Почему, когда болеем, мы чувствуем себя паршиво?

Роберт Лонго, «Давление», 1982–1983

Недавно мне сделали гигантское количество прививок – я готовился ехать в тропики. Потом, пока я пытался усесться поудобнее на исколотом заду, медсестра объяснила, что вакцины – особенно вакцина от тифа – могут привести к небольшому недомоганию. И действительно, уже к вечеру мне стало паршиво.

Это было особенно неприятно, потому что я ведь на самом деле не болел. И мне не надо было бояться, что у меня малярия, грипп или чума. Я знал, в чем причина, и знал, что это несерьезно. По сути дела, вакцины действуют, потому что заставляют организм поверить, что он слегка приболел и пора защищаться. Мы обычно не в курсе происходящей инсценировки боя, но некоторые вакцины – в том числе от тифа – имеют особенно сильные последствия. Так что я и пожалеть себя толком не мог, я знал, что к утру поправлюсь. Это была сплошная форма без содержания – я чувствовал себя больным, хотя не был болен.

Паршивое самочувствие вызывают самые разнообразные болезни. Весь день хочется спать. Болят суставы, бьет озноб. Исчезает сексуальное желание. Пропадает аппетит; если болезнь прогрессирует, мы худеем, даже если впихиваем в себя еду. И больной выглядит доходягой. Не так давно Бенджамин Харт, ветеринар из Калифорнийского университета в Дэвисе, составил список из 60 с чем-то болезней, распространенных у млекопитающих, которые вызывают одинаковый набор симптомов, хотя поражают разные органы. Заразите человека гриппом, поражающим дыхательную систему; заразите кошку инфекционной анемией, поражающей кровь, заразите овцу энтеротоксемией, поражающей кишечник, – и все будут жаловаться на боли, ныть и хотеть забраться в пижаме под одеяло.

С медицинской точки зрения такие симптомы традиционно не вызывают интереса. Предположим, у вас грипп и вы жалуетесь доктору на слабость и боль в суставах. Готов поспорить, что самый распространенный ответ будет: «Конечно, вы ослабли. Конечно, у вас болят суставы. Ведь вы больны!» Эти симптомы так неспецифичны и вездесущи, что как будто не считаются. Но за последние годы ученые узнали массу интересного о том, откуда берется плохое самочувствие, когда мы болеем инфекционными заболеваниями. Симптомы не возникают сами собой – организм старается их вызвать, и, кажется, у него есть на то серьезные причины.

В центре этой истории – иммунная система и белые кровяные тельца, которые она задействует в борьбе с болезнью. Когда патоген – инфекция вроде вируса или бактерии – попадает в организм, первой бьет тревогу иммунная система: вредителя немедленно хватает большая клетка-утилизатор, которая называется макрофагом. Макрофаг, в свою очередь, передает инфекционного агента клетке Т-хелперу, которая сигнализирует, что нахальный чужак и вправду заслуживает беспокойства. Затем макрофаг запускает цепочку событий, которая завершается активацией Т-киллеров, атакующих вредителя. Эта цепочка называется клеточным иммунитетом.

Тем временем срабатывает вторая форма защиты, известная как гуморальный иммунитет: Т-хелперы вводят в игру еще один тип белых кровяных телец – B-лимфоциты, стимулируя их деление и дифференциацию; в итоге они начинают производить для агрессора антитела, которые его схватят и обездвижат.

Десятилетия иммунологи разбирались с этими процессами. Они выяснили, что иммунный ответ задействует целый ряд клеточных типов по всему организму. Чтобы связываться с отдаленными клетками, иммунная система пользуется цитокинами – химическими сигнальными молекулами, которые путешествуют в кровотоке и лимфе. Вот тут-то и выходит на сцену неважное самочувствие.

Среди самых известных сигнальных молекул – интерфероны, которые активируют белые кровяные тельца, сражающиеся с вирусами и раком, и интерлейкины, необходимые для запуска цепочки Т-клеток. Самый интересный нам интерлейкин называется IL-1 (интерлейкин-1), его основная работа – передать тревожный сигнал от макрофага (где этот сигнал формируется) к Т-клеткам. Но нам становится плохо, потому что это не все: IL-1 также действует на мозг.

Самое заметное, что делает этот интерлейкин, – меняет температурную регуляцию. Давно известно, что после заражения иммунная система выделяет нечто, вызывающее жар. Никто не знал, что именно, и предполагаемый источник назвали эндогенным пирогеном (если в рядах читателей имеются пироманы и производители боросиликатного стекла, то смысл этого термина им очевиден). Но что этим пирогеном был IL-1, определили только в начале 1980-х.

В нашем мозге есть особая область, называемая гипоталамусом, которая работает по принципу термостата. В норме он выставлен на 36,6 градуса. Если температура тела падает ниже, начинается дрожь, чтобы генерировать тепло, кровь отводится с периферии тела к важным органам и хочется залезть под кучу одеял. Температура выше 36,6 включает потоотделение, учащает дыхание, чтобы поскорее растратить тепло. А IL-1 сдвигает точку отсчета термостата выше. Другими словами, при 36,6 вам становится холодно и запускаются согревающие реакции: новое равновесие достигается при более высокой температуре. У вас жар.

Но это не единственный способ, которым IL-1 вызывает паршивое самочувствие. Несколько лет назад две группы ученых (моя и европейская) одновременно сообщили о том, что IL-1 также заставляет гипоталамус выделять вещество, которое называется кортикотропин-рилизинг-гормон, или КРГ. Это вещество управляет гормональной реакцией организма на стресс, запуская цепочку сигналов от гипоталамуса к гипофизу, а оттуда – к надпочечникам, которые готовят вас к чрезвычайной ситуации.

Представьте, что вы заходите в магазин, а за вами вдруг несется носорог с явным намерением вас растерзать. В ту же секунду у вас начнет выделяться КРГ, и не зря. Фактор высвобождения кортикотропина блокирует запасание энергии, направленно тормозя процессы, при помощи которых организм запасает жир в виде триглицеридов и сахар в виде гликогена. Энергия вместо этого спешно перенаправляется к мышцам, которые уносят вас прочь, мимо полок с продуктами. Одновременно КРГ снижает аппетит, сексуальное желание и репродуктивные процессы. Это логичные действия: не очень разумно в такой момент растрачивать энергию на овуляцию или планирование обеда.

Примерно то же самое происходит при заражении. Интерлейкин-1 запускает выделение КРГ, и вскоре еда и секс теряют свою привлекательность. Уровни половых гормонов стремительно падают, а если болезнь длится достаточно долго, могут быть подавлены овуляция и образование сперматозоидов.

Есть и другие симптомы плохого самочувствия, в которых можно обвинить интерлейкин-1. Он вызывает сонливость – хотя никто не знает как. И он делает еще кое-что особенно противное.

Из разных уголков тела – и от поверхности кожи, и из глубины мышц и связок – идут нервные пути, передающие спинному мозгу сигналы боли. Эти сигналы передаются головному мозгу, который интерпретирует их как болезненные. Наступить на гвоздь – безусловно болезненный стимул: активируется нервный путь, начинающийся в пальце ноги, и мозг в тот же миг зарегистрирует боль. Но стимулы меньшей интенсивности не преодолевают порог активации нервного пути. Они не будут восприниматься как боль, если только не снизится порог. Именно на это и нацеливается IL-1: он делает нейроны этого пути более возбудимыми, склонными реагировать на стимулы, которые в норме они бы игнорировали. У вас вдруг начинают болеть суставы, ныть старые травмы, воспаляются глаза.

Все вместе составляет впечатляющий набор последствий деятельности вещества, которое считалось всего лишь переносчиком сигналов в иммунной системе. И именно из-за этого интерлейкины не очень годятся в лекарства: теоретически они могли бы помочь бороться с болезнью, стимулируя иммунную систему. Но от такого лечения вам гарантированно станет худо. Больные раком, которым давали IL-2 (близкий родственник IL-1), чувствовали себя отвратительно.

Биологи немного разобрались в том, как именно IL-1 вызывает симптомы дурного самочувствия. Он связывается с рецепторами на поверхности нейронов, занятых в восприятии боли, регуляции температуры и высвобождении КРГ. В свою очередь, это запускает синтез простагландинов – внутриклеточных соединений, которые сигнализируют о необходимости изменить точку отсчета температуры и чувствительность к боли. Так что теоретически можно уменьшить многие из симптомов плохого самочувствия, если принять лекарство, блокирующее синтез простагландина. Что и проделывает аспирин.

Нужно объяснить еще одну важную сторону синдрома болезни: кахексию, или потерю веса. Очевидно, что при длительной болезни теряется вес, если учесть, что творится с аппетитом. Но кахексия – это нечто большее. При хронической болезни вы теряете вес быстрее, чем можно было бы объяснить сокращением питания. Организму не удается запасать энергию.

В этом замешан кортикотропин-рилизинг-гормон. Вспомните отчаянный побег от носорога в магазине: в такой аварийной ситуации энергия вам нужна для мышц – прямо сейчас, ни секундой позже, – и КРГ опосредованно блокирует сохранение энергии. Но КРГ также вызывает высвобождение запасенной энергии, возвращая топливо в кровоток в виде жира и сахара. Благодаря IL-1 и гормонам вроде КРГ то же самое происходит при заражении: если оно длится достаточно долго, вы теряете запасы жира и начинаете таять.

Но кахексию также можно вызвать и более прямым путем. Когда в организме замечен чужак, макрофаги выделяют вместе с IL-1 еще один цитокин. Помимо функции переносчика сигналов в иммунной системе, он блокирует способность жировых клеток запасать жир. Вполне резонно, что это вещество назвали кахектином.

Видя такое разнообразие проявлений, сложно утверждать, что паршивое самочувствие возникает просто так, без причин. Организм явно специально старается вызвать эти симптомы. В разных областях мозга в ходе эволюции возникли рецепторы к IL-1, в жировых клетках развились механизмы ответа на действие кахектина. Организм проделывает тщательную сложную работу, чтобы при болезни вы препротивно себя чувствовали и чахли. Зачем ему это понадобилось?

В некоторых симптомах можно найти смысл. Для стычки с опасным патогеном может потребоваться не меньше энергии, чем для стычки с носорогом. Не так уж просто запустить массовое размножение иммунных клеток, которые нужны, чтобы выстроить защиту от инфекции: клетки должны делиться и передвигаться с огромной скоростью, нужно спешно синтезировать и выделять цитокины и антитела. Вся эта иммунная активность обходится недешево, для нее требуется огромное количество немедленно доступной энергии. Так что КРГ и кахектину удобно заблокировать запасание энергии и держать топливо под рукой. Логично и подавлять репродуктивные функции: рождение детенышей – одно из самых дорогостоящих предприятий, за которые может взяться организм, особенно если вы самка, – лучше приберечь эту энергию на борьбу с болезнью. Если болезнь длится долго, это время все равно не подойдет для беременности.

По тем же соображениям, наверное, нелишним будет во время болезни побольше спать – сон бережет энергию. И может быть, суставы тоже болят, чтобы сберечь энергию: мне не слишком хочется активно бегать, когда все тело ломит. Но непонятно, почему пропадает аппетит – особенно с учетом того, что многие симптомы плохого самочувствия вроде бы направлены на удовлетворение энергетических запросов. Гипотезы, с которыми я сталкивался, были не очень убедительны. Одна из них, например, предполагает, что потеря аппетита помогает животным, на которых охотятся плотоядные. Они бы бродили в поисках еды, когда больны, и хищникам легко было бы их поймать. Но сами хищники тоже теряют аппетит, когда больны.

Самая яркая черта дурного самочувствия, конечно, жар. Энергия, мобилизованная во время инфекционной болезни, питает не только иммунную систему, но и дрожащие мышцы. Например, во время малярийной лихорадки метаболизм ускоряется почти на 50%, и немалая часть полученной энергии идет на повышение температуры. Инвестиция такого масштаба явно подталкивает к мысли, что жар приносит какую-то пользу. И ряд исследований это подтверждает.

Простейшим способом показать преимущества лихорадки можно было бы, заразив лабораторных животных чем-то, от чего обычно возникает жар, и посмотреть, что с ними происходит, если жар сбивать. Например, можно давать им жаропонижающее вроде аспирина и следить за иммунным ответом животных, концентрацией антител в кровотоке и выживаемостью. Если эти показатели ухудшаются, можно заключить, что жар помогает бороться с заражением. Но аспирин действует не только на понижение жара – например, он умеряет боль в суставах, и причиной различий, которые мы можем увидеть, могут быть не жаропонижающие свойства. Чтобы обойти это препятствие, Мэттью Кладжер, физиолог из Медицинской школы Мичиганского университета, провел одно из самых хитроумных исследований, о которых я слышал.

Кладжер изучал ящериц (которые, как мы помним, холоднокровные), держа их в террариуме, с одного края которого было жарко, а с другого – холодно, а между ними температура плавно менялась от высокой к низкой. Здоровые ящерицы усаживались в зоне, где температура их тела стабилизировалась на 36,6 градусах. Но когда Кладжер заражал их бактерией, они передвигались в зону, где температура тела становилась на несколько градусов выше. Когда Кладжер не давал зараженным ящерицам переползти в более жаркую зону, их выживаемость снижалась. Он заключил, что жар полезен.

Почему жар полезен? По крайней мере по двум причинам. Во-первых, иммунная система лучше работает при лихорадке. Исследования показывают, что Т-клетки размножаются быстрее, возрастает производство антител. Во-вторых, лихорадка ставит патогены в неблагоприятную ситуацию. Для размножения многих вирусов и бактерий оптимальная температура ниже 36,6. Но, когда возникает жар, их деление замедляется, а в некоторых случаях и вовсе прекращается.

Подобные исследования позволяют предположить, что жар и ряд других изменений, от которых мы страдаем – это адаптивные механизмы, которые помогают нам справиться с инфекцией. Это не идеальное решение: не всю заразу можно остановить жаром, а слишком высокая температура вредит не только чужаку, но и нам самим. Но в общем виде эта стратегия скорее работает.

На основе этих данных можно полагать, что жаропонижающие средства вроде аспирина не всегда хорошая идея. Забавно будет, если исследования приведут к выводу, что во время болезни лучше всего просто перетерпеть дурное самочувствие. И единственное, чем тут можно утешаться, что патогену еще хуже.

С тех пор как этот очерк был опубликован, возникла новая тенденция, которая должна ужаснуть слабых научным духом. Лет 20 назад еще было в новинку считать, что иммунные сигнальные молекулы могут также влиять на работу мозга, поведение, высвобождение гормонов, жировой обмен и другие неиммунные аспекты физиологии. Это было интересно и ново, что исключительно IL-1 отвечает за жар, высвобождение КРГ, боль и сонливость, а кахектин – за кахексию. Теперь же иммунологи ошарашенно взирают на десятки новооткрытых цитокинов (например, одних интерлейкинов больше дюжины). Оказалось, что многие из этих цитокинов также участвуют в регуляции жара, высвобождения КРГ, чувствительности к боли и др. Некоторые из них работают вместе с IL-1 или кахектином, некоторые действуют независимо, и это все очень запутанно. Мы пыхтим изо всех сил в попытках объять все эти новые данные, но при этом картина в целом остается прежней: общие симптомы худого самочувствия не возникают просто так, у них есть адаптивные причины, они коренятся в специальных хитрых приемах иммунной системы.

Работа Бенджамина Харта о том, как самые разнообразные болезни вызывают одни и те же паршивые симптомы, обобщена в B. Hart, «Biological Basis of the Behavior of Sick Animals,» Neuroscience and Biobehavioral Reviews 12 (1988): 123.

Введение для неспециалистов в работу иммунной системы можно найти в главе 8 книги Р. Сапольски «Почему у зебр не бывает инфаркта» (СПб.: Питер, 2019). В главе 2 также приводится обзор работы КРГ и глюкокортикоидов. Более подробное описание первого см. в A. Dunn, «Physiological and Behavioral Responses to Corticotropin-Releasing Factor Administration: Is CRF a Mediator of Anxiety or Stress Response?» Brain Research Reviews 15 (1990): 71.

Данные о том, что IL-1 высвобождает КРГ в мозге, впервые приводятся в R. Sapolsky, C. Rivier, G. Yamamoto, P Plotsky, and W Vale, «Interleukin-1 Stimulates the Secretion of Hypothalamic Corticotropin-Releasing Factor,»Science 238 (1987): 522; и в F. Berkenbosch, J. van Oeers, A. del Rey, F. Tilders, and H. Besedovsky, «Corticotropin-Releasing Factor-Producing Neurons in the Rat Activated by Interleukin-1,» Science 238 (1987): 524.

Исследование повышенной температуры описано в M. Kluger, "The Evolution and Adaptive Value of Fever," American Scientist 66 (1978): 38.

Роль IL-1 и подобных цитокинов в возникновении жара, сонливости и чувствительности к боли описывается в ряде статей: R. Bellomo, "The Cytokine Network in the Critically 111,"Anaesthesia and Intensive Care 20 (1992): 288; F. Obal, J. Fang, L. Payne, and J. Krueger, "Growth-Hormone-Releasing Hormone Mediates the Sleep-Promoting Activity of Interleukin-1 in Rats," Neuroendocrinology 61 (1995): 559; J. Krueger and J. Majde, "Microbial Products and Cytokines in Sleep and Fever Regulation," Critical Reviews in Immunology 14 (1994): 355.

Способность кахектина (также известного как фактор некроза опухолей) вызывать кахексию описывается первооткрывателями кахектина: B. Beutler and A. Cerami, «Cachectin and Tumour Necrosis Factor as Two Sides of the Same Biological Coin,» Nature 320 (1986): 584. См. также: A. Cerami, «Inflammatory Cytokines,» Clinical Immunology and Immunopathology 62 (1992): S3.

Так часто случается в нашей работе. Долгие годы ученые, интересующиеся тем, как иммунная система убивает некоторые виды опухолей, изучали важное для этого процесса соединение, названное фактором некроза опухолей. Другие ученые, интересующиеся тем, как иммунная система регулирует метаболизм и запасание жира, занимались кахектином. В какой-то момент обе группы смогли определить структуру своих веществ, и оказалось, что фактор некроза опухолей и кахектин – это одно и тоже! Предсказуемым образом это привело к напряженным переговорам о том, как называть это соединение. Было принято соломоново решение называть его обоими именами, тем самым обезопасив иммунологов от бесполезного кровопролития.

Чем дальше, тем чаще иммунные и эндокринные переносчики оказываются гибкими и многофункциональными веществами.