Экстремальный сигнал: плюс свободных радикалов

Что ж, теперь, после того как мы прошли по обходным дорогам научных рассуждений, у нас есть возможность сделать важный шаг к ответу на вопрос: зачем митохондриям вообще какие-либо гены? Давайте представим гипотетическую клетку, в которой находится тысяча митохондрий, каждая из которых включает в себя по десять тысяч ЭТЦ. Предположим, одна из этих митохондрий лишена достаточного количества комплексов IV – последних передатчиков электронов в электротранспортной цепи. Это значит, что в митохондрии процесс окислительного фосфорилирования останавливается, а в ЭТЦ возникает затор электронов. В результате электроны сбиваются с пути и формируют супероксиды, а сама митохондрия подвергается опасности необратимого разрушения. Логичным выходом из такого положения был бы синтез недостающих комплексов IV. Но как митохондрия сигнализирует о том, что ей требуется больше комплексов IV? В качестве такого сигнала выступают сами свободные радикалы. Несмотря на всю их вредоносность, именно они способны контролировать деятельность чувствительных к окислительно-восстановительным реакциям факторов транскрипции, которые активируются в ответ на окисление свободными радикалами. В свою очередь, эти факторы транскрипции вносят коррективы в генную активность, направленную на производство новых комплексов IV.

Некоторые из читателей могут спросить: откуда клетка знает, что активность свободных радикалов – это сигнал, указывающий на дефицит комплексов IV? В конце концов, низкая потребность в энергии или недостаток кислорода тоже могут стать причиной появления свободных радикалов! А ведь в обоих случаях синтез дополнительных комплексов IV не позволит исправить ситуацию. Дело в том, что клетка рассматривает сообщение от свободных радикалов в контексте общего положения вещей, так же как мы, люди, воспринимаем любое высказывание в ходе беседы, сопоставляя его с другими единицами информации. В нашем случае базовой единицей контекста является уровень концентрации АТФ в клетке. Недостаток комплексов IV в митохондриях приводит к падению уровня АТФ (работа ЕТЦ прекращается вместе с остановкой переноса электронов). Отсюда следует, что резкое увеличение количества свободных радикалов побуждает транскрипционные факторы активировать гены, синтезирующие комплексы IV, в том случае, если оно сочетается с падением уровня АТФ. И наоборот, если клетка фиксирует высокий уровень АТФ, сопровождаемый взрывным увеличением числа свободных радикалов, значит, требуется понижение протонного градиента (и, возможно, более активного синтеза разобщающих белков, о которых мы поговорим далее).

Представим на мгновение, что все гены находятся в ядре. После сигнала о «наступлении» свободных радикалов ядро посылает приказ об ускорении производства комплексов IV. Затем оно метит новорожденные белки с помощью других белков для того, чтобы они могли найти путь обратно в митохондрию. Однако все, чем могут помочь метки, – направить комплексы IV к митохондриям без знания о том, какие именно из потенциальных пунктов назначения нуждаются в них. Это похоже на ситуацию, при которой вы посылаете письмо другу в другой город без указания адреса. Вряд ли такое письмо дойдет до вашего друга. Кроме того, учитывая тот факт, что митохондрии находятся в состоянии постоянной турбулентности (они могут разрушаться, делиться на две или соединяться в одну), система не была бы особенно эффективной, даже если бы ядро передавало новым комплексам IV точный адрес их митохондрий: на момент прибытия к цели этот адрес вполне может исчезнуть!

Итак, в нашей гипотетической ситуации новые комплексы IV равномерно распределились бы среди всей тысячи находящихся в клетке митохондрий. В результате действительно нуждающаяся в них митохондрия, которая и посылала изначальный запрос, не получает нужного количества комплекса IV, а остальные получают ненужные им белки (и, соответственно, отправляют в ядро сообщение о прекращении синтеза комплексом IV). Мораль этого мысленного эксперимента такова: если митохондрии не контролируют собственную судьбу, то вся клетка неизбежно будет испытывать трудности с производством энергии.

Теперь рассмотрим другой сценарий, при котором гены, синтезирующие комплекс IV, находятся в митохондрии (как это и происходит в реальности). В этом случае сигнал о взрывном увеличении числа свободных радикалов и необходимости синтеза комплексов IV поступает прямо в митохондриальную ДНК, которая находится в непосредственной близости от источника сигнала (ответ приходит очень быстро). Собственные гены митохондрии инструктируют ее же рибосомы синтезировать больше комплексов IV, которые немедленно инкорпорируются в ЭТЦ, устраняя заторы в цепи переноса электронов и восстанавливая нормальный процесс окислительного фосфорилирования. Соответственно, если (когда) идет сигнал об остановке синтеза комплексов IV, он не выходит за пределы митохондрии, а реакция на него мгновенна.

Такие быстрые и локализованные процессы протекают в каждой из тысячи митохондрий нашей клетки: часть из них нуждается в новых комплексах I, часть – в новых комплексах III, а части нужно понизить протонный градиент. Поэтому, как бы дорого клетке ни обходилось содержание десятков тысяч копий митохондриальной ДНК, альтернатива окажется гораздо более затратной и, более того, опасной.

Давайте еще раз углубимся в дебри фундаментальной науки. Комплексы ЭТЦ состоят из большого количества отдельных белковых субъединиц, и не все эти субъединицы кодируются мтДНК. Из 46 субъединиц комплекса I, 4 субъединиц комплекса II, 11 субъединиц комплекса III и 13 субъединиц комплекса IV (всего 74 белковых субъединицы) только 13 синтезируются митохондриальной ДНК. Остальные все-таки кодируются ядерной ДНК. Отсюда следует, что комплексы ЭТЦ представляют собой микс белков, кодируемых двумя геномами.

Этот факт вновь заставляет нас задать вопрос: как митохондрии, сохранившие контроль только за частью генов, необходимых для производства комплексов ЭТЦ, контролируют свою судьбу? Данные современных научных исследований говорят о том, что комплексы ЭТЦ собирают себя вокруг некоторого количества критически важных белковых субъединиц. Эти субъединицы укореняются во внутренней мембране митохондрии и начинают работать в качестве магнита, притягивающего к себе остальные субъединицы в соответствии с определенной структурой. К счастью, митохондриальная ДНК кодирует именно базовые субъединицы, и, стало быть, митохондрии могут регулировать количество создаваемых комплексов ЭТЦ.

В силу того что клетка обладает множеством митохондрий (как мы помним, в некоторых клетках их сотни, а в других – тысячи), общее количество укореняемых во внутренней мембране базовых субъединиц остается приблизительно одним и тем же. Зеркально стабильной является и работа ядерной ДНК, а также общая скорость транскрипции, что позволяет каждой конкретной митохондрии контролировать скорость окислительного фосфорилирования в своих ЭТЦ, тогда как яДНК контролирует скорость производства энергии в клетке как целостной системе.

Однако мы не можем игнорировать тот факт, что все белковые субъединицы комплекса II (напоминаю, что их всего четыре) кодируются ядерной ДНК. Тем не менее это обстоятельство не отменяет приведенных выше фактов, потому что как комплекс I, так и комплекс II передают электроны комплексу III. Митохондрия может контролировать скорость окислительного фосфорилирования в своих ЭТЦ, управляя только синтезом комплексов I, III и IV. Комплекс II – единственный из всех переносчиков электронов, не выполняющий функцию протонного насоса. Из этого мы можем заключить, что в какой-то момент на длящемся миллиарды лет пути эволюции гены всех четырех субъединиц комплекса II были переданы в клеточное ядро, чтобы хотя бы немного облегчить генетическое бремя митохондрии и повысить ее энергетическую эффективность.