Тот, кто поистине известен, не нуждается в том, чтобы писать свое имя полностью. Когда где-то указывается что-либо о Дж. Ленноне, ясно, что речь идет не о сыне «битла», Джулиане, а о самом Джоне. В биологии то же самое. Каждый ботаник, например, знает, что если речь идет о A. Thaliana, имеется в виду Arabidopsis thaliana, Резуховидка Таля. Каждый зоолог знает P. Leo, который на самом деле называется Panthera leo, по-русски «лев». И ни один эксперт по питанию, встретив A. Oryzae, не полезет в словарь, чтобы понять, что речь идет о Aspergillus oryzae, лишенном своей токсичности и вследствие этого применимом в ферментировании дальневосточных блюд, таких как мисо и кодзи, а также в плесневом грибе.

Даже суперзвезды биологической науки носят свои имена с сокращением до инициала. К ним относятся E. Coli и C. Elegans – задействованная в областях от генетических исследований до биотехнического производства медикаментов колибактерия с именем Escherichia и более неотделимый от биологии индивидуального развития нематод, где «С.» означает Caenorhabditis. Само собой разумеется, что ученым не хочется терять драгоценное время, чтобы произнести или написать это полностью каждый раз.

Двумя этими организмами несколько лет назад занимался молодой человек по имени Дэвид Вейнков в своей лаборатории в Университетском колледже Лондона. Он изучал червей, так как с помощью них можно оптимально исследовать, что продлевает или сокращает жизнь червям и, возможно, даже людям. Он проводил опыты на бактериях, поскольку они – хорошо себя зарекомендовавший материал для исследования. Черви питаются бактериями. Таким образом, в червей можно вводить небольшие геномные области, которые там целенаправленно отключают гены и делают их недействительными.

Специальный штамм колибактерии, который, как следовало ожидать, должен был значительно сокращать жизнь червей, сделал в точности противоположное. «Вместо этого черви жили драматически дольше», – вспоминает Вейнков. Проведшему несколько экспериментов на миллионах червей и колибактериях ученому стало ясно, что причиной тому был не ген червя, который хотел изучить Вейнков, а измененный коли-ген. Теми, кто «драматически» продлевал жизнь червя, были бактерии с какой-либо мутацией. Вейнков в настоящий момент знает, что такой эффект обеспечивается геном, который отвечает за бактериальное производство фолиевой кислоты и близкородственных ей молекул.

Открытие Вейнкова свидетельствует о том, что бактерии и их активные гены могут производить «драматические» эффекты на тех, кто является носителем таких бактерий. Они могут оказывать влияние на обмен веществ, количество полезных и вредных веществ, здоровье, даже предполагаемую продолжительность жизни и на всю жизнь в целом.

Того, кто читает эту книгу, например, в поезде, вероятно, время от времени спрашивают, о чем он читает. Тот, с кем это уже, возможно, произошло, и тот, кто в таком случае не совсем знал, как это быстро резюмировать, может сейчас подчеркнуть для себя следующее предложение. Мы повторим его осмысленно еще раз.

В лучшем случае такое драматическое влияние выражается вполне не драматически в то время, как мы проживаем нашу жизнь радостно, здорово и продуктивно. Для того чтобы понять, почему это так, решающее значение имеет начало того подчеркнутого предложения. Бактерии оказывают влияние на обмен веществ и тем самым на количество полезного и вредного в кишечнике, в нашем кровеносном русле, в наших органах. Если нам везет, некоторые из них производят, например, без необходимости с нашей стороны вбрасывать в себя таблетки с витамином С или сомнительные препараты, содержащие глутатион, высокоэффективные цитопротекторные (защищающие клетки) антиоксиданты. Если нам не везет, тогда некоторые другие бактерии вырабатывают сигнальные вещества, которые повышают риск инфаркта или инициируют рост опухолей.

А если нам не везет еще больше, тогда за дело берутся иные при участии медикаментов или биологически активных пищевых добавок и обращают их желаемое действие в противоположное или нейтрализуют их. Такое невезение случается не так уж редко.

Наперстянка – одно из самых известных лекарственных растений. По-латыни она называется Digitalis (от digitus для обозначения пальца). Вот уже более 200 лет листья наперстянки назначаются в качестве средства против сердечной недостаточности. В 1930 году фармаколог Сидней Смит впервые выделил важнейшее активное вещество из растений рода подорожниковых и назвал его по своему происхождению: дигоксин. Это довольно сильное активное вещество для людей со слабым сердцем и нарушениями ритма. Или, если точнее, для некоторых людей со слабым сердцем и нарушениями ритма. Так как еще несколько десятилетий назад медики и фармакологи заметили, что некоторым людям оно не помогает, хотя они точно принимали свои таблетки, которые в Германии продаются в аптеке под торговым наименованием Digacin или Lancior.

Врачам уже давно известна основная проблема: медикаменты являются чужеродными для организма веществами, которые также зачастую воспринимаются и распознаются телом как ядовитые вещества. Однако для того, чтобы тело не реагировало настолько ошибочным образом, необходимо лишь смотреть на зачастую действительно длинный список побочных действий на вкладыше.

Лучшее, что тело может сделать при наличии ядовитых веществ, – это детоксикация. Это происходит главным образом в печени, почках и немного где-то еще. Печень вырабатывает энзимы, которые нейтрализуют и делают такие чужеродные вещества пригодными для транспортировки, то есть растворимыми в воде с целью выведения с мочой. Когда фармакологи определяют дозу какого-либо медикамента, они, таким образом, также должны учитывать, насколько быстро печень способна его расщепить. У людей со сниженной функцией печени могут возникнуть проблемы. И, разумеется, не каждая здоровая печень всегда одинаково быстро расщепляет любой медикамент. В течение двух последних десятилетий вследствие этого специалисты все больше заботились о том, какую роль здесь играет та или иная предрасположенность. Цель заключается в том, чтобы уметь по возможности индивидуально дозировать медикаменты в соответствии с генами пациента. Из такой задачи возникла целая область исследований под названием фармакогеномика.

Тем не менее немногим медикаментам фармакологи удивлялись снова и снова. Хотя печень в малой степени могла расщепить вещество, они не действовали, а в крови пациентов они не обнаруживались вовсе или обнаруживались в меньших концентрациях, чем ожидалось.

В 1982 году американский медик Джон Линденбаум идентифицировал обыкновенные кишечные бактерии одного рода, который тогда еще был назван Eubacterium lentum в качестве причины различий при терапии дигоксином. Были проведены дальнейшие исследования, которые, например, свидетельствовали о том, что среди американцев больше носителей таких бактерий, чем среди индейцев.

Кишечные бактерии, таким образом, берут на себя задачи, в отношении которых долгое время предполагалось, что они принадлежат печени. Они расщепляют ядовитые вещества, а иногда даже лекарственные средства.

Развивается непосредственно новая специальная научная дисциплина. По мнению одного из ее пионеров, Рами Азиза из Каирского университета, она должна называться фармакомикробиомика. Сам Азиз – классический бактериальный биолог, не имеющий какого-либо отношения к медицине, рассказывает, что он натолкнулся на эту проблему во время посещения своего довольно компетентного домашнего врача. Тот посоветовал ему, когда показатели функции печени Азиза впервые были отчетливо повышены, не только отказаться от алкоголя, но и от часто применяемого обезболивающего средства. Азиз удивился, немного погуглил и обнаружил, что как раз активное вещество обезболивающего некоторыми кишечными бактериями может быть превращено в яд.

Между тем в отношении примерно 65 активных веществ известно, что они могут быть расщеплены или изменены кишечными бактериями. Азиз составляет и время от времени актуализирует список, который ведет с момента посещения врача, совместно со своими коллегами по адресу . Его не покидает идея о кишечно-фармакологической связи. О природных активных веществах известно, что они достаточно взаимодействуют с кишечными микробами, начиная с гетероциклических аминов, которые способствуют возникновению рака (больше информации об этом в главе 15), до растительных красителей, таких как антоцианы, и эстрогеноподобных веществ из сои.

Оказывают ли бактерии влияние на действие медикаментов или пищевых ингредиентов? В каком объеме? И зависит ли это от того, является ли пациент носителем таких кишечных бактерий, и каково их количество, и активны ли их значимые гены, и если активны, насколько сильно. Это несравненно затрудняет дозирование таких медикаментов, как будто бы в игру вовлечена только печень.

Исследователи в лаборатории Петера Тернбоха в Гарварде впервые обнаружили такой механизм у тех бактерий, которые нейтрализовали дигоксин. С 1999 года род именуется Eggerthella lenta, названный в честь Арнольда Эггерта, американского бактериолога, который впервые описал их в 1935 году. Эти и другие виды Eggerthella считались стандартными кишечными жителями, но также и возбудителями воспалительных заболеваний кишечника. Однако они также относятся к старым друзьям человека, поскольку эти микробы немного защищали наших предков от действий ядовитых растений, таких как наперстянка. Они захватывают активное вещество и немного перестраивают его. Измененное таким образом с помощью Eggerthella, оно больше не может вступать в реакцию с молекулами в сердечной мышце, которые способствуют его тонизирующему действию. Кроме того, в измененной форме оно может быть транспортировано из организма через мочу самым быстрым образом. Хорошо, что все это известно, но тем не менее это ничего не говорит о том, что именно бактерии творят с дигоксином и какие молекулярные инструменты они при этом используют.

Какой лабораторный эксперимент подойдет для того, чтобы выяснить это? Можно, например – и именно это сделала команда из Гарварда, – вырастить Eggerthella lenta в рамках двух экспериментальных подходов в чашах Петри. Одной группе будет даваться дигоксин, другой – нет. Это достаточно просто. Затем необходимо одновременно следить за тем, что происходит в обеих чашах Петри по-разному. Более тщательный взгляд через лупу или даже микроскоп здесь не поможет, скорее следует анализировать, какие гены запускают бактерии в их соответствующем окружении. Сотрудники Тернбоха выяснили, что в рамках экспериментального подхода, который включал в себя дигоксин, особенно активными были два гена, в 100 раз активнее, чем в нетоксичной чаше Петри.

Оба гена отвечают за то, чтобы вырабатывались цитохромы. Это энзимы, которые могут иметь много различных функций, например, они могут выводить из эксплуатации дигоксин.

Таким образом, нужно было бы взять у пациентов только одну пробу стула и посчитать имеющиеся клетки Lenta, чтобы суметь определить, какая доза дигоксина является правильной. Существует большое количество штаммов Eggerthella lenta, и только один из них причастен к случаю с наперстянкой, другие гены цитохрома в высшей степени хранят молчание.

Все же Тернбох и его коллеги нашли возможность, как можно было бы противодействовать расщеплению дигоксина. Богатое протеинами питание у мышей приводит к тому, что бактерии в их кишечниках останавливают выработку цитохрома. Но ни один врач в мире не стал бы рекомендовать пациентам диету с чрезвычайно высоким содержанием белка не только потому, что результаты есть только у мышей, но и потому, что кардиологические больные зачастую также имеют проблемы с почками и большое количество протеина может оказать дополнительную нагрузку на них.

Несмотря на то что богатая протеинами пища не решает проблемы, эксперимент показал, что существуют способы предотвратить такое расщепление. Теперь необходимо только найти работающий на практике безопасный способ.

Существует целый ряд других медикаментов, которые различным образом могут использовать кишечные бактерии, прежде чем фармацевтические препараты в принципе достигнут своей цели в организме.

В общем, для этого нужны четыре различных основных механизма:

• бактерии вырабатывают энзимы, которые изменяют химическую структуру медикамента. Как, например, это делает Eggerthella с дигоксином;

• они выделяют молекулы, которые изменяют метаболизацию медикамента. Биологическое средство дегельминтизации генистеин, например, расщепляется продуктами бактерии Eubacterium ramulus;

• бактерии производят вещества, которые оказывают влияние на энзимы печени и кишечника. Так, например, химиотерапевтическое средство 5-Фторурацил реализуется неправильно и вследствие этого приобретает усиленное токсическое действие, если отсутствует энзим дигидропиримидиндегидрогеназы, который может быть нейтрализован продуктами бактерий Bacteriodes;

• микробные сожители берут на себя биохимический контроль над человеческими метаболическими генами. Такие механизмы считаются вероятными, но до сих пор не доказаны наверняка.

Еще одно сравнительно безобидное вмешательство микробов заключается в том, что дигоксин утрачивает свое действие. Как показывают два из только что названных механизмов, может случиться так, что полученные по сути как лечебные средства молекулы при помощи кишечных бактерий становятся еще более токсичными, чем они и без того зачастую являются.

Мы хотели бы ограничиться лишь несколькими дополнительными примерами, и, разумеется, начнем с антибиотиков.

• Хлорамфеникол преобразовывается у пациентов, которые являются носителями специальных коли-штаммов, в вещество под названием Р-аминофенил-2-амин-1,2-пропандиол. Это звучит как нечто, что не хотелось бы иметь у себя в организме, и это впечатление не обманывает. Это вещество токсично и разъедает кроветворный костный мозг.

• Зонисамид в немецких аптеках именуется как зонегран и назначается против эпилептических судорожных припадков. Если отсутствуют определенные кишечные бактерии, он не преобразуется в свою активную форму. В принципе, это механизм, обратный механизму дигоксина, с тем же последствием – медикамент не действует.

• Ацетаминофен может значительно усиливать свое действие и тем самым превращаться в опасный яд, если определенные кишечные бактерии препятствуют тому, чтобы к нему прикреплялась мини-молекула, состоящая из кислорода и серы. Тому, кто сейчас скажет, что его это не интересует и он не знаком с ацетаминофеном и не собирается его принимать, мы назовем другое наименование вещества. Это парацетамол.

• И парацетамол относится к медикаментам, которые в свое время хороший домашний врач не советовал принимать хорошему Рами Азизу.

Однако пример с Eggerthella и дигоксином остается особенно впечатляющим. Поскольку здесь происходит многое из того, что в целом делает настолько интересным взаимодействия между медикаментами и кишечными бактериями, а частично даже медицински сложным. Каждый человек имеет разные бактерии, не говоря уже об основной конфигурации. Пациенты могут иметь различное количество бактерий, или бактерии могут быть по-разному эффективными и активными касательно своего метода доступа к медикаменту. Иногда медикамент расщепляют лишь отдельные штаммы одного вида. Влияние на число, разнообразие и активность бактерий оказывают питание, а также прием других медикаментов.

Не будет ли в таком случае хорошей идеей попробовать целенаправленно заселять бактерии в кишечник или поддерживать их посредством пребиотиков, чтобы направлять обработку активных фармацевтических ингредиентов в организме в желаемое русло? В принципе, да, только здесь необходимо точно знать, что делать. Бактерии Eggerthella, например, размножаются особенно хорошо при обильном количестве протеина. Однако в таком случае они расщепляют меньшее количество дигоксина. Нельзя исключать, что являющийся особенно полезным для здоровья вид бактерий, если он фактически представлен в большом количестве, уменьшает свою оздоровительную активность. Также бывает, что другие бактерии берут на себя зловредную работу тех микробов, которые, возможно, даже были благополучно исключены на время терапии, поэтому в итоге ничего не получается.

Тот, кто надеется, что всегда будет иметь успех при помощи простых уравнений, таких как «больше хороших бактерий, больше хороших действий» или «вперед с бактериями – пожирателями лекарств, и медикамент гарантированно подействует», зачастую будет изрядно разочарован, как, например, медики в поиске надежной терапии. В итоге это становится важным аспектом общей системы человека, плюс сожители и его в большинстве случаев очень желанная сопротивляемость внешним воздействиям. Потому что, если бы каждое небольшое изменение в количестве или активности одного-единственного вида кишечных бактерий сразу блокировало все метаболические пути, это, вероятно, было бы не очень хорошо для жителей кишечника. В этом случае, например, еще несколько протеинов во время долгих выходных с грилем не только понизили бы дигоксиновый голод со стороны Eggerthella, но и сразу же подняли бы целую микробную бурю в кишечнике. Не такая уж хорошая идея.

Вероятно, лучшей является следующая стратегия. Накануне гриль-ужина, который предусматривает поедание чрезмерного количества мяса, большая часть которого также в довольно обугленном виде, вперемешку с пивом, водкой и сигаретным дымом, нужно просто проглотить бактериальный микс в профилактических целях. Один содержащийся в нем штамм будет некоторое время нейтрализовать те кишечные бактерии, которые производят вызывающие раковые заболевания нитрозамины. Другой будет заботиться о том, чтобы весь протеин распадался медленно и подавался в кровь. Следующий будет инициировать клеткозащитную эндогенную выработку антиоксидантов. И так далее. В случае если гриль-ужин представляется в форме вечеринки в стиле техно, с меньшим количеством стейков и большим – «наркотиков и рок-н-ролла», также, вероятно, целесообразен еще один вид, который поможет печени при расщеплении наркотических веществ.

Разумеется, таких пробиотиков по стилю жизни не существует до сих пор. И пока такое положение дел будет сохраняться еще долгое время, даже если дилер пробиотиков в Интернете, возможно, вскоре будет обещать обратное.

То, что у нас есть, – это бактерии и постоянные реакции в кишечнике. То, что мы имеем, – это возможность того, что, когда мы принимаем медикамент, там происходит нечто, что не входит в планы создателя медикамента. Действует лекарство или нет, можно вполне легко выяснить совместно с лечащим врачом и при необходимости попробовать другое средство. Но хотелось бы знать заранее, преобразуется ли он в суперяд.

В случае с парацетамолом, например, было бы правильно применять его только после обследования микробиома. Это было бы первым шагом на пути к медицине, в которой кишечные микробы получают то внимание, которое заслуживают.

О первых шагах, ведущих в новую жизнь, речь пойдет на следующих страницах.