Глава пятнадцатая
Ненасытные: гипоталамус и ожирение

Нейт, сын Карен Снизек, родился голодным. Агрессивно, ненасытно голодным. В младенчестве он постоянно прикладывался к груди – за исключением, естественно, времени сна, но и это длилось недолго. Аппетит быстро будил его, и он снова плакал, требуя молока. «Я была настолько измотана, что мне казалось, что он высасывает из меня жизненную силу», – рассказывала Снизек.

Нейт не успокоился и тогда, когда в рационе появилась настоящая еда. После каждого кормления мама с боями отрывала его от стульчика для кормления. А потом он ковылял обратно, хватался за ножку стульчика и плакал, словно его не кормили несколько дней. У мамы просто сердце разрывалось, когда ей приходилось отказывать сыну в еде, но она не могла кормить его постоянно. Когда Нейт родился, он весил «фунтов шесть» [менее 3 кг], но вскоре превратился в пухлого младенца, а потом – в ожиревшего карапуза.

Когда ему было около двух лет, Снизек осенило: может быть, он не просто ненасытен, а чем-то болен? Никто не может быть настолько голоден. Она отвезла его к семейному врачу. «Не помню, сколько прошло времени, месяц или два, но она отправила нас к специалисту», – рассказала Снизек. Анализ крови показал, что у Нейта редкое эндокринное расстройство. Из-за генетического дефекта гормон, который должен был сообщать организму о сытости, не работал. Это расстройство называется недостаточность проопиомеланокортина (ПОМК). Нейт был не просто ребенком, который любил поесть: он был запрограммирован на то, чтобы есть без остановки.

Отношение к ожирению сегодня и 100 лет назад отличается примерно так же, как Бланш Грей, Толстая невеста из XIX века, отличается от Нейта, толстого мальчика, родившегося в 2008 году. Во времена Грей даже слова «гормон» еще не существовало. Очень толстых людей либо с хохотом разглядывали зрители в цирке, либо с недоумением – врачи, которые мало что знали о подобных заболеваниях. За годы, прошедшие между смертью Грей и рождением Нейта, появилась и расцвела целая наука – эндокринология. Ученые проложили дорогу в запутанных джунглях данных. Специалист, лечивший Нейта, отследил гормональную недостаточность вплоть до локализации дефективного гена – 2p23.2. Этот важнейший обрывок информации вкупе с другими недавними открытиями прокладывает дорогу к новым лекарствам, которые, возможно, утолят нестерпимый голод Нейта и других похожих на него людей и помогут остальным поумерить аппетит. На более фундаментальном уровне новые эндокринологические исследования дают нам новый взгляд на биологические основы одного из самых первобытных наших желаний, голода – гормонального процесса, заставляющего нас есть.

Поначалу большинство физиологических исследований лишнего веса были посвящены энергии: ученые пытались понять, почему одни люди сжигают калории быстрее других. Переедание находилось в ведении психологов, которые работали с эмоциями. Гормональным явлением голод признали лишь в 1950-х годах. В это время ученые начали изучать жирных крыс. Одни такими родились, других насильно кормили. (У крыс нет рвотного рефлекса[1], так что насильно заставить их набрать вес легче и убираться потом лишний раз не приходится.) Кроме того, примерно в это время ученые начали осознавать невероятное влияние гипоталамуса, железы размером с миндальный орех, которая поддерживает работу организма с помощью обширного набора гормонов. Гипоталамус вырабатывает гормоны, которые контролируют, помимо всего прочего, температуру тела, стресс и репродуктивные процессы. Ученые задали себе вопрос, не может ли он контролировать и аппетит. Доказательства этому были: при удалении у крысы части гипоталамуса она начинала неудержимо есть. Возможно, она лишалась какого-то важнейшего гормона.

В поразительно простом, но весьма странном эксперименте, проведенном в 1958 году, Джордж Герви из Кембриджского университета соединил двух крыс, сшив их кровеносные сосуды[2]. Он словно создал искусственных сиамских близнецов с общим кровообращением. Герви предположил, что раз у крыс общая кровь, у них должны быть и общие гормоны. Он отрезал гипоталамус у одной крысы, вызвав у нее неудержимый голод, который быстро привел к ожирению. Он предполагал, что испорченные гормоны первой крысы передадутся второй и заставят переедать и ее, но произошло нечто прямо противоположное. Вторая крыса отказывалась от еды. Герви повторил эксперимент с несколькими парами крыс, но результаты всегда были одинаковы. «Даже если [еду] предлагали им с рук, – писал он, – крысы не ели, а лишь отводили взгляд». Крысы, которым делали операцию на мозге, становились очень толстыми, а их «партнеры» умирали голодной смертью.

Если упрощать, то употребление в пищу калорий запускает химическую реакцию, которая отключает аппетит, как объяснил Герви в статье в Journal of Physiology от 1959 года. Он пришел к выводу, что его исследование доказывает зарождавшуюся тогда теорию гормональной «отрицательной обратной связи». Уровень одного гормона в организме повышается, и это становится сигналом для выработки другого гормона, который его сдерживает. Так организм поддерживает внутренний баланс, который врачи называют гомеостазом. Именно так работает менструальный цикл, где, как на качелях, меняются уровни эстрогена и прогестерона; именно так поджелудочная железа контролирует уровень сахара. Герви решил, что когда жирные крысы едят, это повышает у них уровень гормона, говорящего: «Я сыт». Грызуны продолжали есть из-за дефектов в мозге, но когда этот гормон попадал в кровеносную систему худой крысы, ее организм принимал этот сигнал. Несмотря на то что худая крыса вообще ничего не ела, гормон служил ей стоп-сигналом, посылая ей ложное сообщение, что она сыта.

Эти британские исследования на крысах, а также последовавшие за ними американские исследования запустили охоту за таинственным веществом[3]. В 1949 году Джордж Снелл, сотрудник Джексоновской лаборатории в Бар-Харборе, штат Мэн, вывел линию мышей, которые весили втрое больше, чем все остальные. Они ели, не в силах насытиться. Он назвал эту линию ob/ob – от obese («ожирение»). Через 10 лет Дуглас Коулмен, тоже работавший в Джексоновской лаборатории, нашел другую линию мышей, которые были жирными, много ели и к тому же болели диабетом. Он назвал ее db/db, сокращенно от «диа бет». Коулмен провел хирургическое сшивание мышей, похожее на опыты Герви. Он подозревал, что у этих мутантных мышей отсутствует некий «фактор сытости», но идентифицировать его так и не удалось.

В 1970-х годах Розалин Ялоу – уже знакомая нам создательница РИА, за который получила Нобелевскую премию, – предположила, что искомым гормоном является холецистокинин (CCK), который вырабатывается как кишечником, так и мозгом[4]. К ее неудовольствию, ее протеже Брюс Шнайдер опроверг ее предположение[5]. Сейчас мы знаем, что холецистокинин вырабатывается во время еды и стимулирует пищеварение; он связан с голодом, но не является «гормоном сытости». Поиски ускорились в начале 1980-х годов, когда в распоряжении ученых появились более продвинутые инструменты идентификации генов, которые программируют выработку гормонов. Но даже после этого понадобилось еще около 10 лет, чтобы обнаружить нужный ген. (Охота на гены похожа на поиски затонувших сокровищ: сначала ученые ищут примерный район, а потом начинается трудоемкий процесс поисков, пока кто-нибудь в конце концов не попадет в яблочко.)

В 1994 году, вдохновившись работой Коулменаб и воспользовавшись новыми методиками поиска генов, команда ученых из Рокфеллеровского университета, которую возглавлял доктор Джеффри Фридман, нашла ген, который отвечает за выработку того самого гормона[7]. Все оказалось не так просто, как предполагали: это был не просто гормон, говорящий «Я сыт»; он скорее отвечал за конт роль над весом. Он контролирует аппетит в долгосрочной перспективе, обозначая конкретные точки, когда организм должен чувствовать голод, а когда – сытость. Если этот гормон работает неправильно, то чувство сытости не наступает.

Гормон получил название «лептин» – от греческого λεπτός («легкий»). Его обнаружили в очень неожиданном месте – жировой клетке. Это оказалось настоящим шоком: оказалось, что жировые клетки – это не просто бесполезные жирные шарики, а эндокринные органы, такие же, как яичники, семенники и все остальное.

«Мы даже не представляли, что жировые клетки – это не просто склады топлива: они еще и вырабатывают самые разные молекулы», – говорил Руди Лейбел, профессор педиатрии и директор отдела молекулярной генетики и Центра исследований диабета им. Наоми Берри в Колумбийском университете[8]. Лейбел работал с Фридманом в Рокфеллеровском университете и сыграл важнейшую роль на последних этапах перед клонированием гена.

Но самую большую сенсацию в ученом сообществе и среди сидящих на диете произвело само по себе открытие гормона, а не его среды обитания в жировой клетке; оно придало веса предположению, что некоторые из нас страдают полнотой из-за химии, а не из-за собственного безволия[9]. «Гены, а не жадность, делают вас толстыми» – гласила передовица лондонской Independent. Репортаж The New York Times начинался со слов: «Получена могучая поддержка теории, согласно которой жирными не становятся, а рождаются».

Сейчас врачи считают лептин «голосом жировой ткани»: его снижение является гормональным эквивалентом сигнала тревоги. Он предупреждает тело о том, что ему не хватает питания. Уменьшающиеся запасы энергии переключают «тумблер», который запускает чувство голода. Прием пищи ослабляет голод, и лептиновая тревога возвращается обратно в режим покоя. Если же вы ничего не едите, то лептин остается на опасно низком уровне, нарушая работу других гормонов гипоталамуса: он замедляет репродуктивную систему и метаболизм, истощает иммунную систему[10]. Все эти биологические процессы (размножение, борьба с микробами, нагрев тела и т. д.) потребляют энергию, объясняет Фридман, «так что когда лептина мало, он притупляет целый ряд реакций, которые связаны с увеличением расхода энергии».

Вот почему у женщин, которые морят себя голодом, прекращаются менструации, они становятся бесплодными и легко заболевают. Другие гормоны – возможно, подгоняемые лептином, – тоже перестают работать как надо, что приводит к избыточному росту волос на руках и хрупкости костей; и то и другое распространено среди страдающих анорексией. Врачи знали об этих опасностях много лет, но лишь недавно удалось определить, что именно лептин является тем «спусковым крючком», который запускает весь процесс.

Еще именно из-за лептина столь многим из нас трудно бороться с лишним весом. Это гормональное объяснение старой теории «контрольной точки». Большинство людей склонны иметь вес, который для них «нормален» или при котором они чувствуют себя комфортно, даже если при этом они отнюдь не худышки. Когда мы едим меньше и уменьшаем запасы жира, лептин тоже падает и вызывает приступы голода, которые заставляют нас вернуться обратно к более «пухлой» стартовой точке. Хорошая новость: это работает в обе стороны. Когда мы даем нашим химическим процессам работать своим чередом, голод после переедания снижается и легко позволяет нам вернуть прежний вес. Устойчивое снижение веса возможно при медленных, постепенных диетах, которые сдвигают «контрольную точку», возможно, как-то влияя на уровень лептина.

Учитывая все эти данные, мы можем подумать – ну, или помечтать, – что лептин сможет как-то обуздать голод, который мы чувствуем, сидя на диетах, и помочь нам сбросить лишние килограммы. К сожалению, для тех, кто следит за весом, и для фармацевтов, надеющихся на «бестселлер», уколы лептина помогают только людям с очень редкими заболеваниями, при которых лептин не вырабатывается вообще. Скорее всего, это происходит потому, что мы едим по самым разным причинам, в том числе и когда вообще не голодны. Кроме того, многие другие гормоны контролируют голод, сытость и быстроту сжигания калорий.

У Нейта нормальный уровень лептина, но у него есть дефект в лептиновом рецепторе гипоталамуса. Результат тот же самый: он чувствует невыносимый голод. Разница же состоит в том, что даже весь лептин в мире ему не поможет. Давать ему лептин – все равно что залеплять скотчем шланг не в том месте, где он протекает.

Из-за дефекта в лептиновом каскаде у Нейта возникло множество эндокринных проблем. Во времена Бланш Грей дети, родившиеся с таким же дефектом, как у Нейта, умирали еще во младенчестве. Нейт принимает три таблетки кортизона в день для надпочечников и одну таблетку тиреоидных гормонов для щитовидной железы. Без работающего лептинового сигнального пути он не сможет самостоятельно пройти половое созревание, так что когда настанет время, ему придется принимать еще и половые гормоны. Пока что не нашлось ни одного средства, которое уменьшило бы его ненасытный аппетит[11].

Благодаря исследованию людей, подобных Нейту, ученые сумели узнать много нового о физиологии голода. Но пока что мы находимся на самой ранней стадии. Сейчас появляется информация, которая ляжет в основу будущих исследований аппетита и энергии. Эндокринологи сотрудничают со специалистами по инфекционным заболеваниям, иммунологами, нейробиологами и даже экологами[12]. Например, триллионы микробов, живущих в пищеварительном тракте – так называемый микробиом, – тоже выделяют свои вещества, которые, возможно, влияют на то, как гормоны вызывают аппетит или как организм сжигает калории. Грубо говоря, одни микробы делают нас склонными к набору веса, а другие – склонными терять вес[13]. Некоторые исследования показывают, что антибиотики повышают вероятность набора лишнего веса, потому что они убивают бактерии так, что это способствует ожирению. Другие исследования показывают прямо противоположные результаты. Делать выводы пока слишком рано, так что нельзя рассчитывать, что какой-нибудь напиток с пробиотиками восстановит нашу популяцию «хороших» микробов. Есть определенная вероятность, что данные о микробиоме будут совмещены с данными о лептине, и мы получим полное понимание процессов, вызывающих голод[14]. Другие исследования связаны с загрязнением воздуха[15], промышленными химикатами[16] и пестицидами, которые попадают в воду и пищу. Некоторые из этих токсинов, словно компьютерные хакеры, могут самопроизвольно включать гормоны, нарушая работу системы. Тем не менее пока что ученые далеки от подтверждения своих интуитивных догадок.

Даже операции по уменьшению желудка, которые, как ранее считалось, работают из-за того, что у вас просто остается меньше пространства для еды, на самом деле, как выяснилось, работают из-за того, что гормоны голода начинают действовать по-другому[17]. Может быть, ученым удастся разработать лекарство для похудения, которое будет предпочтительнее, чем рискованная операция, – но с другой стороны, остается вопрос, будут ли побочные эффекты от этого лекарства безопаснее, чем операция.

В Колумбийском университете Руди Лейбел, ведущий исследователь проблем ожирения, пытается распознать сигналы голода на клеточном уровне, проводя экс перименты, чтобы понять, как различные гормоны пересылают сигналы о голоде между клетками мозга. По его словам, необходимы продвинутые исследования на людях с использованием более мощных машин для визуализации, чем доступны сейчас. «Мы пока еще не достигли нужного уровня контроля за приемом пищи, – рассказывал Лейбел. – Но мы его достигнем, а потом у нас появится более полное представление о том, как работают эти эндокринные системы и как они действуют на мозг и [желудочно-кишечный] тракт».

Хотя, конечно, нельзя отмахиваться от совершенно реального факта, что некоторые из нас едят слишком много, но наши тела, возможно, менее эффективно сжигают калории, чем могли бы, или сильнее страдают от голода, чем следовало бы, из-за того, как работают наши гормоны[18]. Лабораторные животные стали толще, чем раньше, хотя получают тот же самый корм. Они стали более голодными? Или хуже сжигают калории? Никто не знает, но это еще один намек на то, что происходит что-то, что, возможно, изменяет гормоны и подпитывает эпидемию ожирения[19]. Или, может быть, мы сами откармливаем себя до такой степени, что начинаются гормональные перебои. Изучение аппетита у людей – довольно сложная штука, потому что ученые начинают не «с нуля». Перед нами старая как мир задача с курицей и яйцом: человек родился со склонностью к полноте из-за его гормонального состава или же эта склонность у него появилась из-за рациона питания? Повлияли ли пищевые привычки его матери во время беременности или определенные химикаты на то, как его организм обращается с лишними калориями и справляется с искушением фастфуда? Или, может быть, мы все тонем в трясине обесогенных загрязняющих веществ? (Это новый термин, означающий вещи, которые делают нас толстыми.) Или, может быть, все из-за того, что наш образ жизни – каждый праздник, каждая встреча с друзьями – настолько зациклен на еде?

Сейчас Нейту восемь лет. Он круглый, с короткими, толстыми ногами. Его индекс массы тела (отношение веса к росту) намного превышает уровень ожирения. Обычно он в довольно жизнерадостен – благодаря матери, которая делает все, чтобы радовать его и отвлекать внимание от еды. Это работа на полный день – настолько всепоглощающая, что он учится на дому, чтобы соблюдать специально разработанный для него рацион питания с частыми приемами пищи, а мама постоянно присматривает за ним, чтобы он не нарушил калорийный режим. Они живут в коттеджном поселке в Нью-Смирне, штат Флорида, – это пляжный городок примерно в часе езды от Орландо.

Трое друзей с проблемами, похожими на те, от которых страдает Нейт (Снизек познакомилась с ними на Facebook), принимают экспериментальное лекарство, которое включает лептиновый рецептор. (Лептин, напомню, – это гормон, который говорит организму «Ты сыт».) Но Нейту этих клинических испытаний ждать еще 10 лет: записаться на них можно лишь по достижении 18-летнего возраста. Один из добровольцев рассказал Снизек, что сбросил 7,5 кг за четыре месяца и впервые в жизни почувствовал себя сытым. А еда, по его словам, еще никогда не казалась такой вкусной.

Мать Нейта, конечно же, разочарована. «Дайте мне это чертово лекарство, причем еще вчера», – говорит она.

Она с нетерпением ждет возможности устроить Нейта в любое клиническое испытание, будь то новое средство подавления аппетита или исследование гормональных нарушений. «Мне кажется, его тело хранит в себе ответы», – сказала она. Когда Нейту было четыре года, он провел неделю в Национальном институте здравоохранения в Бетесде, штат Мэриленд. Она думает, что врачи получили от него больше информации, чем смогли сообщить ей, но все равно считает, что поступила правильно – ради будущего эндокринологии.

Исследования ожирения – это не просто исследование лишнего веса. Это самый передний край эндокринологии, потому что они находят связь клеток и поведения, – именно к этому стремились первопроходцы отрасли в начале XX века, но им этого сделать так и не удалось. «У нас, людей, есть глубоко укорененное желание всегда контролировать ситуацию, – говорит Фридман, открывший лептиновый ген. – При ожирении есть иллюзия контроля, потому что если перестать есть, можно сбросить вес, но при этом мы игнорируем существование базового инстинкта, который все равно заставит нас есть; точно такой же базовый инстинкт заставляет нас пить жидкости, заниматься сексом и делать много всего другого. Я считаю, что люди пока еще не поняли, насколько же сильны на самом деле наши основные инстинкты и как сложно контролировать их с помощью сознательных средств». Да, мы еще не полностью осознали, насколько же сильно нас контролируют гормоны.