6. Ваш разум: болезнь Альцгеймера
Правило мозга
Ищите 10 признаков, перед тем как спросить: «Есть ли у меня болезнь Альцгеймера?»
Скоро в мире останется два вида людей: те, у кого есть болезнь Альцгеймера, и те, кто знает кого-то с болезнью Альцгеймера.
– Приписывается д-ру Мехмету Озу
Мы останемся друзьями до тех пор, пока не станем старыми маразматиками. Тогда мы снова подружимся.
– Аноним
Августа Детер была серьезно обеспокоена, но не могла объяснить причину своего беспокойства. Ночью она сорвала постельное белье со своей кровати в психиатрической клинике и долго кричала в пустоту. Хотя она была хрупкой женщиной, но иногда становилась агрессивной и представляла опасность для окружающих. Она страдала от спутанности сознания и аффективного расстройства.
Одна беседа, записанная ее лечащим врачом, начиналась так:
– Как вас зовут?
– Августа, – ответила она.
– А как зовут вашего мужа?
После секундного колебания она ответила:
– Думаю, Августа.
– Как зовут вашего мужа? – повторил врач.
– Ах, мой муж! – откликнулась она, не понимая вопроса.
– Где вы живете? – продолжал врач.
Этот вопрос удивил ее.
– Так вы были у нас в гостях! – воскликнула женщина.
– Вы замужем? – спросил врач.
– О, я совсем запуталась, – призналась Августа Детер.
Она ощущала, что чего-то не хватает, поэтому на каком-то этапе заявила:
– Вы не должны плохо думать обо мне.
Врач продолжил зондирование:
– Где вы сейчас находитесь?
Она ответила бессвязно, как будто услышала другой вопрос:
– Мы все здесь живем.
На самом деле Детер находилась во Франкфурте, в местной психиатрической клинике. Но врач, который беседовал с ней, не был обычным доктором. Его звали Алоиз Альцгеймер. Он вел записи о первом человеке, получившим диагноз той болезни, которой впоследствии было присвоено его имя.
Августа Детер умерла в 1906 году, и Альцгеймеру разрешили подробно изучить ее мозг, фрагмент за фрагментом. Он обнаружил то, что стало знаменитым клеточным признаком болезни Альцгеймера: странные волокна и еще более странные бляшки, покрывавшие мозг, словно жировая пленка на стейке рибай. Эта находка была использована для объяснения умственного состояния Августы, которое в то время называлось старческим склерозом.
Это состояние до сих пор вызывает ужас. «Начинается ли у меня болезнь Альцгеймера?» – один из самых тревожных вопросов, которые задают пожилые люди. Собственный мозг превращается в вашего личного гестаповца, выслеживающего любую оговорку, допрашивающего память на предмет забытых телефонных звонков, пытающего вас каждый раз, когда вы забываете имя знакомого человека. Этот вопрос в равной мере доводит до сумасшествия пациентов, лечащих врачей и ученых. Дело в том, что на него еще нет ясного ответа. Достоверное различие между обычным старением и аномальной патологией мозга – одна из величайших задач для исследователей, отягощенная тем обстоятельством, что болезнь Альцгеймера является одним из главных опасений стареющих пациентов.
Эта глава посвящена всему, что нам сейчас известно о болезни Альцгеймера: как определить ее, как отличить от умеренного когнитивного расстройства и что мы узнали из необыкновенного исследования монахинь. Да, монахинь.
Предупреждаю, что на следующих страницах вы найдете немного поводов для оптимизма. В данное время мы все еще пытаемся точно определить все признаки настоящей болезни Альцгеймера. Для большинства исследователей этот медленный прогресс определенно не принадлежит к числу любимых тем для обсуждения.
Умеренное когнитивное расстройство
Между типичной работой мозга и началом более тревожных процессов существует сумеречная зона. Клинические специалисты пользуются термином «умеренное когнитивное расстройство» (УКР) для ее описания. УКР всегда имеет кумулятивную природу; сначала дисфункция почти неощутима, но потом набирает обороты. Или нет. У нас еще нет тестов, с помощью которых врачи могут давать профессиональную консультацию. Это происходит потому, что существует много разновидностей УКР и мы только учимся отличать их друг от друга. Исследования показывают, что мозг некоторых людей, умерших с симптомами УКР (обратите внимание, что я не сказал в результате УКР), имеет тысячи крошечных протечек в кровеносных сосудах. Их можно рассматривать как микроинсульты. Другие находились в состоянии, предшествующем развитию болезни Альцгеймера, с признаками накопления классических массивных бляшек. Третьи имели то, что выглядит как начальные признаки болезни Паркинсона или деменции из-за диффузных телец Леви (вскоре мы поговорим об этих патологиях). Мозг некоторых людей с явными признаками умеренного когнитивного расстройства при аутопсии выглядел совершенно здоровым, без характерных физиологических изменений.
Что же делать? Современные оценки показывают, что от 10 до 20 % всех людей в возрасте от шестидесяти пяти лет уже имеют умеренное когнитивное расстройство. Поэтому давайте начнем отсюда, а потом перейдем к болезни Альцгеймера. Какие симптомы могут указывать на то, что ваш мозг отступает от типичного процесса старения и движется к патологии?
Мыслительные процессы
Вы забываете ключи от автомобиля. Вы забываете о назначенных встречах. Вы часто теряете нить размышлений. Эти изменения в памяти называются амнестическое УКР. Вам становится все труднее ориентироваться в знакомой местности. Даже простые решения часто приводят вас в замешательство. Вы неверно оцениваете последовательность событий, необходимых для выполнения задачи, либо время, которое для этого требуется, либо и то, и другое. Эти изменения называются мультифункциональное УКР.
Эмоции
Ваше поведение становится все более «неуместным» с общественной точки зрения. Вы становитесь более порывистым и беспокойным, все реже проявляете здравомыслие в суждениях. Эти симптомы могут сопровождаться психиатрическими проблемами, такими как депрессия и тревожное расстройство.
Как это отличается от любых недостатков, связанных со старением, которые мы обсуждали до сих пор? По правде говоря, никак. Единственный важнейший признак числится в списке клиники Майо: ваши друзья и любимые люди начинают замечать, что с вами творится что-то неладное. Они видят, что вы по-прежнему справляетесь с повседневными задачами (это указывает на диагноз УКР, а не на старческое слабоумие), но явно отстаете от реальности в одной или нескольких областях. Вы можете успешно скрывать свою дисфункцию в течение некоторого времени, вводя в заблуждение даже самых проницательных и любимых людей. Но когда ваше состояние ухудшается, ложный фасад начинает рушиться. В тот момент, когда пробелы в познавательных процессах становятся очевидными для других людей, нужно приступать к действию.
Что вам следует делать? Если у вас наблюдаются некоторые из перечисленных симптомов или кто-то из родных и близких людей заметил это, для начала будет хорошо проконсультироваться с лечащим врачом. В большинстве клиник начинают с оценки умственного состояния и настроения, иногда вместе с неврологическим обследованием, в ходе которого происходит проверка ваших рефлексов, чувства равновесия и сенсорных способностей. Почти всегда врачи рекомендуют вести образ жизни, способствующий профилактике инсульта.
Здесь есть одна загвоздка, отчасти похожая на хорошую новость: некоторые люди никогда не продвигаются к ухудшению симптомов УКР. Они проживают долгую и счастливую жизнь с этим расстройством. Подкрепляя восхитительные образы эксцентричных дядюшек и тетушек из английской литературы, они продолжают жить. Но у других людей симптомы УКР последовательно ухудшаются и переходят в нечто иное. Когда их повседневная жизнь оказывается под угрозой, они оставляют УКР в зеркале заднего вида и продвигаются к деменции. Так что вы можете считать УКР пророком, предсказывающим грядущую бурю, – или, скорее, несколько потенциальных ураганов.
Робин Уильямс
Со студенческих лет меня жутко смешил комедийный актер Робин Уильямс, и даже звуки его голоса вызывали у меня приступы смеха («У тебя никогда не было такого друга, как я!»). И я был не одинок в этом увлечении. Комедийный талант Уильямса всегда был готов к детонации, словно ядерный взрыв. Он уже давно умер, но его смерть до сих пор ощущается как открытая рана.
Уильямсу поставили диагноз «болезнь Паркинсона» за несколько месяцев до его самоубийства. Но при аутопсии обнаружилось кое-что еще. Уильямс имел деменцию с диффузными тельцами Леви – разновидность слабоумия, предвестником которой служит умеренное когнитивное расстройство.
Да, главная проблема заключается в болезни Альцгеймера, ответственной за 80 % всех деменций, связанных с возрастом. Но это не единственная причина слабоумия. Я хочу описать еще три, начиная с той, которая постигла Уильямса.
Деменция с диффузными тельцами Леви
Диагноз Уильямса не был редкостью. Деменция с диффузными тельцами Леви – вторая по распространенности причина слабоумия в США, отвечающая за 15–35 % всех деменций, в зависимости от исследования. Она была названа в честь немецкого ученого Фридриха (Фрица) Леви, который первым заметил крошечные черные пятнышки вокруг нейронов людей, умерших от «склероза». Теперь мы знаем, что эти комочки являются аномальными скоплениями белка под названием альфа-синуклеин. Они приводят к таким симптомам, как нарушение сна, моторный дисбаланс, потеря памяти, галлюцинации и поведение, сходное с болезнью Альцгеймера. Мы не знаем, почему они вызывают слабоумие и как это можно вылечить; мы даже не знаем причину заболевания. Признавая свое невежество, мы называем его происхождение «идиопатическим», и Робин Уильямс, наверное, от души посмеялся бы над таким термином.
Болезнь Паркинсона
Вторая разновидность деменции известна тем, что вообще не является разновидностью слабоумия. Болезнь Паркинсона прежде всего приводит людей к утрате моторного контроля: руки беспорядочно машут, ноги отказываются выполнять простые шаги. К наиболее известным страдальцам относятся Мохаммед Али, Майкл Дж. Фокс и Билл Грэм. Болезнь получила название в честь британского врача XIX века Джеймса Паркинсона, который называл ее «дрожательным параличом».
Это было хорошее, хотя и неполное название. Несмотря на то что болезнь Паркинсона является расстройством опорно-двигательной системы, более поздние стадии почти всегда приводят к деменции, неспособности сосредоточить внимание и аффективным расстройствам, таким как депрессия и тревожные расстройства. Болезнь Паркинсона начинается, когда начинается отмирание клеток в определенных частях мозга, таких как черная субстанция (расположенная в нижней средней части мозга). Никто не знает причину этого клеточного геноцида, хотя она может быть связана с уже известным злодеем, альфа-синуклеином. И в самом деле, люди с болезнью Паркинсона часто имеют диффузные тельца Леви вокруг своих умирающих нервов.
Лобно-височная деменция
Третья болезнь наступает рано. Лобно-височная деменция обычно поражает более молодых людей (в возрасте около шестидесяти лет, хотя это может происходить и с двадцатилетними). Одним из симптомов являются речевые проблемы, но главное – это разительное изменение личности. Вы видите крайне неподобающее поведение, такое как ругань с незнакомыми людьми, неспровоцированные нападения, необузданная прожорливость и демонстративное безразличие к близким и любимым людям. Лобно-височная деменция также может приводит к повторяющемуся поведению, такому как постоянное обсуждение одной и той же темы или возвращение к одному и тому же маршруту. Это нейродегенеративное расстройство с прогрессирующим повреждением лобных и височных долей головного мозга. Никто не знает его истинную причину.
Кроме того, есть сосудистая деменция, которая вызывает ужасающие последствия для познавательных процессов, сходные с последствиями инсульта, из-за мелких мозговых кровоизлияний. Есть болезнь Хантингтона, разновидность деменции, погубившая Вуди Гатри. Есть даже заразная болезнь Грейцфельда – Якоба, передаваемая белковыми соединениями, которые называются прионами. К счастью, она одна из редчайших в этой группе. В отличие от болезни Альцгеймера.
С финансовой и гуманитарной точки зрения болезнь Альцгеймера – одна из самых дорогостоящих болезней, когда-либо существовавших в современном мире. Пора подробно обсудить ее.
Болезнь Альцгеймера: общий обзор
Разумеется, Альцгеймер нащупал нечто важное в состоянии своей пациентки Августы, хотя его размышления по этому поводу остаются предметом для гипотез. Это в порядке вещей; в то или иное время практически все аспекты болезни Альцгеймера были предметом дискуссий и предположений. Даже первоначальные открытия д-ра Альцгеймера попали под подозрение после его смерти. К счастью, он вел подробные записи и имел срезы мозговой ткани. Современные ученые повторно оценили его работу и подтвердили результаты.
Хотя научные данные о природе болезни остаются противоречивыми, радиус экономического поражения не вызывает сомнений. Независимо от измерения человеческого капитала или финансового ущерба, болезнь Альцгеймера дорого обходится нашей планете. Деменции любого рода числятся под пятым номером в списке первопричин смерти в развитых странах, но они занимают первое место по расходам на лечение. Дело в том, что пациенты могут прожить еще много драгоценных лет после диагноза (десять лет между диагнозом и смертью – далеко не предел). Только в США, где в 2016 году насчитывалось 5,6 миллиона больных, стоимость их содержания достигла 236 миллиардов долларов.
Эти цифры были бы не столь удручающими, если бы профессиональные исследователи точно знали, что они изучают. Вы можете удивиться, но это так. Срезы тканей, сделанные доктором Альцгеймером, ясно показывали, что мозг Августы Детер был сильно поврежден. Однако дальнейшие исследования не менее ясно показали, что не у всех пациентов с таким диагнозом имелись такие же патологические изменения мозга. Еще больше озадачивало то обстоятельство, что не все пациенты с такой патологией демонстрировали сходное поведение. Эта область исследований до сих пор увязает в противоречиях, особенно на молекулярном уровне.
Ведущая теория происхождения болезни Альцгеймера называется амилоидной гипотезой, и мы вкратце расскажем о ней. Не все исследователи считают ее адекватной в качестве единственного объяснения всех наблюдаемых патологий. Или даже в качестве частичного объяснения. Некоторые из них (и я в том числе) считают, что эту группу патологий следует называть болезнями Альцгеймера, так как почти несомненно, что существует несколько разновидностей. Отчасти из-за этой двусмысленности ни один тест не может гарантированно определить болезнь Альцгеймера. Если вы посетите лечащего врача и поделитесь с ним своими опасениями, он направит вас на стандартное тестирование для определения любых видов деменции. Лишь после того, как будут выявлены характерные отклонения, врач может сказать: «Возможно, у вас болезнь Альцгеймера». Эта оговорка имеет важную причину.
На самом деле врачи не знают, есть ли у вас болезнь Альцгеймера. И никто не знает. Даже аутопсия не обязательно даст определенный результат; вскоре мы объясним, почему это происходит.
Тем не менее визит к врачу становится необходимым, если симптомы начинают активно вмешиваться в вашу повседневную жизнь. Одно дело – спуститься в кладовую и забыть, за чем вы пришли. Другое дело – спуститься в кладовую и забыть, где вы находитесь.
Болезнь Альцгеймера: предупреждающие признаки
С годами были разработаны превосходные контрольные списки, помогающие близким людям определить, есть ли у человека болезнь Альцгеймера или он просто состарился. Одним из лучших является «Десять предупреждающих признаков болезни Альцгеймера», выпущенный Ассоциацией Альцгеймера. Эти десять признаков можно разделить тематически: память, регуляторная функция, эмоции и обработка информации.
Память
Неудивительно, что четыре первых признака относятся к памяти.
1. Провалы в памяти, нарушающие повседневную жизнь
Рабочая память естественным образом ухудшается с возрастом. Когда близкие люди регулярно забывают важные даты и встречи или чересчур сильно полагаются на стратегии, связанные с внешними напоминалками (вроде самоклеющихся листочков), пора обратиться к специалисту. То же самое необходимо, если они требуют снова и снова повторять какую-либо информацию.
Все зависит от частоты проявления. Не стоит беспокоиться, если они время от времени забывают чьи-то имена или назначенные встречи. Нужно беспокоиться, если это происходит постоянно.
2. Трудности при выполнении знакомых задач
Если близкий человек забывает, как сводить счета, где находится магазин или правила любимой настольной игры, пора бить тревогу. По мере развития болезни Альцгеймера людям становится все труднее справляться со знакомыми делами. Ничего страшного, если они забывают, что игра «Монополия» была изобретена компанией «Паркер Бразерс». Другое дело, если они забывают, как нужно играть в нее.
3. Новые проблемы со словами в разговорной речи или на письме
Как мы уже обсуждали, базовые речевые способности редко ухудшаются с возрастом. Поэтому обращайте внимание, если близкий человек начинает путаться в словах, если ему все труднее поддерживать беседу или если он часто останавливается на середине фразы, поскольку вдруг забывает, что хотел сказать. Стареющему человеку бывает трудно подобрать нужные слова. Другое дело, если он вообще не находит слов. Интересно, что такие же трудности возникают в письменном общении.
4. Потерянные вещи и неспособность восстанавливать последовательность действий
Одной необычной особенностью болезни Альцгеймера является неспособность восстанавливать последовательность действий, например, при попытке вспомнить свой маршрут для поиска потерянных вещей. Это настоящая проблема, так как люди с ранними признаками болезни Альцгеймера часто кладут вещи в странные места (духи в холодильник, таблетки в мыльницу). Мы постоянно кладем вещи не на свои места, а потом ищем их. Но если человек ставит «Шанель» в холодильник, это уже причина для беспокойства.
Регуляторая функция
Регуляторая функция естественным образом ухудшается с возрастом, но резкие перемены, мешающие повседневной жизни, нельзя назвать естественными.
5. Трудности в планировании или решении проблем
Растущая неспособность следовать плану (например, инструкциям из рецепта) или придумывать планы (например, копить деньги на крупную покупку) является красным флажком. То же самое относится к растущей потере сосредоточенности, заставляющей пожилых людей тратить все больше времени на выполнение регулярных задач, таких как оплата ежемесячных счетов. Если человек забывает оплатить счет кабельной компании в конце месяца, это не обязательно причина для тревоги. Другое дело, если он вообще забывает оплачивать счета.
6. Частичная или полная утрата здравомыслия
Регуляторная функция включает навыки принятия решений, которые резко деградируют при болезни Альцгеймера. Изъяны проявляются во всем, от необдуманных финансовых решений до отказа от привычки чистить зубы. Часто встречаются и другие изменения, связанные с личной гигиеной и привычкой следить за собой. Если близкий человек иногда забывает, куда он положил свои очки, – это нормально. Ненормально, если он забывает надевать штаны или отдает все свои пенсионные сбережения первому бездомному на улице.
Эмоции
Следующие два признака включают перемены настроения и управление эмоциями.
7. Отстранение от работы или от общения
Ранним признаком болезни Альцгеймера может быть отстранение от общества – от знакомого и ранее приятного общения с друзьями и родственниками. Как обсуждалось в первой главе, такая отстраненность может приводить к крайне отрицательным последствиям для познавательной сферы сама по себе, еще более опасным при участии такой патологии, как болезнь Альцгеймера. Человек часто осознает свои новые изъяны, стыдится рассказывать об этом другим людям и отстраняется от общества.
8. Перемены настроения и характера
Другой ранний признак болезни Альцгеймера бывает связан с переменами настроения. Люди с болезнью Альцгеймера могут становиться паранояльными, чрезмерно тревожными, пугливыми или все более эмоционально расхлябанными. Они могут неуместно реагировать на обычные подъемы и спады жизни, особенно когда не находятся в знакомой обстановке. Хотя для пожилых людей типично полагаться на знакомые ежедневные привычки, совсем не типично приходить в ужас при нарушении обычного хода вещей.
Обработка информации
Последние два признака связаны с проблемами обработки информации, не имеющими явной связи с памятью, регуляторной функцией и управлением эмоциями.
9. Затрудненное понимание зрительных образов и пространственных связей
В процессе старения физический износ организма становится все более явным: пожилые люди видят не так хорошо, как раньше. Но при болезни Альцгеймера утрата связана не со зрительной способностью, а со зрительным восприятием. Люди теряют способность оценивать расстояния, различать цвета или контрасты и интерпретировать пространственные отношения между предметами. Это лишает их возможности управлять автомобилем.
10. Путаница со временем или местом
Вероятно, вы хорошо знакомы с этим. Отличительный признак болезни Альцгеймера – это утрата ощущения времени или места, где находятся пожилые люди. Они все больше фокусируются на текущем моменте, что может быть связано с ухудшением способности планирования. Их внутренняя навигация начинает давать сбои. Бесцельные блуждания, сопровождаемые ошеломлением, страхом или гневом, становятся огромной проблемой на поздних этапах. Вполне нормально ненадолго забывать день недели или даже на короткое время терять представление о том, где вы находитесь, когда гуляете по окрестностям. Ненормально блуждать по окрестностям ночью, удивляясь, как вы сюда попали, и орать во весь голос, не обращаясь ни к кому конкретно.
Для тех из вас, кто борется с проблемами близкого и любимого человека, страдающего болезнью Альцгеймера, я от души рекомендую информацию, которую можно найти на сайте Ассоциации Альцгеймера, www.alz.org.
Уроки от президента
Два письма покойного президента Рональда Рейгана прочно засели в моей памяти. Первое из них было адресовано моей матери Дорис Медина, которая на короткое время стала восходящей «звездочкой» Голливуда в конце 1940-х годов. Она благоразумно подала заявку на вступление в Гильдию киноактеров, тогда возглавляемую актером Рональдом Рейганом, и вскоре получила письмо от него. Оно было удивительно личным и содержало приглашение в Южную Калифорнию и в Гильдию киноактеров, и было подписано им самим, его тогдашней женой Джейн Уайман и его дочерью Морин, которая недавно научилась писать.
Второе письмо, составленное в 1994 году, было адресовано не моей матери, а всему миру. Рейган объявлял о том, как он собирается умереть.
Недавно мне сообщили, что я – один из миллионов американцев, которые будут поражены болезнью Альцгеймера… К сожалению, по мере обострения болезни на плечи семьи часто ложится тяжкое бремя. Я лишь хочу, чтобы был какой-то способ избавить Нэнси от этого мучительного опыта. Когда настанет время, я уверен, что с вашей помощью она встретит это с верой и мужеством…
Теперь я отправляюсь в путешествие, которое приведет меня к закату моей жизни.
Я имел много политических разногласий с Рональдом Рейганом, как и с большинством других политиков. Но в этот возвышенный и примиряющий момент не было места для пререканий. Остался лишь великий, но уязвимый пожилой человек, борющийся с одним из самых жестоких видов смерти. Мне хотелось плакать.
Президент Рейган завершил свой земной срок только через десять лет. Средний срок жизни для людей с болезнью Альцгеймера составляет от четырех от восьми лет, поэтому ее называют «долгим прощанием». Из людей в возрасте семидесяти лет, живущих с болезнью Альцгеймера, около 60 % не доживают до восьмидесяти. Из людей в возрасте семидесяти лет, живущих без болезни Альцгеймера, только 30 % не доживают до восьмидесяти лет. Болезнь удваивает риск смертельного исхода. Это шестая ведущая причина смерти в США, независимо от возраста.
Каждые 66 секунд у кого-то начинается болезнь Альцгеймера. Впрочем, это немного лукавое утверждение, и по неожиданной причине. Есть убедительные свидетельства того, что болезнь на самом деле начинается за десять-пятнадцать лет до появления первых видимых симптомов. По некоторым сообщениям, отсрочка достигает двадцати пяти лет. Это значит, что к тому времени, когда вы забываете, как проехать к торговому центру, вы живете с болезнью Альцгеймера более десяти лет. Поэтому мы должны говорить, что болезнь Альцгеймера определяется у кого-то примерно каждую минуту. В наше время она поражает примерно одного из десяти американцев в возрасте более шестидесяти пяти лет, то есть более пяти миллионов человек. По мере старения «бэби-бумеров» эта цифра должна утроиться к 2050 году.
Болезнь последовательно превращает человеческие жизни в архитектурные руины за три основных этапа: слабый (начинаются бесцельные блуждания и изменения личности), умеренный (больше провалов в памяти и неловких ситуаций, усиливается зависимость от других людей) и острый (коллапс личности, полная зависимость от окружающих). Но эти категории не высечены в камне, поскольку болезнь Альцгеймера протекает очень индивидуально. Прогрессия неизбежно ведет от слабых симптомов к смерти, но разные люди страдают по-разному. Когда я говорю о неизбежности, то не сгущаю краски. В справочной статье, выпущенной Ассоциацией Альцгеймера, сказано следующее: «Болезнь Альцгеймера является единственной среди десяти главных причин смерти, которую нельзя предотвратить, излечить или хотя бы замедлить».
Это не помешало исследователям приложить все силы для поисков лечения. Продвижение было медленным и противоречивым, с наступлениями и отступлениями, но далеко не ничтожным. Именно к этому прогрессу, начиная с генетических исследований, мы теперь обратимся. Мы уже потратили миллиарды долларов на решение проблемы, и потратим еще столько же, прежде чем обнаружим нечто действительно ценное. Плоды исследований в первую очередь связаны с ДНК. Судя по всему, некоторые видов болезни имеют генетическую основу (если вы женщина, то попытайтесь убедиться, обладаете ли вы вариантом гена ApoE4). Однако эти наследуемые формы отвечают лишь за 5 % известных случаев болезни Альцгеймера, согласно исследователю из Йельского университета Винсу Марчези. Что отвечает за остальные 95 %, мы на самом деле не знаем.
Некоторые считают, что болезнь Альцгеймера действительно может обозначать целую группу заболеваний. Другие утверждают, что это чепуха, и в качестве доказательства указывают на гору работ под общим названием «амилоидная гипотеза». Далее мы обратимся к этой гипотезе, начиная со спорной истории в Манхэттене с участием гангстеров 1980-х годов.
Амилоидная гипотеза
Кровавая гангстерская история развернулась в 1985 году. Пол Кастеллан, непопулярный глава мафиозной семьи Гамбино, был застрелен в центре Манхэттена в час пик, когда он вышел из автомобиля. Организатор убийства не был реальным убийцей; мы знаем, что большинство грязных делишек выполняют наемные люди. Убийство Кастеллано было немного необычным, поскольку Джон Готти, заключивший контракт с наемником, наблюдал за убийством из автомобиля на другой стороне улицы.
Расстояние между боссами мафии и их киллерами имеет непосредственное отношение к амилоидной гипотезе. В данном случае гангстерами являются две группы белков: одни приказывают убивать стареющие нейроны, другие исполняют приказы. Для понимания того, как это работает, нам нужно кое-что знать о том, как клетки вырабатывают белки.
Как известно, клеточное тело нейрона содержит ядро – маленький круглый шар, начиненный инструкциями по жизнеобеспечению клетки. Они записаны на гибких молекулах ДНК, наполняющих солоноводную сферу. Этот крошечный спиралевидный титан проявляет свою мощь, создавая инструкции для производства белков – класса молекул, таких же жизненно необходимых, как дыхание.
Но производство белков включает небольшую проблему с большими последствиями. Хотя ДНК плотно заперта в ядре, зоны производства белков находятся за пределами штаб-квартиры, то есть в клеточном теле, или цитоплазме. Неподвижная ДНК решает эту проблему, создавая крошечные цепочки портативных инструкций, которые называются «информационной РНК» и выводятся из ядра клетки в цитоплазму. По прибытии молекулярные механизмы читают сообщение и обращаются к механизму производства белков, который приступает к работе. Вскоре со сборочной линии начинает сходить масса новых белков, часто несуразных и бесполезных. Для того чтобы стать функциональными, они должны пройти через процесс редактирования, когда ненужные части отсекаются, важные части реорганизуются и добавляются мелкие молекулы. Это называется «посттрансляционной модификацией» и имеет важное значение для амилоидной гипотезы.
Микроскопическое изучение мозга некоторых людей, умерших от болезни Альцгеймера, напоминает обзор кровавой работы мафиозного киллера. Вы видите останки мертвых нейронных клеток, отверстия в тех местах, где была здоровая ткань, а также странный мусор, который называется бляшками и волокнами. Бляшки – это комки амилоидного белка, похожие на большие пушистые тефтели, расположенные за пределами выживших клеток.
Амилоидные белки после выработки обычно подвергаются посттрансляционной модификации, но процесс редактирования у пациентов с болезнью Альцгеймера идет вкривь и вкось. Возможно, причина имеет генетическую природу. Эта дисфункция создает аккумуляцию липких фрагментов, называемых альфа-бета (Aβ). Они собираются в токсичные комки и в еще более смертоносные растворимые агрегаты. Это все равно что постепенное клонирование рассерженного мафиозного босса. Вскоре аномальные структуры начинают убивать нейроны. Хотя некоторые из них сами занимаются убийствами (их любимой мишенью являются синапсы), они оставляют большую часть грязной работы другому белку, которого вы можете считать наемным киллером.
Этот убийца пользуется волокнами. Похожие на клубки ядовитых змей, эти структуры собираются внутри живых нейронов. Они состоят из так называемых тау-белков, которые в обычной форме являются распространенными и полезными. По непонятной причине амилоидные боссы мафии приказывают нейронам изготавливать модифицированные, волокнистые и смертоносные формы тау-белков. Они разрушают внутренности нейронов и убивают клетки, а потом распространяются в межклеточном пространстве, где беспрепятственно убивают другие нейроны. Они оставляют за собой выжженную землю с уничтоженными синапсами и мертвыми нейронами и порождают кровавую неразбериху в мозге. На финальной стадии мозг, пораженный болезнью Альцгеймера, съеживается, как сухая губка.
По крайней мере, так считают некоторые люди.
Есть масса причин для сомнений в амилоидной теории. Главная из них состоит в том, что некоторые люди с обилием бляшек и волокон не страдают от болезни Альцгеймера. У других болезнь развивается в полную силу безо всяких бляшек и волокон. Кто может продемонстрировать это? Как ни странно, монахини.
«Монастырское исследование»
«Я отдыхаю только ночью!» – обратилась сестра Мария к своим коллегам с дерзким вызовом подростка. И она говорила правду. Тогда, в возрасте восьмидесяти пяти лет, она по-прежнему оставалась силой, с которой приходилось считаться, – сорок килограммов веса и сто двадцать два сантиметра роста.
Сестра Мария проработала преподавательницей неполной средней школы более семидесяти лет. Даже после ухода «на отдых» она по-прежнему держала совет с более молодыми монахинями и оставалась мощным двигателем для монастыря, пока ее батареи не истощились в возрасте 101 года. Мария участвовала в знаменитом «монастырском исследовании» и принесла щедрые дары науке не только своей биографией, но и своим мозгом.
«Монастырское исследование» было детищем д-ра Дэвида Сноудона, который регулярно изучал мозг пациентов с болезнью Альцгеймера после их смерти. Его проблема, как и у всех подобных исследователей, заключалась в том, чтобы найти достаточно количество свободных от болезни пожилых людей, которые согласились бы пожертвовать своим мозгом после смерти в качестве жизненно важной контрольной группы. Бонусные очки начислялись людям, не отягощенным вредными привычками вроде алкоголизма или регулярного употребления наркотических средств.
Решение проблемы находилось в нескольких милях к югу от него. Там был католический женский монастырь, расположенный недалеко от университета Миннесоты (где тогда была его лаборатория), и он загорелся идеей. Согласятся ли сестры из монастыря Нотр-Дам сотрудничать с ним для долгосрочного исследования? Многие из них находились в преклонном возрасте, и некоторые уже проявляли симптомы, связанные с болезнью Альцгеймера. Монахини предоставляли идеальную возможность для исследования. Их жизнь была хорошо документирована, и они большей частью не имели ранее упомянутых привычек, которые могли бы исказить результаты наблюдений. Идея заключалась в том, чтобы регулярно оценивать их умственное и эмоциональное состояние при жизни, а после смерти они могли бы завещать свой мозг для исследования в лаборатории Сноудона. Тогда бы у него была возможность подробно изучать их нейроанатомию.
Реакция монахинь была ошеломительной (в конце концов, они принадлежали к ордену, который занимался просвещением и образованием). На участие в программе согласились около 680 монахинь, все старше семидесяти пяти лет, и в 1986 году началось одно из самых ценных исследований в этой области, ради простоты названное «монастырским исследованием». Исследователи, получавшие средства от Национального института старения, прибывали в монастырь на протяжении следующих десятилетий. Они были вооружены аналитическими инструментами, включая когнитивные, физиологические и физические тесты. Когда одна из сестер умирала, ее мозг, завещанный науке, подвергался изучению в лаборатории.
Сестра Мария – золотой стандарт для успешного когнитивного старения, как однажды сказал Сноудон, – была одной из них.
С учетом этого замечания, вы могли бы подумать, что мозг сестры Марии после аутопсии находится в полном функциональном порядке; разумеется, он подвергся износу, но остался сравнительно целым, может быть, даже близким к ее молодости. Как раз этого Сноудон не обнаружил. В нейроанатомическом смысле мозг сестры Марии представлял собой сплошную кашу. Он был забит бляшками, волокнами и клеточными патологиями, которые ассоциировались не с «золотым стандартом», а с болезнью Альцгеймера. То, что она оставалась невосприимчивой к таким последствиям, казалось чудом.
Особую пикантность этой тайне придает то обстоятельство, что сестра Мария не была каким-то исключением. Исследователи знают, что 30 % людей без признаков деменции имеют мозг, забитый молекулярным мусором, типичным для болезни Альцгеймера. Около 25 % людей с болезнью Альцгеймера не имеют значительного отложения бляшек. Здесь статистика вступает в противоречие с амилоидной гипотезой.
Фармацевтические компании пытались найти средство для лечения болезни Альцгеймера выбрав амилоиды в качестве мишени. Один препарат с громоздким названием соланезумаб удостоился особого внимания. Он связывается со смертоносным белковым фрагментом Aβ в мозговой жидкости. Такая связь усиливает его выведение из мозга. Идея состояла в том, что если снизить концентрацию Aβ, необходимую для разрушения глубинных тканей мозга, то можно уменьшить вред, причиняемый болезнью.
Эли Лилли потратил почти миллиард долларов, чтобы доказать ошибочность этой идеи. Соланезумаб никак не смягчает даже слабые симптомы у пациентов с болезнью Альцгеймера. Лилли прекратил тестирование в ноябре 2016 года. Одна научная статья вышла под дерзким названием «Если нет амилоидов, это не болезнь Альцгеймера». Теперь один из критиков провозгласил: «Амилоидная гипотеза умерла».
С моей точки зрения, составление молекулярной эпитафии для этой идеи является несколько преждевременным. Даже самые стойкие критики полагают, что амилоиды играют какую-то роль в болезни Альцгеймера. Но если бляшки и волокна – это еще не все, то где правильный ответ? И вообще, задают ли исследователи правильные вопросы? Некоторые считают, что нет.
Такие обвинения частично основаны на исследованиях коморбидности (этот термин означает «сопутствующая патология»). Ученым уже давно известно, что многие пациенты, умирающие от болезни Альцгеймера, имеют другие проблемы с мозгом. К примеру, амилоидные отложения часто сопровождаются присутствием телец Леви. Как вы помните, тельца Леви – это крошечные темные точки, которые усеивали мозг Робина Уильямса. Они представляют собой альфа-синуклеиновые белки. Их связь с Aβ далеко не тривиальна. Такая смешанная патология наблюдается более чем у половины пациентов с болезнью Альцгеймера. Может быть, амилоидную гипотезу следует переименовать в «амилоидную и альфа-синуклеиновую гипотезу»?
Другая теория имеет больше общего с ободранными коленками, нежели с темными точками. Некоторые исследователи полагают, что непосредственной причиной болезни Альцгеймера является не присутствие Aβ, а наличие воспаления мозга, которое, как не трудно догадаться, было названо нейронным воспалением. С этой точки зрения главными злодеями являются цитокины – молекулы, вызывающие хроническое воспаление не только в мозге, но и во всем теле. Эти крошечные раздражители вызывают перегрузку иммунной системы мозга, что приводит к вредоносным реакциям. Далее это приводит к нейронной дегенерации (синапсы являются наиболее лакомой целью), которая обычно ассоциируется с болезнью Альцгеймера.
Как ни убедительно выглядят эти идеи, они похожи на выстрелы вслепую. Такова ситуация, в которой мы находимся с болезнью Альцгеймера. Мы не знаем, как вылечить ее. Мы не знаем, как замедлить ее. Мы даже точно не знаем, что это такое. Я предупреждал вас, что эта глава не будет веселым чтением, но «монастырское исследование» задает потенциально мощное направление для изучения болезни Альцгеймера. Оно включает не медицинские препараты и генетические теории, а просто письменные автобиографии. Самый интересный результат я приберег напоследок.
Предсказание болезни Альцгеймера в двадцатилетнем возрасте
Монастырь требовал, чтобы монахини писали свою автобиографию при поступлении. Тогда женщинам было от двадцати до тридцати лет, и их рукописи отправлялись в архив. Это навело Сноудона на другую идею. Через шестьдесят лет, когда сестры начали умирать, он подверг их сочинения лингвистическому анализу. Зачем? Ему было известно, кто из них страдал деменцией (и имел амилоидные бляшки), а кто нет. Это позволяло ему задать интересный вопрос: можно ли предсказать, кто получит болезнь Альцгеймера в восьмидесятилетнем возрасте, анализируя письменные образцы, составленные в возрасте двадцати с небольшим лет? Разумеется, это корреляционное исследование, но оно принесло реальные плоды.
Письменные сочинения подверглись анализу на лингвистическую плотность (это степень сложности) и количество идей на одно предложение. У 80 % монахинь, чьи сочинения недотягивали до определенных лингвистических стандартов, – у тех, кто получил низкие оценки лингвистических способностей, – развилась болезнь Альцгеймера. И это по сравнению лишь с 10 % монахинь, получивших высокие оценки по тем же стандартам. Количество идей было особенно хорошим прогностическим фактором.
Что это означает? В данное время ничего особенного… не считая того, что ущерб, который ассоциируется с болезнью Альцгеймера, может наступать раньше, чем кто-либо мог представить, и к моменту наступления деменции уже поздно что-то лечить. Возможно, что соланезумаб, разработка которого обошлась в миллиард долларов, действительно работает, что отчасти подтверждает амилоидную гипотезу, но пациенты, получавшие этот препарат, уже находились в безнадежном состоянии.
Эти идеи указывают на будущее исследований болезни Альцгеймера. У нас есть основания для осторожного оптимизма. Недавно ученые выделили молекулу, которая соединяется с амилоидными бляшками. Она называется PiB (неуклюжее сокращение от Питтсбургского соединения B). Но вместо устранения бляшек, что делает соланезумаб, PiB выявляет бляшки на сканах ПЭТ, потому что молекула радиоактивна. Теперь ученые могут наблюдать за накоплением бляшек в реальном времени. Это ценное знание. Клинические специалисты могут следить за развитием болезни Альцгеймера (в ее амилоидном варианте), не дожидаясь аутопсии.
PiB также является важным инструментом для исследований. Поскольку молекула пригодна для томографического сканирования людей любого возраста, исследователи могут сопровождать пациентов в течение долгого времени и наблюдать отложение бляшек (либо его отсутствие) за десятилетия до наступления деменции. Такая информация определенно будет полезной для разрешения противоречий, связанных с амилоидной гипотезой. Она также может помочь с выбором фармацевтических препаратов. В настоящее время осуществляется совместный исследовательский проект под названием «Инициатива профилактики болезни Альцгеймера», где эти идеи находят практическое применение. Как явствует из названия, это отважная попытка профилактики болезни Альцгеймера, и она включает более трехсот членов расширенной семьи из города Антьокия в Колумбии.
Многие жители этого города в Южной Америке являются носителями потенциально смертоносной генетической мутации, вызывающей болезнь Альцгеймера. Она называется PSEN1 (пресенилин-1), и ее генетический продукт выполняет амилоидное редактирование, которое мы обсуждали раньше. Эта мутация отличается особой жестокостью. Во-первых, если вы имеете ее, то со стопроцентной вероятностью получите болезнь Альцгеймера. Во-вторых, эта болезнь проявляется в редко встречающейся ранней форме, когда симптомы становятся очевидными к сорока пяти годам. Как и в большинстве случаев, до смерти проходит не менее пяти лет, но болезнь поражает человека в расцвете лет. В Антьокии наблюдается самая высокая в мире концентрация этой разновидности болезни Альцгеймера.
Исследовали предприняли три следующих шага.
1. Обследование
Они доставили сравнительно молодых жителей города (около 45 лет) без симптомов болезни в свою лабораторию в Аризоне. Некоторые из них имели смертельный ген, другие нет. Каждого человека проверили с использованием PiB и ПЭТ-сканирования. У обладателей гена уже началось отложение бляшек.
2. Лечение
Некоторые участники получили препарат на основе антител, сходный с соланезумабом и имевший не менее нелепое название крензумаб. В соответствии с золотым стандартом подобных исследований (так называемое двойное слепое исследование, где ни исследователи, ни пациенты не знают, кто из пациентов получил настоящий препарат, а кто плацебо), некоторые люди получили лекарство, а другие нет.
3. Ожидание
Был ли препарат назначен достаточно рано для предотвращения деменции? Исследователям остается лишь ожидать результатов. (В ходе побочного эксперимента, похожего на проверку автобиографий монахинь, членов этой колумбийской семьи оценили по нейролингвистическим показателям. Как и следовало ожидать, люди со смертельной мутацией показали существенно более низкий результат.) Даже если «Инициатива профилактики болезни Альцгеймера» завершится успешно, она не сможет предотвратить развитие всех видов деменции и даже всех видов болезни Альцгеймера. По-прежнему не будет лекарства для людей даже со слабыми симптомами. Но это хотя бы важный намек на позитивный результат. Подобные исследования проливают свет на самый темный закоулок геронтологии.
К счастью для многих людей, которым не грозит болезнь Альцгеймера, есть другие яркие области для изучения мира стареющего мозга и некоторые реальные причины для радости. Теперь мы собираемся открыть шампанское и рассмотреть привычки и виды поведения, которые могут существенно замедлить процесс старения. Хотя мы пока что не в силах остановить его, но многое можем сделать для того, чтобы опыт старения был гораздо более комфортным, чем у любого предыдущего поколения. В некоторых случаях мы можем даже обратить вспять его эффекты.
Резюме
Ищите 10 признаков перед тем, как спросить: «Есть ли у меня болезнь Альцгеймера?»
• Нейрофизиологи провели трудную работу, стараясь отделить типичные процессы старения от аномальных патологий мозга. Наличие отдельных симптомов еще не означает, что патология существует.
• Умеренное когнитивное расстройство – это термин, которым пользуются клинические специалисты для обозначения начала развития патологий мозга. УКР не означает, что пожилые люди обязательно находятся на пути к деменции, болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера. Многие из них живут долго и счастливо.
• Деменция – это общий термин для группы симптомов, связанных с утратой познавательных функций. Существует много видов деменции, связанных с возрастом.
• Один из десяти американцев старше шестидесяти пяти лет живет с болезнью Альцгеймера. Это самое дорогостоящее заболевание в мире. Средний интервал времени жизни с болезнью Альцгеймера составляет от четырех до восьми лет.
