Митохондрии и бесплодие

У большинства живых существ, включая млекопитающих, митохондриальная ДНК не передается по наследству. Потомки получают только материнские митохондрии, уже находящиеся в ооцитах. Поэтому исследование именно женских митохондрий позволило ученым глубоко продвинуться в понимании сущности митохондриальной дисфункции и ее последствий.

Хорошо известно, что чем старше женщина, тем выше вероятность ее бесплодия. С возрастом резко возрастает и опасность генетических заболеваний плода, а также осложнений при родах. К сожалению, в отношении репродуктивной функции старость наступает после 35 лет (хотя во всем другом женщина может оставаться молодой).

Причина, по которой митохондрии играют столь важную роль в вопросах фертильности, заключается в том, что каждый ооцит содержит порядка сотни тысяч митохондрий – количество, значительно превышающее спрос (как правило, ооциты находятся в спячке на протяжении большей части своей жизни, вероятно, для того, чтобы защищать митохондрии от разрушения максимально долго). Напротив, в сперматозоидах находится только несколько сотен митохондрий.

Чтобы быстро и самопроизвольно двигаться, сперматозоиды должны обладать очень интенсивным обменом веществ. К сожалению, это приводит к образованию роя свободных радикалов, которые за очень короткий период жизни сперматозоида наносят ему весьма значительный ущерб – в мтДНК сперматозоидов мутации аккумулируются с большой скоростью. Ликвидируя потенциальный источник поврежденной ДНК, ооцит предотвращает передачу будущему эмбриону дефективного генетического материала.

В течение нескольких минут после зачатия, когда митохондрии из сперматозоида проникают в яйцеклетку, они попадают в специальные вакуоли (аутофагосомы) и перевариваются там в ходе аутофагии. В результате мтДНК передается только по материнской линии. Но если аутофагия дает сбой, то отцовские митохондрии и их геномы присутствуют даже на первых фазах эмбрионального развития.

Другая причина крайней вредоносности смешения материнского и отцовского мтДНК и уничтожения отцовской мтДНК в ооцитах заключается в механизме синтеза белков, отвечающих за производство энергии. Стоит напомнить, что мтДНК кодирует только 13 белков, имеющих отношение к ЭТЦ, тогда как ядерная ДНК кодирует свыше восьми сотен белков, вовлеченных в работу дыхательной цепи. Даже если мтДНК является нормальной, новорожденная ядерная ДНК (которая ранее никогда не существовала и которая является миксом родительских ядерных ДНК) должна, в свою очередь, быть не просто нормальной, но и эффективно взаимодействовать со своим митохондриальным визави.

Например, для нормального синтеза хорошо нам знакомого комплекса I необходима ясная, непротиворечивая коммуникация между мтДНК и яДНК. Однако ключевую роль в данном процессе играет именно мтДНК, так как она кодирует критически важные субъединицы комплексов, встроенных во внутреннюю митохондриальную мембрану. Оттуда мтДНК, словно маяк, притягивает к себе другие субъединицы, кодируемые яДНК. Если мтДНК и яДНК хорошо «стыкуются» между собой, то митохондрии получают качественные комплексы ЭТЦ в нужном ей количестве. Это означает, что производимая митохондриями энергия будет «экологически чистой» (с минимальным присутствием свободных радикалов), а сами генераторы энергии смогут выжить и полноценно выполнять свои функции. Соответственно, если полноценных митохондрий в клетке окажется достаточно много, то такая клетка является жизнеспособной.

В случае же рассогласованности между мтДНК и яДНК производство энергии нарушается и митохондрии умирают, а при достаточно большом количестве дефектных митохондрий в клетке погибает и она. Поэтому природа поступает мудро, оставляя в оплодотворенном яйце только один вид мтДНК, иначе избежать хаоса было бы сложно.

В ооцитах женщин позднего репродуктивного возраста накапливаются митохондрии с мутировавшей ДНК, тогда как для стремительного деления клеток быстро растущего эмбриона требуется большое количество энергии. Мутации мтДНК несовместимы с нормальной фертильностью, и, стало быть, оплодотворение дефектных яйцеклеток в скором времени прерывается (то есть завершается выкидышем).

Поэтому бесплодные женщины за 30 (и даже за 40) лет, которые в молодости были способны к деторождению, могут сегодня воспользоваться методом переноса ядерного генома, о котором мы говорили выше. Напоминаю, при использовании этого метода из материнской яйцеклетки (ооцита) здоровой женщины извлекается ядро (однако в яйцеклетке остается все остальное, включая здоровые митохондрии). После этого ядро из зиготы (оплодотворенной яйцеклетки) бесплодной женщины переносится в здоровую донорскую яйцеклетку.

Напомню, что в большинстве стран перенос ядерного генома запрещен из этических соображений. Более того, результаты недавних исследований свидетельствуют о том, что митохондриальный синдром может вернуться, несмотря на практически стопроцентное устранение дефектных материнских митохондрий. Вместе с тем этот эксперимент убедительно подтверждает, что возрастная митохондриальная дисфункция – это ключевой фактор бесплодия.

У борющихся с бесплодием ученых есть теперь цель – митохондрии. Исследователи могут сосредоточится на разработке фармацевтических средств, улучшающих клеточную биоэнергетику: когда-нибудь мы научимся восстанавливать юную цельность здоровых митохондрий без пересадки донорских «генераторов энергии».

Выбор качественных яйцеклеток и митохондрий

После того как сперматозоид оплодотворяет ооцит, возникшая в результате их конъюнкции зигота начинает бурный рост, основанный на быстром делении клеток. Как мы отметили выше, это требует огромного количества энергии. Однако делятся именно клетки, а не митохондрии. Изначальное количество митохондрий (примерно одна сотня тысяч) разделяется между новыми клетками, вследствие чего к двухнедельному сроку после зачатия в каждой клетке находится только две сотни митохондрий. Это, как и в случае с отсевом отцовских митохондрий, происходит согласно незримому плану. Дело в том, что дефектные митохондрии могут спрятаться и затеряться в море здоровых митохондрий, однако среди 200 митохондрий сущность каждой из них видна как на ладони: дисфункциональные митохондрии больше не могут скрываться за спинами полноценно работающих живых электростанций. Будучи обнаруженными, дефектные митохондрии ликвидируются, что, вероятно, не представляет собой проблемы при гибели небольшого количества клеток и приводит к прерыванию беременности, если больных митохондрий (и, соответственно, гибнущих клеток) слишком много.

После ликвидации всех дефектных митохондрий и клеток, и в том случае, если удалось избежать выкидыша, количество митохондрий в клетке увеличивается в нормальном режиме по мере роста эмбриона. Если плод женского пола, то в нем начинается очень быстрое производство собственных митохондрий. На пятом месяце жизни после зачатия будущая девочка обладает уже семью миллионами ооцитов. С этого момента организм начинает процесс чистки в отношении яйцеклеток. К моменту рождения их остается порядка двух миллионов. Почему это так? Дело в механизме естественного отбора – выживают те, кто в наибольшей степени адаптирован к миру. В процессе развития плода организм соотносит унаследованную мтДНК с новой яДНК, обеспечивая тем самым уничтожение любого отклоняющегося ооцита. Дальше больше: после достижения возраста половой зрелости девочка остается с тремя сотнями тысяч ооцитов. К этому моменту выживают только лучшие из лучших. От зачатия до пубертата женский организм отбирает лишь самые здоровые яйцеклетки, повышающие шансы на зачатие собственного здорового потомства. Так поворачивается колесо жизни.

Кофермент Q10 и репродуктивная функция

С биологический точки зрения человек в наибольшей степени способен к деторождению в юношестве, а также в возрасте до 25 лет. После этих золотых для репродукции лет начинаются иные процессы, функция которых – подготовить нас к освобождению места для новых поколений и прекращению потребления ценных ресурсов. В числе этих процессов – планомерное сокращения синтеза кофермента Q10 в ставших на путь старения организмах. Как вы помните, кофермент Q10 является компонентом дыхательной цепи переноса электронов и принимает участие в окислительном фосфорилировании, и с его помощью электроны переходят от комплекса I или комплекса II к комплексу III ЭТЦ. Чем меньше становится кофермента Q10, тем меньше и меньше мы производим клеточной энергии, а это – постепенный, но неизбежный путь к смерти.

На этом пути мы переживаем немало злоключений, и одним из них для женщин является бесплодие. При относительном дефиците кофермента Q10 женские яйцеклетки не могут производить достаточное количество энергии, и в результате после оплодотворения сперматозоидом происходит отторжение зиготы (эмбриона). Если же оплодотворенный ооцит обладает доступом к такому количеству энергии, которое удерживает его от падения за порог, запускающего процесс прерывания беременности, эмбрион продолжает развиваться. Однако проблемы могут возникнуть даже в этом случае. В ряде случаев клеточной энергии не хватает для того, чтобы обеспечить правильное разделение хромосом при репликации клетки. Синдром Дауна (трисомия 21 хромосом) – одно из последствий такого развития событий. Именно здесь лежит ключ к пониманию того, почему с повышением возраста женщины растет и риск генетических заболеваний ее потомства.

Согласно данным современной науки, дефицит кофермента Q10 (как таковой, или в сочетании с мутациями мтДНК, или несоответствия между мтДНК и яДНК) представляет собой причину многих случаев возрастного женского бесплодия. Результаты опытов на животных внушают оптимизм, и на их основании (даже без экспериментов на людях) бесплодным женщинам рекомендуется принимать БАДы с содержанием кофермента Q10 (во время написания этой книги я узнал по крайней мере об одном случае клинических испытаний в Торонто такого рода добавок на людях).