1912. Реактив Гриньяра
В августе 1914 года миллионы мужчин в Европе были поставлены под ружьё. Среди них оказался 43-летний профессор, получивший в 1912 году Нобелевскую премию по химии.
Вероятно, спустя сто с лишним лет после египетского похода Наполеона военное руководство Французской республики успело забыть завещанные тогда ещё консулом Бонапартом правила особого отношения к людям науки и транспортным средствам: «Армию в каре, ослов и учёных – на середину», и первые месяцы Великой войны капрал Виктор Гриньяр нёс караульную службу в Нормандии. Через несколько месяцев стало ясно, что химик с мировым именем и столь высокой квалификацией может принести больше пользы в тылу, чем на фронте. Гриньяра отозвали из пехоты в Париж, где он сначала консультировал военных и промышленников, налаживая более эффективное производство тринитротолуола, а после газобалонной атаки, подготовленной и осуществлённой под руководством Фрица Габера, разрабатывал способы защиты от химического оружия. Все химики-органики, бесспорно, знают Гриньяра как «человека и реактив» – реактив Гриньяра до сих пор активно применяется в синтезе органических и элементоорганических соединений.
Франсуа Огюст Виктор Гриньяр родился в 1871 году во французском портовом городе Шербур. Его отец сначала занимался шитьём парусов, затем стал руководителем бригады докеров. Виктор Гриньяр успешно учился в школе, что позволило ему в 1889 году поступить в местный педагогический колледж. Когда через два года колледж закрылся, Гриньяр решил продолжить своё образование в Лионском университете. Но что-то пошло не так, какие-то курсы оказались сложными, и, не сдав экзамены, Гриньяр отправился туда, куда и сейчас отправляется большинство студентов мужского пола – служить по призыву. Через год, в 1893 году, демобилизовавшись в чине капрала, Гриньяр вернулся в Лион и доучился в университете. До армейской службы любимым предметом Гриньяра была математика, но после возвращения в университет под влиянием друга он стал уделять больше внимания химии – предмету, который привлекал его все больше и больше. Успехи Виктора в химии привели к тому, что в 1894 году ему было предложено место младшего ассистента в университетской лаборатории. Работодатели настаивали на том, чтобы он продолжал образование, повышая квалификацию и проводя научные исследования. В 1901 году Гриньяр успешно защитил диссертацию, в которой описывались магнийорганические соединения.
К тому времени металлоорганические соединения привлекали и одновременно пугали химиков на протяжении нескольких десятилетий. В 1848 году Эдуард Франкланд нагревал этилйодид с цинком в запаянной посуде и получил вещество, формулу которого, как оказалось позднее, можно было записать как C2H5ZnI. Вскоре после этого он получил метильный аналог – CH3ZnI. Как вскоре оказалось, полученные соединения отличались высокой реакционной способностью. Как описывал Франкланд, когда он промывал ампулу, содержащую небольшое количество полученного соединения, эти остатки «…вспыхнули сине-зелёным пламенем, высотой в несколько футов, а лаборатория заполнилась отвратительным запахом.
Учитель Франкланда, Роберт Бунзен, даже опасался, что его ученик получил смертельное отравление, но, к счастью, Франкланд выжил. Позже Франкланд (и другие) получили еще немало цинкорганических соединений, которые применялись в качестве промежуточных веществ в органическом синтезе. К несчастью, обнаруженными реакциями было сложно управлять, и выход целевых продуктов зачастую был очень низок. Последующие попытки использовать в органическом синтезе другие металлы – ртуть, медь, натрий и калий протекали с разной степенью успеха.
В 1898 году наставник Гриньяра в Лионском университете Филипп Антуан Барбье попытался использовать магнийорганическое соединение в синтезе, в котором цинкорганика оказалась неэффективной. Как и цинксодержащие аналоги, органические производные магния активно реагировали с кислородом воздуха или водой. Для защиты от факторов, которые могли бы разрушить металлоорганические соединения, Барбье использовал реагенты, взвешенные в безводном диэтиловом эфире, испарявшемся достаточно интенсивно, за счет чего понижалась концентрация кислорода и паров воды над реакционной смесью. Строго говоря, применение эфира не было инновационной идеей Барбье – этот растворитель иногда использовал Франкланд для работы с цинкорганическими соединениями. С помощью безводного эфира Барбье смог превратить кетон, содержащий восемь атомов углерода в третичный спирт с девятью атомами углерода – для этого он действовал на октанон-2 йодметаном и металлическим магнием с последующей обработкой реакционной смеси водой. Реакция протекала по плану, но выход целевого продукта не был высоким. Все попытки Барбье использовать магний и его производные для применения к общему методу синтеза органических соединений не приводили к желаемым результатам. В какой-то момент магниевая тема Барбье наскучила и, опубликовав некоторые из своих предварительных наблюдений, он предложил распутать загадку своему аспиранту Виктору Гриньяру в качестве темы диссертационной работы.
Когда Гриньяр начал воспроизводить эксперименты патрона, он столкнулся с теми же трудностями и проблемами, что и Барбье. Так бы эта история и закончилась ничем, и открытие полезных свойств магнийорганических соединений было бы отложено на неопределённое время, но Гриньяру пришла в голову здравая мысль – не смешивать все реагенты сразу в одну кучу, а проводить синтез поэтапно. На первой стадии Гриньяр решил медленно и осторожно прибавлять раствор алкилгалогенида в диэтиловом эфире к металлическому магнию, погружённому в эфир. Вещества прореагировали с образованием алкилмагнийгалогенида, магнийорганического вещества, которое впоследствии стали называть «реактивом Гриньяра» или просто «гриньяром». От воздействия атмосферы магнийорганическое соединение защищала шапка паров эфира, а для предотвращения испарения эфира Гриньяр использовал обратный холодильник, который охлаждал пары эфира – они конденсировались и попадали обратно в колбу с реакционной смесью.
Используя все предосторожности (строго говоря, они были предосторожностями для Гриньяра, а для современных химиков – обычная методология проведения эксперимента) Гриньяр получил более десятка алкил- и арилмагнийгалогенидов R – Mg – X, которые, будучи в эфире, сохраняли устойчивость, но при этом могли использоваться в дальнейших реакциях. Постепенное приливание полученных эфирных растворов к органическим соединениям с подходящими функциональными группами с последующей обработкой продуктов реакции водой или разбавленным раствором соляной кислоты позволяло получать большое количество полезных синтетических продуктов. Казалось, что найден общий подход к главной цели органического синтеза – введение в органическую молекулу новых связей С – С. Некоторые из реакций протекали со значительным выделением теплоты. Поэтому колбу, в которой протекал процесс, необходимо было охлаждать в ледяной бане. Другие, напротив, требовали осторожного нагревания или применения катализатора. Гриньяр выяснил, что растворитель играет важную роль в процессе и предположил, что молекула органилмагнийгалогенида связывается с одной или несколькими молекулами диэтилового эфира. Более поздние исследования доказали правоту Гриньяра, и комплекс, в котором две молекулы эфира связываются с магнием реактива Гриньяра с помощью неподелённых электронных пар кислорода, был выделен и изучен уже современными методами.
Значение открытия Гриньяра было оценено – многие химики сразу начали пользоваться разработанным им процессом. За пять лет после опубликования работ Гриньяра к 1907 году ссылки на них можно было обнаружить в пяти сотнях научных работ, что и сейчас является замечательным показателем цитируемости, а по тем временам – так это вообще было колоссально. Французская Академия наук наградила Гриньяра моделью Бертло, его карьера резко пошла вверх, и в 1910 году, поработав профессором в университетах Безансона и Лиона, Гриньяр принял предложение возглавить кафедру органической химии в Университете Нанси. В 1910 году Гриньяр женился на Августине Мари Булан, в 1911 году у них родился первенец, который впоследствии тоже стал химиком. Десятилетие после своего открытия Гриньяр посвятил изучению синтетического потенциала магнийорганических соединений, устанавливая, каким образом они реагируют с известными в то время органическими соединениями, и получая новые продукты. Также Гриньяру были интересны соединения терпенового ряда, часть которых он синтезировал (некоторые – с Барбье).
В 1912 году Гриньяр разделил Нобелевскую премию по химии со своим соотечественником Полем Сабатье, который первым разработал методы применения никелевых и платиновых катализаторов для гидрирования (присоединения водорода) органических молекул. Многие (включая самого Гриньяра) полагали, что логичнее и честнее было бы в один год наградить Гриньяра и Барбье, а в другой – Сабатье и его соавтора Жан-Батиста Сендерена. Тем не менее, решение Нобелевского комитета можно оспаривать только кулуарно, но не официально, и Гриньяр с Сабатье получили Премию «…за существенное развитие органической химии…». Произнося Нобелевскую лекцию, Гриньяр упомянул Барбье, указав, что он находится в вечном долгу у «своего шефа».
В своей лекции Гриньяр подробно расписал путь, который привёл его к открытию и рассказал о возможностях, которые появились в органической химии благодаря магнийорганическим соединениям. В заключении он указал, что еще многое предстоит выяснить, закончив лекцию вопросом: «Можно ли исключать, что магний со своей экстраординарной способностью адаптироваться ко многим молекулам способен играть важную роль в синтезе органических веществ, которые синтезируются в природных объектах?». Фактически, он прокомментировал свежие открытия Ричарда Вильштеера, обнаружившего, что магний входит в состав хлорофилла, отвечающего за фотосинтез, отметив следующее: «…вполне возможно, что поглощение углекислого газа хлорофиллом может протекать также, как идет взаимодействие углекислого газа с органилмагнийгалогенидом, хотя окружение хлорофилла в листе отличается от диэтилового эфира, то, как приспосабливается магний к изменению окружающей среды – задача будущих исследований!»
К сожалению, будущие исследования Гриньяра, Вильштеера, как и обычные дела миллионов жителей Европы прервались в августе 1914 года с началом Великой войны и всеобщей мобилизации. После нескольких месяцев службы в пехоте в чине капрала Нобелевский лауреат Гриньяр был переведён в исследовательский отдел Министерства обороны, его первым заданием была разработка промышленного метода производства взрывчатых веществ. Предвоенных запасов тринитротолуола, которыми обладала Французская Республика, не хватало для производства тринитротолуола (тротила), который требовался военным все в больших и больших количествах. Гриньяру удалось решить проблему и предложить способ производства, благодаря которому французская армия перестала испытывать нужду в боеприпасах. Когда в 1915 году на Западном фронте Германия впервые применила боевые отравляющие вещества, навыки Гриньяра оказались востребованы и там. Первоначально Гриньяр с коллегами установили, какими же конкретно газами воспользовалась кайзеровская армия, и разработали антидоты от химического оружия. Ну а затем – a la guerre com a la guerre – Гриньяр начал разработку методов производства французских удушливых газов для нанесения ответного удара.
После вступления в Первую мировую войну США Гриньяр направился через Атлантику к американским союзникам в составе дипломатической делегации. К Компьенскому перемирию и прекращению боевых действий в 1918 году Гриньяр уже стал одним из главных научных консультантов французской армии. Этот вид деятельности его не привлекал, и в 1919 году он бросил государственную службу и возобновил научную работу и преподавание, вернувшись в Лион на кафедру к своему «шефу» Барбье, которого вскоре он заменил на должности заведующего кафедрой. Несмотря на необходимость административной работы, Гриньяр продолжил вести научные исследования, многие из которых он просто не успел довести до конца. В 1935 году Гриньяр умер, но многие его идеи стали развивать ученики, и последняя работа, в которой Гриньяр числился почетным соавтором, была издана в 1953 году.
С момента открытия реакции и реактива Гриньяра прошло более ста лет, и всё это время открытие Гриньяра остаётся важным инструментом органического синтеза, хотя некоторые подходы со временем, конечно, были модифицированы. Так, например, из-за огнеопасности диэтилового эфира, из-за его низкой температуры кипения вместо него по возможности стараются применять циклический эфир – тетрагидрофуран (CH2)4O. Применение этого растворителя позволяет, как понизить вероятность случайного возгорания реакционной смеси, так и проводить реакции при более высоких температурах – для получения некоторых видов реактива Гриньяра температуры кипения эфира (34.5°С) не хватает. Реактив Гриньяра и реакция Гриньяра тот случай, когда работа, когда-то начинавшаяся как исключительно теоретическая, стала незаменимой для практики и, тем самым, оказывает огромное влияние на общество. Маленький пример: с помощью реактива Гриньяра в промышленности получают разработанный в 1960-х годах противораковый препарат «Тамоксифен», который, по некоторым оценкам ВОЗ, к нашему времени спас жизни 500000 людей. Какой же вывод напрашивается из истории с открытиями Гриньяра? Наверное, такой, что учебным и исследовательским заведениям не стоит бросать все свои силы и энергию на столь популярную ныне «инноватику» – проекты, результаты которых должны приносить практическую пользу через год-два. В истории химии и других наук было немало случаев, когда фундаментальное открытие становилось практическим приложением через несколько десятков лет.
Касательно Гриньяра – скорее всего, если бы он смог увидеть, где применяется его открытие сейчас, через столетие после награждения Нобелевской премией, он был бы доволен.
