Войти в систему
Войти с помощью соц. сетей:
Любой разговор о митохондриях будет неполным, если не рассмотреть тему злокачественных опухолей. Как пишет Ник Лэйн в «Энергии, сексе и самоубийстве», рак – это наиболее экстремальное проявление конфликта внутри индивида: отдельная клетка становится эгоистичной, выходит из-под систематического контроля со стороны целостного организма и начинает воспроизводить себя, подобно бактерии.
Злокачественные опухоли появляются в результате генетических мутаций (хотя есть и исключения). В большинстве случаев для того, чтобы клетка превратилась в злокачественную, в ней должны накопиться от восьми до десяти мутаций специфических генов (одной мутации обычно оказывается недостаточно). Став раковой, клетка ставит свои интересы выше общественных, то есть потребностей организма как целого. Чтобы этого избежать, в клетке есть специальные противораковые предохранители, и именно поэтому единичная мутация не может вызвать развитие опухоли. Некоторые люди наследуют такого рода мутации от родителей (речь идет о генетической предрасположенности к онкологическим заболеваниям), что снижает количество приобретенных мутаций, необходимое для того, чтобы клетка перешагнула порог злокачественности.
В норме клетки, больше не работающие на организм, ликвидируются с помощью апоптоза. Апоптоз – крайне важный механизм иммунной регуляции. Он играет ключевую роль в развитии и дифференцировке клеток иммунной системы, то есть выбраковывания иммунных клеток, которые могут нанести вред здоровым тканям. Кроме того, иммунная система может инициировать апоптоз поврежденных или инфицированных клеток, чтобы не дать им возможности переродиться, адаптироваться к новым условиям и начать размножаться.
Апоптоз представляет собой четко упорядоченный процесс, после которого от погибшей клетки не остается даже и следа. Однако за эту упорядоченность приходится платить. Все этапы регулируемого процесса программируемой клеточной гибели требуют большого количества энергии, и если запасы АТФ не соответствуют этим требованиям, то поврежденная клетка получает шанс на перерождение в вампира. Дефицит АТФ может возникнуть по ряду причин, но две из них связаны с мутациями либо мтДНК, либо яДНК, которые в результате: а) прекращают кодирование функциональных белков, обеспечивающих производство клеточной энергии, или б) кодируют многие-многие дефектные белки, участвующие в процессе апоптоза. Мы видим, что апоптоз и механизмы предотвращения развития опухолей полностью зависят от митохондриальной функции (мутации ядерной ДНК, кодирующей многие митохондриальные белки, тоже имеют отношение к противораковой защите организма).
Те, кто только начинает узнавать о степени влияния крошечных электростанций на человеческое здоровье и процессы старения, изумляются, узнав, что митохондрии играют ключевую роль в области онкологии. Еще больше шокирует тот факт, что связь между митохондриальной дисфункцией и раком была открыта в начале 30-х гг. XX века, когда немецкий ученый Отто Варбург впервые предположил, что склонность к аэробному гликолизу (при достаточном количестве кислорода клетка отказывается от окислительного фосфорилирования и переходит к гликолизу), зафиксированная им у разнообразных злокачественных клеток, обусловлена нарушением в них респираторного цикла (впоследствии за данное исследование он получил Нобелевскую премию). Акцент на аэробном гликолизе меняет биоэнергетику клетки, в которой снижается интенсивность цикла Кребса, окислительного фосфорилирования и бета-окисления, но усиливается глюконеогенез, а также увеличивается производство молочной кислоты. Современные авторы обобщают результаты проведенных в наше время исследований и приходят к тому же выводу, что и Варбург столетие назад: рак – это метаболическое нарушение, как и все недуги, о которых говорится в этой книге. Если вы захотите углубиться в эту тему, почитайте работу Трэвиса Кристофферсона (Travis Christofferson) Tripping Over the Truth.
Изобилие митохондрий делает их и их ДНК важным маркером рака. Согласно научным данным, в злокачественных клетках находится в 220 раз больше мутаций мтДНК, чем мутаций яДНК. Легче всего злокачественные мутации мтДНК обнаруживаются в моче, крови и слюне онкологических больных. Эти мутации используются в качестве маркера при гепатоцеллюлярной карциноме и раке груди. Недавно были разработаны протоколы быстрого секвенирования генома, позволяющие выявлять мутации мтДНК в образцах злокачественной опухоли и крови, взятых у пациентов.
В митохондрии находятся тысячи разных белков, а современные протеомические технологии позволяют осуществлять количественный анализ экспрессии их генов. Недавно Национальный институт стандартов и технологий США создал протеомную базу данных для митохондрий. Можно ожидать, что дифференциальный анализ белковых профилей здоровых и злокачественных клеток приведет к выявлению клинических маркеров рака и позволит нам продвинуться в понимании механизмов влияния генов белков на развитие онкологических заболеваний.
Между структурой и функционированием мтДНК нормальных и злокачественных клеток существует множество очевидных различий, и этот факт открывает возможность для таргетирования раковых клеток с помощью противораковых агентов. В рамках одного из методов химиотерапии используются делокализованные липофильные катионы (ДЛК), накапливаемые в раковых клетках, куда они притягиваются высоким отрицательным трансмембранным потенциалом митохондрий. Некоторые из этих химических соединений в определенной степени могут способствовать уничтожению опухолей как в лабораторных условиях, так и в организме. Определенные ДЛК используются при фотодинамической терапии – экспериментальном методе лечения онкологических заболеваний, основанном на применении светочувствительных веществ (которые прицельно концентрируются в злокачественных клетках) – фотосенсибилизаторов – и света определенной длины волны. Такой вид терапии считается перспективным при злокачественных опухолях кожи, легких, молочной железы, мочевого пузыря, головного мозга или любой другой ткани, подверженной воздействию света либо извне (через поверхность тела), либо изнутри (посредством волоконно-оптических эндоскопов). Особенно многообещающими в качестве противоопухолевых агентов фотодинамической терапии являются катионные (положительно заряженные) фотосенсибилизаторы. Подобно другим ДЛК, эти соединения концентрируются в митохондриях раковых клеток, вытесняемые туда отрицательным зарядом в матриксе. В ответ на сконцентрированное фотооблучение фотосенсибилизатор может превратиться в более реактивные и высокотоксичные вещества, направленно разрушающие клетки карциномы без повреждения нормальных клеток.
Альтернативная стратегия заключается в использовании механизма импорта макромолекул белка в митохондрии. Например, некоторые короткие пептиды с функциональными доменами действуют как своего рода самонаводящиеся устройства, которые проникают в клетки-мишени, с легкостью разрезают митохондриальную мембрану и «ликвидируют» протонный градиент, что ведет к разрушению всей патогенной клеточной системы.
Исследователи пытаются разработать нацеленные на митохондрии системы доставки генов в клетки и соответствующие препараты. Данные недавних исследований свидетельствуют о том, что липосома (крошечная вакуоль, образуемая одно-или двухслойной фосфолипидной мембраной, в данном случае включающая в себя противоопухолевые вещества) может выступать в качестве инструмента химиотерапии и выбирать в качестве мишени именно митохондрии, прикрепляясь к остаткам конкретных аминокислот на их поверхностях. Образ медицины будущего предполагает умение эффективно доставлять специфические вещества в клеточные органеллы и уничтожать дисфункциональные митохондрии и злокачественные клетки, а также восстанавливать митохондрии с полноценными копиями генома (может быть, источник вечной молодости находится именно здесь?).
Войти с помощью соц. сетей: