в течение долгих лет, то необходимо следить за собой каждый год в течение этих шести недель. Ваши усилия будут, без сомнения, вознаграждены. Разработайте стратегию, которая поможет вам не переедать за праздничным столом, например готовьте только низкокалорийные блюда. Эти меры помогут вам обрушить неумолимые показатели адипозности, которые в течение жизни постепенно становятся все выше.
Сейчас четыре часа дня, а я ничего не ел с самого завтрака. Я проехал на велосипеде от дома до Вашингтонского университета целый час. Теперь я лежу в аппарате МРТ, который стоит в подвале корпуса медицинских исследований, и смотрю на фотографии бургеров и пончиков. Не могу отделаться от мысли, что все это похоже на странный сон. Аппарат Philips Achieva 3.0T сам похож на гигантский пончик, который стоит на боку. Моя голова находится в круглом отверстии внутри пончика, ее надежно удерживает специальное крепление. В моих ушах беруши, благодаря которым я все еще не оглох от звука работающей машины. Я изо всех сил стараюсь лежать не шевелясь.
Специалисты используют МРТ, чтобы увидеть структурные изменения мозга и мозговую активность (124). Этот метод изучения мозга называется функциональное МРТ (фМРТ). Моя коллега Элен Щур вместе с командой помощников использует фМРТ, чтобы изучить отделы мозга, которые контролируют чувства голода и насыщения, а значит, и количество потребляемой пищи.
В рамках нашего эксперимента я должен смотреть на серию изображений, которые подразделяются на три категории:
1) высококалорийная пища с сильным подкрепляющим эффектом, например пирожные, пицца и картофельные чипсы;
2) низкокалорийная полезная пища, например клубника, сельдерей и яблоки;
3) объекты, которые не относятся к пище, например обувь и автомобили.
Пока я разглядываю изображения, аппарат МРТ фиксирует активность моего мозга с помощью магнитного поля. Магнит МРТ в шесть сотен раз мощнее магнита в бытовом холодильнике. Далее мы планируем сравнить снимки активности мозга и увидеть, какая область мозга реагирует на каждую из групп изображений.
Через неделю я зашел в кабинет Щур, чтобы посмотреть на снимки МРТ. Щур и Сьюзан Мелхорн, еще один исследователь, вывели изображения на монитор. Сначала мы сравнили снимки моей реакции на высококалорийную пищу и на объекты, не связанные с едой. Таким образом мы смогли увидеть активность мозга во время просмотра фотографий в целом и определить изменения, которые происходят в момент демонстрации пищи.
«Здесь мы видим классическую реакцию», – замечает Щур. Прежде всего она указывает вентральную тегментальную область. Если вы вспомните главы 2 и 3, то так называется отдел мозга, который выбрасывает дофамин в вентральный стриатум. Вентральная тегментальная область и вентральный стриатум отвечают за мотивацию и подкрепление, например в том случае, когда мы чувствуем аромат свежих шоколадных брауни. «Моя тегментальная область просто светится!» – вскричал я, не в силах сдержать удивление. Яркая цветная вспышка осветила тегментальную область – это значит, что дофаминовая система моего мозга очень обрадовалась изображению высококалорийного продукта. Черно-белый вариант снимка приведен на рис. 37 в верхнем левом углу.
Рис. 37. Снимки МРТ, на которых показана реакция автора книги на изображения высоко- и низкокалорийной пищи. Белые области указывают на активную работу отделов мозга. Стрелками отмечены ВТО (вентральная тегментальная область) (левый столбец) и ОФК (орбитофронтальная кора) (правый столбец). Обратите внимание на сильную реакцию мозга на изображения высококалорийной пищи. Все изображения сравнивались по принципу реакции мозга на изображения продуктов питания и изображения объектов, не связанных с пищей. Работа других отделов мозга, которые не участвуют в исследовании, на снимках скрыта. Особую благодарность автор выражает Эллен А. Щур, Сьюзан Дж. Мелхорн, Мэри К. Аскерн и Центру медицинских исследований и диагностики Вашингтонского университета.
Затем мы перенесли внимание на вентральный стриатум. Он также должен проявить активность, потому что реагирует на сигналы тегментальной области. На этот раз вспышка оказалась еще ярче. Вы можете убедиться этом, посмотрев на правый верхний снимок на рис. 37. «Это чудовищно», – подвела итог Щур.
«Это самая яркая активность вентрального стриатума из всех, что мне доводилось видеть», – добавила Мелхорн.
Как объяснили мне специалисты, вследствие того, что я пропустил обед и приехал в университет на велосипеде, у меня развился сильный дефицит энергии. Я был голоден сильнее, чем их обычные пациенты, поэтому мозг демонстрировал очень высокую мотивацию к еде.
Следом мы осмотрели орбитофронтальную кору (ОФК), область мозга, которая оценивает экономическую выгоду во время принятия решения. И снова яркое свечение (правый верхний угол рис. 37). «Вам необходимо принять решение», – объясняет Щур, – «и затем разработать план по добыче продовольствия».
Четвертая область, которая вызвала наш интерес, – инсулярная кора. Это область, ответственная за чувство вкуса. Она тоже ярко светилась. Мне показалось это странным, потому что мне никто не давал пищи, но Щур объяснила, что инсулярная кора активизируется при взгляде на пищу. Точно так же двигательный отдел мозга активизируется, когда мы думаем о каком-то движении. «Одни и те же нейроны приходят в возбуждение, когда мы думаем о действии и когда совершаем его», – говорит Щур. По всей видимости, мой мозг воспроизводил акт принятия пищи – тот благословенный момент, когда я буду набивать рот жирной пиццей (к несчастью для моей многострадальной коры головного мозга, этого так и не произошло).
Диагноз был совершенно ясен: голодный мозг требовал пищи. Очень настойчиво. И его совершенно не устраивала низкокалорийная еда, потому что разница на снимках была слишком очевидна. Активность мозга была крайне низкой, когда мне демонстрировали фотографии фруктов и овощей (два нижних изображения на рис. 37). «Когда мы испытываем чувство голода, нашему организму не интересна здоровая еда», – объясняет Щур. Напротив, наши инстинкты заставляют нас желать концентрированные, быстрые и легкодоступные калории. «Мы все вынуждены с этим бороться».
Результаты исследования моего мозга на аппарате МРТ подтверждают теорию Щур. Когда люди испытывают чувство голода, их мозг сильно реагирует на пищу с высокой концентрацией калорий. Однако после еды сила реакции на эти раздражители ослабевает.
По словам Щур, к окончанию принятия пищи вид еды для нас становится непривлекательным, а ее вкус уже не кажется таким замечательным, как прежде. Посмотрев на свою тарелку, вы скажете: «Ой, я больше это не хочу». В течение процесса принятия пищи мозг получает информацию о том, что мы съели, и прекращает работу нейронной цепи, которая побуждает нас съесть еще. Как именно мозг осуществляет эту работу? И как мы можем использовать эту систему, чтобы искоренить желание переедать?
