Мы наконец подошли к самому интересному – к тому, как же проверяют лекарства. Для того, чтобы вообще понять, что такое лекарственные средства, можно обратиться к Федеральному закону № 86-ФЗ «О лекарственных средствах».

«Лекарственные средства – вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся также вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для производства и изготовления лекарственных средств (фармацевтические субстанции)».

Определение звучит довольно громоздко, но при этом весьма полно описывает всё, чем является лекарство. Следует чётко различать биологически активные добавки (БАДы) и лекарственные средства. Дело в том, что по сути БАДы являются просто добавлением к пище. То есть все вещества, которые имеются в БАДах, мы так или иначе можем получить с едой. Многие учёные и популяризаторы науки вовсе выступают против приёма БАДов, справедливо указывая на тот факт, что в современном мире вовсе не так сложно получить все необходимые витамины и минералы с пищей. В целом, истерия с витаминно-минеральными комплексами и правда в какое-то время был нездоровой, но на самом деле, как мне кажется, всё немного сложнее.

Возможность получения всех необходимых веществ с пищей вовсе не говорит, что БАДы не нужны и бесполезны. Безусловно, существуют случаи, когда БАДы реально помогают профилактировать и предотвратить заболевания. Другое дело, что эти примеры весьма специфичны и чаще всего на практике относятся или к определённому витамину (витамину D), или к определённым людям, а именно – к беременным женщинам. Самый банальный, пожалуй, пример – это пример фолиевой кислоты и её производных. Во множестве исследований было показано, что приём фолиевой кислоты женщинами, планирующими беременность, а также беременными женщинами значительно снижает риск развития патологий как у будущей матери, так и у плода. В первую очередь речь идёт о дефектах нервной трубки – аномалии, связанные с развитием нервной системы. Такие аномалии занимают первое место среди заболеваемости и смертности новорожденных.

Однако БАДы не смогут сбить температуру, остановить кровотечение или избавить от боли. Они созданы для коррекции последствий нарушений питания или для исключительно профилактических целей. Самое главное отличие БАДов от лекарств, пожалуй, в том, что им вовсе не обязательно производиться по всем строгим правилам GMP или по национальным стандартам. Во многих странах существует проблема рекламы БАДов, которые представляются производителями как лекарственные средства. В целом, это говорит не только об агрессивном маркетинге, но и недобросовестности производителей, так как они намеренно вводят покупателей в заблуждение. Более того, некоторые из БАДов содержат в своих составах весьма сомнительные вещества. Однако особенности производства БАДов, как то меньшая требовательность со стороны управляющих органов в процессе производства и более простая регистрация по сравнению с лекарствами, а также тот факт, что БАДы принимают практически все люди от пенсионеров до студентов, делает БАДы весьма привлекательными для производства.

Таким образом, далеко не всё то, что продаётся в аптеке, на самом деле является лекарством. Существует два глобальных критерия, по которым оценивают все лекарства: безопасность и эффективность. Обратимся всё к тому же № 86-ФЗ «О лекарственных средствах»:

• безопасность лекарственных средств – характеристика лекарственных средств, основанная на сравнительном анализе их эффективности и оценки риска причинения вреда здоровью;

• эффективность лекарственных средств – характеристика степени положительного влияния лекарственных средств на течение болезни.

То есть вот придумали учёные какую-то молекулу, которая может что-то лечить. Но мы ведь помним, что врачи всегда имеют дело с рисками. Нужно проверить, не убивает ли наша молекула помимо болезни то, что нам жизненно необходимо. Например, взять химиотерапию рака. Безусловно, это необходимая вещь, без которой множество пациентов по всему миру гибло от онкологических заболеваний. Однако химиотерапия – это яд. Упомянутый в самом начале книги талидомид сейчас применяется в терапии онкологических заболеваний, а ведь в своё время он причинил так много вреда. Но в некоторых случаях возможная польза от его применения значительно превышает возможные риски.

Иногда бывает наоборот. Придуманная учёными молекула просто замечательная. Прекрасно справляется с необходимой болячкой, но по пути разрушает кучу всего другого. Или, например, подходит для профилактики заболевания только в том случае, когда риск его возникновения уж очень высок. Именно поэтому необходимо проверять лекарства на безопасность. Но при всём этом чётко определить критерии безопасности и критерии эффективности общие для всех препаратов не представляется возможным: для каждого отдельного вещества они будут разными и сильно зависеть от того заболевания, с которым это вещество призвано бороться.

При этом даже непонятно, как определить это соотношение риска осложнений с возможной пользой. Если очень грубо, то можно представить такую ситуацию: существует вероятность в 20 %, что пациент излечится от заболевания, но при этом в 50 % случаев у пациентов на этой схеме лечения наблюдаются серьёзные осложнения, ещё половина которых заканчивается летальным исходом. Как сделать верный выбор в такой ситуации, невозможно стандартизировать на этапе производства. Более того, гарантировать эффективность и безопасность субстанции за счёт предъявления к готовому лекарству каких-то пусть даже самых строгих требований просто-напросто невозможно, так как безопасность и эффективность должны определяться вообще на всех этапах проверок.

Что это за проверки такие? Мы знаем о доклинических и клинических испытаниях, о том, что доклинические испытания проводят на клеточных культурах и животных, а в клинических уже привлекают людей. В случае фармацевтических исследований принято делить исследования на так называемые фазы. Фазы клинических исследований – это своего рода этапы. В рамках каждого из исследований учёные проводят эксперименты, вмешиваясь каким-либо образом в патологический процесс и пытаясь найти обоснование для того, чтобы применять биологически активное вещество – возможное будущее лекарство.

Доклинические исследования, приводящиеся in vitro и in vivo, призваны показать не только то, насколько эффективен и безопасен будущий препарат, но и данные о его токсичности, фармакокинетике и фармакодинамике.

• Фармакокинетика изучает то, что происходит с веществом после того, как оно попадает в организм: как быстро всасывается, когда достигается максимальная концентрация, с чем связывается и взаимодействует при всём при этом, через сколько выводится, с чем выводится, какие факторы влияют на все эти процессы. То есть фармакокинетика изучает путь вещества в организме. Именно к фармакокинетическим параметрам относится такой показатель, как период полувыведения Т_1/2. По сути этот показатель означает время, через которое в плазме крови останется вдвое уменьшенная концентрация вещества.

• Фармакодинамику интересует механизм действия вещества на организм и то, какой эффект мы в итоге будем наблюдать, а также как долго и насколько выраженно. Таким образом, фармакодинамика изучает то, как вещество действует на организм.

Все эти тесты позволяют определить необходимые дозировки для будущих этапов исследований (если они, конечно, состоятся), а также оценить, имеет ли вещество какие-то перспективы. Если принято положительное решение, выбраны необходимые дозировки и определено то, каким образом вещество может воздействовать на человека, начинается следующий этап исследований. Также нужно отметить, что для проведения любых исследований с участием человека необходимо сначала получить согласие пациента на проведение вмешательства, то есть пациент должен подписать информированное согласие. Примерно такое просят подписать в больницах и поликлиниках при проведении каких-либо исследований, особенно если процедура инвазивная.

Обычно на слуху оказываются три фазы клинических исследований: I, II и III. Однако на самом деле есть ещё фазы 0 и IV. Обсудим их все по порядку.

Фаза 0 – это не особо обязательный этап исследований, предварительная проба пера. Задача таких исследований – ускорение разработки перспективных препаратов. Это происходит за счёт того, что выборки в таких исследованиях очень маленькие, обычно до 15 человек. Исследования фазы 0 помогают очень рано понять, ведёт ли себя вещество в организме человека так, как ожидают исследователи. Обычно испытуемым вводят не целую дозу, а так называемую субтерапевтическую, то есть меньшую. Это помогает собрать больше предварительных данных об исследуемом веществе и даже как-то скорректировать план дальнейших исследований. Следует отметить, что никакой речи о проверке безопасности и эффективности тут речи не идёт. Это связано, например, с тем, что невозможно установить, будет ли лекарство эффективно и безопасно при испытании с участием гораздо большей выборки людей. К тому же дозировка слишком мала, чтобы можно было делать какие-то умозаключения. Однако если вещество ведёт себя не так, как ожидалось, учёные, вероятнее всего, проведут дополнительные доклинические исследования, прежде чем принять решение о продолжении исследований с участием людей. Например, вещество может оказаться для людей куда более токсичным и просто небезопасным. Да, несмотря на то, что исследование фазы 0 не даёт понимания о безопасности в целом, в случае заведомо негативного эффекта будет сделан вывод о недостаточной безопасности вещества.

Затем следует фаза I. Если фаза 0 являлась, в принципе, необязательной, то фазу I нельзя обойти. Это самый первый настоящий этап тестирования вещества в исследованиях с участием людей. Вот тут как раз и проверяются безопасность и эффективность. Записываются все побочные эффекты, ведётся подбор лучших доз. Как определяют то, насколько безопасен препарат? Тут как раз всё просто: по неблагоприятным побочным явлениям. При этом замечу, что неблагоприятное явление далеко не всегда может быть связано с проводимым лечением. К неблагоприятным событиям относят вообще все неблагоприятные явления, так или иначе сказывающиеся на жизни и здоровье пациента, которые происходят в течение исследования. В задачу исследователя в то же время входит определение тех явлений, которые связаны с лечением. Например, при исследовании препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний может оцениваться параметр «смертность», однако пациенты могут умирать вообще от других причин, например от онкологических. Исследователь должен проверить, не могло ли проводимое лечение как-то вызвать смерть пациента.

Зачастую фармкомпании обращаются в контрактные исследовательские организации (contract research organization), которые проводят испытания от имени фармкомпаний. Контрактные исследовательские организации налаживают связь с врачами и исследовательскими центрами, в качестве которых, как правило, выступают больницы. За всеми пациентами постоянно наблюдают. Часто в исследованиях можно встретить так называемый период подготовки. На этом этапе пациентов проверяют и сканируют всевозможными способами. Затем следует период непосредственно терапии.

Также во многих исследованиях заложен так называемый период follow-up, по сути – период дальнейшего наблюдения. Этот период следует уже после того, как приём исследуемого вещества прекратился. В это время пациентов вновь проверяют с ног до головы и очень пристально наблюдают за любыми изменениями в их состоянии. Такие периоды необходимы, например, в случае, когда у вещества сложный метаболизм или долгий период полувыведения. Пусть наше лекарство выводится, скажем, три дня. Если закончить исследование сразу с приёмом последней таблетки, то ещё три дня у пациента в организме будет оставаться достаточное количество вещества, чтобы вызвать какой-либо побочный эффект. Однако если исследователь не будет наблюдать за пациентом в это время, то и побочный эффект все пропустят. А ведь эта информация очень важна! Чтобы полностью пронаблюдать, как пациент отреагирует на отмену препарата, на изменение его концентрации в организме и прочее-прочее, обычно ждут несколько периодов полувыведения, чтобы концентрация вещества в организме точно снизилась до минимальной.

Таким образом, в исследованиях фазы I обязательно изучается безопасность вещества, а также проводится определение возможного диапазона терапевтических доз для человека. Может быть выбрано несколько дозировок, которые будут проверяться на дальнейших этапах. Однако вдобавок ко всему прочему не всех пациентов могут включить в исследование. Существуют так называемые критерии включения, критерии невключения и критерии исключения. К критериям включения относят все те условия, которым обязательно должны соответствовать все участники исследования. Например, это могут быть исключительно мужчины, исключительно в возрасте от 25 до 35 лет и без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Важно отметить, что участник исследования должен соответствовать ВСЕМ критериям включения.

Критерии невключения «работают» иначе. Достаточно соответствия одному из них – и всё, пациента не могут включить в исследование. Похожим образом действуют и критерии исключения. В наше гипотетическое исследование мы включали только мужчин от 25 до 35 лет без сердечно-сосудистых заболеваний. Однако может так случиться, что во время проведения исследования у пациента разовьётся какая-нибудь неприятная сердечная болезнь. Тогда исследователю придётся исключить этого пациента из исследования.

Одной из основных задач исследований фазы I является определение максимальной дозировки препарата, которую может принять человек без серьёзных последствий для здоровья. Именно поэтому так важен постоянный медицинский контроль над ситуацией со стороны врача или другого медицинского специалиста. Доклинические исследования, конечно, могут дать некоторую информацию о дозировке, однако эти исследования проводятся на животных и не могут предоставить полной картины. Исследования же фазы 0 вообще могут не дать никакой информации, так как дозировки в них другие. Также на фазе I может проверяться, какой из способов приёма лекарства будет наиболее безопасным: перорально, внутривенно, внутримышечно, может, местно? Как правило, исследования фазы I также можно разделить на пару подэтапов. Обычно в них тестируют разные дозировки, выборки пациентов весьма скромные. По оценкам FDA, около 70 % препаратов проходят это фазу и двигаются дальше.

После следует фаза II. Всё вышеперечисленное о периодах исследования, критериях и привлечении сторонних контрактных компаний будет вполне справедливо и для исследований этой фазы. К моменту проведения исследований фазы II диапазон доз препарата уже определён, поэтому целью исследований обычно является проверка того, обладает ли вещество необходимой (или вообще любой) активностью. Размеры выборок в этой фазе возрастают: если в исследованиях фазы I они меньше 100 (а иногда – значительно меньше), то в фазе II могут колебаться в районе нескольких сотен. Значительно большее количество участников в исследовании означает большую достоверность результатов. Если и обнаруживаются какие-то проблемы с производством лекарства, то чаще всего это происходит именно на этом этапе. Исследования этой фазы также можно разделить на фазу IIA и фазу IIB. По оценкам FDA, около 33 % всех препаратов проходят эту фазу.

Затем следует фаза III. На этом этапе уже накоплено достаточно данных об исследуемом препарате, поэтому происходит мониторинг побочных явлений и эффективности, часто лекарство проверяют в реальной клинической практике. Это проще всего делать с помощью рандомизированных контролируемых многоцентровых исследованиях, при этом число участников в таких исследованиях достигает нескольких тысяч пациентов. Проведение таких исследований обычно связано с большими финансовыми затратами, но именно они являются наиболее показательными и убедительными в научном мире, своего рода золотым стандартом исследований. Давайте разберёмся, что означает каждое из этих слов.

На нашей пирамиде доказательности рандомизированные исследования стоят довольно высоко, и это неслучайно. Рандомизация подразумевает, что все наши набранные пациенты, которые подошли всем критериям включения, случайным образом распределяются на группы. Как правило, таких групп две, но иногда может быть больше. Для упрощения ситуации поговорим именно об исследованиях с двумя группами. Слово «контролируемые» (или «плацебо-контролируемые») означает, что одна из групп является контрольной. В случае с плацебо это означает, что контрольной группе вместо лекарства дают принимать пустышку.

Зачем же одной группе пациентов дают пустышку? Неужели учёные настолько жестокие, что не хотят вылечить своих пациентов? Нет, на самом деле это необходимо для того, чтобы проверить, насколько эффективно лекарство по сравнению с полным отсутствием лечения. При этом для того, чтобы пациент не догадался о том, что его не лечат, ему необходимо давать какие-то таблетки. Сделано это опять же не по злому умыслу, а ради того, чтобы исключить возможность влияния на результаты исследования человеческого фактора со стороны пациента. Для множества исследований применяется также двойное ослепление. Это означает, что ни пациент, ни исследователь, который его курирует, не знают, что именно принимает именно этот конкретный человек: настоящее лекарства или пустышку. Таким образом снижается вероятность влияния на результаты исследования со стороны исследователя. Иногда применяется тройное ослепление. В таких случаях ослепляются также и те люди, которые будут отвечать за анализ полученных данных.

«Многоцентровые» означает, что исследование проводится в разных исследовательских центрах, а не в одном, то есть во всём процессе участвует не одна клиника, а больше. Для чего это необходимо? Дело в том, что популяция людей довольно неоднородная, поэтому необходимо набирать людей, проживающих в разных регионах. Самый банальный пример – это клиники, находящиеся в разных странах. Европейская популяция значительно отличается от азиатской. Дело в том, что некоторые лекарства могут по-разному влиять на людей из разных популяций, и это связано с генетическими причинами. У нас просто по-разному работают ферменты. У азиатов иногда наблюдается избыточная реакция на проводимую терапию, как следствие, рекомендуемые дозы лекарств в азиатских странах зачастую оказываются ниже, чем в западных. Такая избыточная реакция связана с параметрами фармакокинетики и одной из важнейших метаболизирующих систем человека – системой цитохрома Р450. Различные варианты в генах, кодирующих ферменты этой системы, могут уменьшать эффект от лекарства или, наоборот, его увеличивать. К слову, совместный приём некоторых препаратов также может быть не рекомендован именно из-за избыточной нагрузки системы цитохрома Р450.

Из-за довольно большого количества участников, а также из-за большей продолжительности (как правило, такие исследования длятся по несколько лет) исследования фазы III позволяют дольше наблюдать за пациентами, а также «ловить» даже редкие побочные явления, а также те явления, которые могут проявиться только при длительном приёме исследуемого препарата.

Всё это вместе делает рандомизированные контролируемые исследования не только заслуживающими доверия, но и самыми дорогими из всех вышеперечисленных типов исследований. При этом для регистрации препаратов в некоторых странах обычно ожидается, что таких исследований будет как минимум два. То есть необходимо показать успешность терапии по сравнению с отсутствием лечения и доказать безопасность в условиях строгого научного эксперимента. Если лекарство показывает себя с наилучшей стороны, то результаты всех клинических испытаний обычно объединяют в один большой документ на много десятков страниц, в котором описывают вообще всё, что происходило в течение этапов тестирования. По оценкам FDA, около 25–30 % лекарств переходят при этом на следующую фазу.

В принципе, для регистрации препарата достаточно завершения исследований трёх фаз. Однако для осуществления дальнейшего контроля за безопасностью проводят исследования фазы IV. Эти исследования призваны подтвердить полученные ранее результаты. В исследованиях на этом этапе участвуют, как правило, несколько тысяч человек, а длиться оно может долгие годы. Каких-то конкретных ограничений в этом плане для исследователей нет. Однако их проводят далеко не всегда, как и исследования фазы 0. В принципе, их проведения может потребовать какой-то местный регулирующий орган. Или же может поменяться ситуация на рынке, и тогда фармкомпании потребуется больше данных для ответа конкурентам, например если фармкомпания ищет новые рынки сбыта или проверяет взаимодействие с другими лекарственными препаратами, или же проверяет, как препарат будет действовать на другую выборку пациентов.

Очень часто, к примеру, лекарства не проверяют на беременных женщинах, и тому есть причины: очень мало женщин соглашается на участие в клинических испытаниях во время беременности, так как никто, в том числе производитель, не может гарантировать, что новое вещество не будет оказывать никакого эффекта на плод. Но иногда может случиться так, что лекарство показало себя довольно безопасным, и было принято решение провести контрольное исследование с участием беременных женщин, согласившихся участвовать в нём. Тогда такое исследование тоже можно будет отнести к исследованию фазы IV.

Несмотря на то, что исследования фазы IV могут не проводиться, тем не менее, они являются очень важной частью системы контроля и надзора за препаратом. Некоторые исследования привели в итоге к тому, что лекарство, которое неплохо проявило себя в исследованиях предыдущих фаз, в итоге перестало продаваться или же было ограничено в использовании.

Таким образом, рандомизированные контролируемые исследования (или попросту РКИ) обладают целым рядом преимуществ. Во-первых, они позволяют определить причинно-следственные связи именно за счёт наличия в исследовании контроля. Кроме того, такие исследования обладают более высокой достоверностью, опять же из-за наличия контрольной группы, а также из-за длительности проведения. Все пациенты находятся под постоянным наблюдением медицинских специалистов, что позволяет контролировать ситуацию. Также исследования носят проспективный характер, то есть позволяют собирать данные в режиме реального времени, а не пользоваться какими-то архивными данными.

Однако и у РКИ есть свои недостатки. Стоимость таких исследований – это только полбеды, хотя и существенная ещё часть. Серьёзные фармкомпании обычно проводят адекватные исследования, а не стараются сделать всё как можно быстрее. Существуют и этические проблемы, связанные с назначением плацебо пациентам, которым необходима помощь. Сразу вспоминается ситуация из сериала «Доктор Хаус». У одной из главных героинь было диагностировано неизлечимое заболевание, и её молодой человек, который также являлся врачом в больнице, включил её в исследование, в котором проверяли экспериментальное лечение. Случилось так, что врач узнал, что девушка попала в контрольную группу, а не в группу лечения, поэтому все улучшения, которые она ощущала, были связаны с эффектом плацебо. На самом же деле, никаких улучшений у неё после «лечения» не было бы. Этот пример может прекрасно проиллюстрировать этическую дилемму. С одной стороны, есть пациенты, которым нужно лечение, но с другой стороны – нам необходимо узнать больше об эффективности препарата.

Кроме того, все РКИ должны быть хорошо спланированы. Все ошибки на этапе планирования впоследствии будут иметь негативный эффект и могут серьёзно повлиять на результаты исследования. Как бы банально это ни прозвучало, но для проведения качественного РКИ необходим мультидисциплинарный подход. Нужно создать команду специалистов, которая будет включать в себя как учёных и врачей-практиков, так и экономистов, а также специалистов в области статистики. Кроме того, нужны административные ресурсы, особенно если речь идёт о многоцентровых исследованиях.

После нужно определить конкретный вопрос, который исследователи хотят изучить. Для удобства можно воспользоваться аббревиатурой PICOT, которая означает Patients (пациенты), Intervention (вмешательство), Control (контроль), Outcome (конечные точки или исходы), Timing (сроки). Это означает, что исследователи должны определить круг пациентов, которых хотят проверить, вмешательство, которое хотят протестировать, контроль, которым будут пользоваться, какие события будут считаться конечными точками исследования, а также сроки, в которые это исследование будет проводиться.

Также необходимо, чтобы вмешательство (под вмешательством подразумеваем проводимое лечение, которое необязательно может представлять из себя какой-то препарат) было чётко определено и регламентировано. Это и определение времени приёма, и дозировки, а также возможных схем приёма. Дополнительно ко вмешательству исследователи должны определить, какая группа пациентов выступит в качестве контрольной, а точнее – следует ли использовать контроль с плацебо? Мы с вами выше говорили именно об исследованиях, где в качестве контроля выступает группа пациентов, которым вместо настоящего лекарства дают пустышки. Однако в некоторых случаях учёные используют так называемый активный контроль.

Активный контроль подразумевает, что некоторое терапевтическое воздействие на контрольную группу всё же оказывается, однако оно считается значительно меньшим по сравнению с тем, которое претерпевает группа лечения. Для чего нужны такие контроли? Например, если исследование посвящено препарату от серьёзных, угрожающих жизни состояний, когда полное отсутствие лечения может просто привести к смерти, и это доподлинно известно. В таких случаях, конечно же, оставить пациентов без какой-либо терапевтической поддержки было бы уже не исследованием. Также плацебо-контроль вовсе не подразумевает, что если пациентам стало хуже, то им не окажут никакой помощи, нет, пациентов никто на произвол судьбы не бросает. При необходимости всем всегда оказывается медицинская помощь.

Один из самых важных этапов планирования – это определение конечных точек, или исходов. Конечная точка – это некое заранее определённое событие (например развитие какого-либо заболевания, состояния или симптома, возможно, получение какого-то результата лабораторного анализа). При достижении контрольной точки, как правило, участник исключается из дальнейшего исследования. Эти конечные точки должны быть закреплены в протоколе исследования ДО его проведения, чтобы обеспечить точность статистических данных. Измерение результатов при этом должны быть стандартизировано. В некоторых случаях исследователи расписывают абсолютно всё, даже самые банальные вещи, например, что они понимали под развитием какого-то состояния или заболевания, какой именно набор симптомов означал, что у пациента диагностировано это состояние.

Также исследователи должны заранее определить, каким образом будет производиться сбор данных. В идеале, конечно, чтобы это происходило незаметно для участников исследования, однако этот вариант далеко не всегда подходит, особенно если речь идёт о тех случаях, когда необходим сбор анкетных данных о количестве выкуренных сигарет, принятых таблеток, приёмах пищи, настроении, самочувствии и так далее.

Давайте разберём пару РКИ, результаты которых были опубликованы в журнале The New English Journal of Medicine. В нашу задачу не входит сейчас анализ того, насколько эти данные верные или неверные, правильные или неправильные, применимые на конкретно вас и ваших родственниках или нет. Наша задача – разобраться в структуре и обсудить некоторые особенности реальных клинических испытаний. Одно из исследований было опубликовано в 2004 году, тогда как второе – в 2018-м. Посвящены они пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но цели у этих исследований совершенно разные.

Начнём с исследования, которое было опубликовано в 2004 году^[74] и называется «Интенсивное и умеренное снижение уровня липидов с помощью статинов после острых коронарных синдромов». Как известно, высокий уровень холестерина («плохого» холестерина!) связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также является важнейшим фактором риска. В связи с этим снижение высокого уровня такого «плохого» холестерина в крови – это один из способов уменьшить шансы развития сердечно-сосудистых заболеваний, уменьшить вероятность летального исхода и вообще жить без страданий. Статины – это лекарства, которые как раз снижают уровень холестерина. Они довольно давно применяются в терапии. К ним мы вернёмся ещё чуть позже и обсудим более подробно в следующей главе.

Исследователи говорят о том, что в предыдущих статьях указывалось, что терапия, которая снижает уровень холестерина, снижает риск смерти и сердечно-сосудистых событий вне зависимости от того, есть ли у пациентов ишемическая болезнь сердца, да и вообще статины показали себя просто прекрасно. Однако было не совсем понятно, приведёт ли дальнейшее снижение уровня липидов к какому-то значимому и полезному клиническому исходу. В связи с этим и было проведено исследование PROVE IT-TIMI 22. В исследование было включено 4162 пациента из 349 исследовательских центров в 8 странах в период с ноября 2000 года по декабрь 2001 года. Все эти пациенты должны были отвечать довольно строгим критериям включения и, напротив, не отвечать критериям исключения.

Исследование интересно тем, что оно является не совсем обычным РКИ. Пациентов случайным образом распределили на две группы в отношении 1:1, чтобы они получали 40 мг одного препарата, правастатина, или 80 мг второго препарата, аторвастатина, причём назначали их особым образом. Такой вид исследований называется double-blind double-dummy. Это означает, что в исследовании использовалось по сути две рандомизации. Они применяются в тех случаях, когда схемы лечения нельзя сделать одинаковыми. Например, схема 1 подразумевает приём лекарства А и пустышку, похожую по цвету, запаху и другим характеристикам на лекарство В, но не содержащую активного вещества. Тогда схема 2 будет подразумевать приём лекарства В и пустышки, которая похожа по всем характеристикам на лекарство А, но которая при этом не будет содержать ни грамма активного вещества лекарства А.

Особый интерес это исследование представляет в связи с тем, как здесь описаны конечные точки. Исследователи чётко описывают, что именно они понимали под инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией:

• Инфаркт миокарда определялся наличием симптомов, свидетельствующих об ишемии или инфаркте, либо с электрокардиографическим подтверждением (…), либо с сердечным маркером, подтверждающим диагноз, согласно стандартному определению TIMI и Американской коллегии кардиологов.

• Нестабильная стенокардия была определена как ишемический дискомфорт в покое в течение не менее 10 минут, который сопровождался повторной госпитализацией в сочетании с одним из следующих параметров: …

Таким образом, исследователи чётко описывали данные, необходимые для чёткого понимания результатов любым медицинским специалистом.

Затем в статье идёт указание того, как именно происходил статистический анализ, кто им занимался, а также говорят о том, у кого был доступ к полученным данным. Далее следуют разделы результатов и дискуссии. В общем и целом, авторы делают вывод о том, что пациентам, недавно перенёсшим острый коронарный синдром, интенсивная схема приёма статинов обеспечила лучшую защиту, чем стандартная схема, то есть наблюдалась польза от дальнейшего лечения и продолжения снижения уровня «плохого» холестерина до уровней, меньше целевых значений.

Второе исследование было опубликовано в 2018 году^[75] и называется «Рандомизированное исследование эпинефрина при остановке сердца вне больницы». Эпинефрин – это второе название адреналина, одного из основных гормонов надпочечников. Однако в качестве лекарства он широко применяется в клинической практике при аллергических реакциях немедленного типа, астме, передозировке некоторыми препаратами и вообще при необходимости выведения пациента из острого состояния, которое угрожает жизни, в частности, при остановке сердца. Применение адреналина вне больницы вызывает много вопросов относительно безопасности, поэтому было инициировано такое вот плацебо-контролируемое исследование. Таким образом, РКИ могут (да и должны, в принципе) проводить не только для регистрации какого-либо препарата, но и в дальнейшем. При этом вовсе не обязательно относить исследование к какой-либо фазе.

Всего в исследовании участвовало 8014 пациентов, у которых была зафиксирована остановка сердца вне больницы. 4015 пациентов лечили парентеральным введением адреналина (то есть минуя желудочно-кишечный тракт), а 3999 – плацебо с физраствором, а также оказывали им сопутствующую медицинскую помощь. Затем за пациентами наблюдали, а конечной точкой являлась выживаемость пациентов в течение 30 дней. Также исследователи отдельно приводят ссылки на протокол испытания, который был опубликован ранее в том же журнале. Отмечается, что данный протокол был утверждён всевозможными комиссиями, в числе которых был и комитет по этике. Все эти данные по этичности приводят для того, чтобы научное сообщество было уверено в том, что исследование проводилось в соответствии с международными правилами, не было совершено никаких противоправных действий. Ну и вообще все исследования должны отвечать общепринятым правилам гуманизма.

Далее исследователи приводят непосредственные результаты своих исследований, которые говорят в пользу применения адреналина по определённым показателям, а также приводят информацию о финансировании, аффилиациях авторов (то есть где они работают и к какой организации относятся), а также приводят дополнительную информацию.

Таким образом, с учётом всего вышесказанного можно сделать вывод о том, что РКИ не зря считаются золотым стандартом всех исследований. Это большие и трудоёмкие исследования, требующие больших затрат как человеческих, так и материальных ресурсов.