Каждый ученый знает, что самые плодотворные встречи происходят в баре. Наука – дело коллективное, и представление об одиноком ученом, замкнувшемся на всю жизнь в своей работе в ожидании момента истины, является отжившим мифом. Вы производите данные, надеясь, что они правильные, но их интерпретация требует обсуждения, споров, доказательств, и поэтому ученые устраивают конференции и представляют там свою работу, отстаивают ее, и если это получается, движутся дальше. Доклады и лекции на научных встречах могут быть чрезвычайно важными, но (это, однако, секрет) и чрезвычайно скучными. Иногда потрясающие результаты представлены в виде такого безумного количества непонятных слайдов, что возникает желание воткнуть себе в глаз бесплатно выдаваемую на конференции ручку или повеситься на шнурке от бейджа. А иногда бывает и так, что в блестящей форме представляются банальные или даже сомнительные результаты. Так что иногда во время докладов с трудом удается не заснуть.

А вот в баре обсуждается настоящая наука, и рождаются блестящие идеи. Складываются деловые и дружеские отношения, возникают ссоры и неприязнь.

В мае 2000 года множество лучших генетиков мира приехали в Колд-Спринг-Харбор на северном побережье Лонг-Айленда. Все ожидали завершения самого крупного и дорогого проекта в истории биологии и второго по объему во всей истории науки после создания 27-километрового ускорителя частиц в ЦЕРНе, который позднее поведал миру о существовании бозонов Хиггса. В то время как физики занимались изучением фундаментальной структуры Вселенной, генетики собрались, чтобы разгадать самый сложный пазл, когда-либо созданный природой. Проект «Геном человека» продолжался уже восемь лет, и дело приближалось к концу (точнее, к концу первого этапа). Цель – прочесть три миллиарда букв генетического кода, составляющих 23 пары хромосом человека.

Расшифровку генома человека сравнивали с созданием карты, и это прекрасная аналогия, хотя задача генетиков на самом деле была обратной по отношению к задаче картографа. На протяжении тысячи лет путешественники наносили на карты реки, берега и горы, и со временем их карты становились больше и подробнее, а отдельные части все лучше совпадали друг с другом даже в максимальном приближении. Но всю картину в целом мы увидели лишь в 1968 году, когда астронавт Билл Андерс, совершавший полет на корабле «Аполлон-8», впервые сфотографировал поднимающуюся над Луной Землю. На этой фотографии мы видим наш мир таким, какой он есть. На фотографиях нашего общего дома, снятых с тех пор с Международной космической станции, со спутников, а теперь и с помощью компьютерных программ, таких как Google Earth, мы видим реки, холмы, горы, леса, города, деревни, отдельные дома и дороги. Ночные фотографии, сделанные из космоса, доносят до нас мерцание городских огней и освещенные ленты дорог и берега больших рек, которые, как артерии и вены, поддерживали цивилизацию на протяжении всей истории человечества. Вот так выглядит мир, и так в нем запечатлена наша цивилизация, торговля, сельское хозяйство и наши войны.

С геномом все было наоборот. Классическое изображение хромосом – вывешенные для просушки пары носков, а также непарные X и Y – можно сравнить с фотографией Земли, сделанной в большого расстояния, без подробностей. Такая картина практически ничего не говорит о работе клеток, не говоря уже об особенностях конкретного человека. Если поглядеть в микроскоп, можно увидеть генетические континенты и океаны, но опять же без подробностей. А генетика – наука о подробностях. О масштабных повреждениях ДНК нам было кое-что известно и до начала проекта. Некоторые виды рака связаны с разрывом двух хромосом и их аномальным соединением. Такой разрыв может привести к нарушению функции закодированного на этом участке белка, а этот белок может контролировать скорость деления клетки. При его повреждении клетки начинают делиться бесконтрольно, а это и есть рак. Генетический дефект, являющийся причиной рака такого типа, виден на изображениях низкого разрешения, однако сотни других типов рака, с которыми мы так активно пытаемся бороться, связаны с мельчайшими элементами генома, невидимыми даже через самый мощный микроскоп.

Синдром Дауна возникает из-за того, что у человека вместо двух копий хромосомы 21 имеются три. Синдром Шерешевского – Тёрнера, женская болезнь с нарушением целого ряда физических параметров и репродуктивных функций, является результатом отсутствия второй X-хромосомы. А синдром Клайнфельтера проявляется при наличии у мужчин лишней X-хромосомы. Первооткрыватели синдрома XYY не пожелали, чтобы болезнь была названа их именами, так что ее так и называют. Все эти нарушения можно сравнить с крупными катастрофами континентального масштаба, которые, как извержение вулкана, видны из космоса. К счастью, они встречаются сравнительно редко. Почти все генетические заболевания (как и нормальные признаки) спрятаны в горах, на равнинах, в домах, на улицах и в небольших речушках.

Цель проекта «Геном человека» как раз и заключалась в нанесении на карту каждого дома, улицы и притока. Геном – это сумма всего генетического материала организма. Почти весь этот материал содержится на хромосомах, за исключением небольшой кольцевой ДНК, находящейся в клеточных электростанциях – митохондриях. Локализация этой дополнительной ДНК связана с эволюционным происхождением митохондрий: их источником были бактерии, попавшие внутрь других клеток около двух миллиардов лет назад. В геноме человека в сумме содержится примерно три миллиарда букв ДНК (нуклеотидов). Если проводить аналогии, то это сравнимо с количеством букв в двадцати стандартных телефонных справочниках (иногда я говорю об этом школьникам, но большинство из них никогда в жизни не видели телефонного справочника).

Суть в том, что это число очень велико. К моменту конференции в Колд-Спринг-Харбор было идентифицировано несколько тысяч генов, по большей части за счет медленного и трудоемкого процесса, предложенного в конце 1980-х и начале 1990-х годов людьми, обнаружившими первые «болезнетворные» гены. Речь идет о кистозном фиброзе, болезни Хантингтона и мышечной дистрофии Дюшенна. Однако даже в условиях «золотой лихорадки» в погоне за генами процесс идентификации шел медленно, и в 1990-х годах в наших знаниях о нашей собственной ДНК было еще множество глубоких провалов. И самый острый и очевидный вопрос заключался в следующем: сколько же именно генов содержится в человеческом геноме?

В 2000 году в баре конференц-зала прохаживался молодой генетик Эван Бирни. Сам того не зная, он делал очень важное дело. Теперь появилось устойчивое выражение: про человека говорят, что какая-то страсть или особенная черта заложена у него «в генах». Сатирический журнал Private Eye даже отвел целую колонку, посвященную этой фразе в устах журналистов и знаменитостей. Так вот, в генах Эвана Бирни точно была заложена страсть к исследованию ДНК. Сегодня он возглавляет Европейский институт по биоинформатике в Хинкстоне, недалеко от Кембриджа, один из ведущих мировых центров геномных исследований. А раньше Эван получил место в лаборатории Джеймса Уотсона в Колд-Спринг-Харбор, и было это как раз на заре геномики – биологической науки, которая со временем подчинила себе все другие разделы биологии.

То ли этот бар был ему слишком хорошо знаком, то ли свою роль сыграло выпитое пиво, но Бирни сделал нечто совершенно банальное и нелепое, в чем, однако, отразилась сама суть науки. Он обошел всех ведущих генетиков мира, присутствовавших на конференции, взял с них по доллару и спросил, сколько генов, по их мнению, содержится в геноме человека. Победитель получал все деньги и бутылку шотландского виски.

Как и сам геном, условия пари изменялись – и тем вечером, и в последующие годы. Страницы со списком участников и условий пари содержат неразборчивые каракули, многочисленные вычеркивания, девять дополнительных условий и пять сносок. Все эти изменения внесены по той причине, что участниками пари были ученые, и им необходимы были точные определения, в частности, нужно было ввести строгое определение гена. Так что, наряду с правилами пари и различными договоренностями (контактная информация, время принятия окончательного решения, ставки только наличными, одна ставка с человека в год), в сносках приводится определение гена – наилучшее, которое они смогли в то время найти.

Участвовали все. В последующие три года в пари включилось 460 генетиков (в 2001 году ставки выросли до 5 долларов, а в 2003 году – до 20). Теперь этот документ напоминает список ведущих генетиков конца XX века. Здесь фигурируют имена научных гениев, о которых мы узнали еще в годы учебы, и чьи методы воспроизводили. В этом списке есть лауреаты и кандидаты в лауреаты Нобелевской премии. Это была единственная группа людей, способных ответить на этот простой вопрос, – ради науки и бутылки виски single malt.

Все они ошиблись. И намного. Ограничений не было, и многие ошиблись на тысячи, а некоторые – на десятки тысяч генов. Самое большое число назвал британец Пол Денни – целых 291 059 генов. Многие считали, что генов должно быть более 150 тысяч, некоторые называли число порядка 70 тысяч. Первую ставку сделал Бирни: 48 251 ген. По условиям пари итоги должны были подводиться в 2003 году путем подсчета по оговоренному здесь же методу.

Пари выиграла сорокадевятилетняя Ли Роуэн, работавшая в одном из крупнейших геномных центров под руководством Лероя Худа – тогда и сейчас одного из ведущих генетиков мира. Ли была в баре в тот вечер, когда за пивом обсуждалось определение гена. Она назвала число 25 947.

Реальное число составляет более 20 тысяч генов. Столько деталей содержится в четырех самых больших коробках лего. Ведущие эксперты мира ошибались.

Сегодня даже старое определение гена не выдерживает серьезной критики. В условиях пари ген определялся как участок ДНК, кодирующий белок. Теперь нам известно множество участков ДНК, которые кодируют только молекулу РНК, выполняющую роль посредника и никогда не превращающуюся в белок, но при этом играют важнейшую роль в функционировании организма. Считать ли их генами? Наверное, да. Как всегда, биология оказалась сложнее и интереснее, чем мы предполагали.

Ли Роуэн получила конверт с деньгами, но от виски отказалась. Мне она сказала, что деньги не трогала: «Как я могу их потратить, если знаю, что число неправильное?» Ошибки – неотъемлемая часть научной работы, и я ни в коем случае не смеюсь над предсказаниями, сделанными на конференции. Незнание – стартовая позиция в поисках истины. Условия пари Эвана Бирни являются ярчайшей демонстрацией научного метода и ценности незнания. Они показывают, что в то время мы не понимали, как устроена генетика человека. Теперь, рассказывая о тех временах, Бирни вспоминает горькое высказывание доморощенного философа Дональда Рамсфелда. Вот что он сказал о наличии у Ирака оружия массового поражения в феврале 2002 года, находясь в должности министра обороны США:

«…как мы знаем, есть известные известные; есть вещи, о которых мы знаем, что мы их знаем. Мы также знаем, что существуют известные неизвестные, то есть мы знаем, что существуют какие-то вещи, которых мы не знаем. Но есть также неизвестные неизвестные – вещи, о которых мы не знаем, что мы их не знаем».

В этой кошмарной фразе заключена глубокая мудрость. Диапазон ошибки в пари ясно показывает, что до начала XXI века генетика человека полностью находилась в сфере неизвестных неизвестных. Мы не знали, сколько у нас генов, и в целом предполагали, что за каждую болезнь и каждый признак отвечает отдельный ген. Мы сложные существа, но наша биология, по своей сути, не отличается от биологии шимпанзе или кошки, хотя по интеллектуальному потенциалу мы намного превосходим всех остальных живых существ. Дельфины, обезьяны, вороны, осьминоги – все они разумные существа: умеют решать задачи, использовать орудия, общаются между собой сложным образом. Можно сколько угодно восхищаться их потрясающими способностями, но в любом из этих умений они отстают от нас на множество световых лет. Так что вполне резонно предположить, что наш геном отражает эти невероятные способности, по крайней мере, в количественном отношении.

Но, как выясняется, у нас не больше генов, кодирующих белки, чем у шимпанзе. И меньше, чем у круглых червей. Или у банана. Или у дафнии – крохотной водяной блохи размером с зернышко риса. Или у самого риса. У нас примерно столько же генов, сколько у нашего самого верного помощника в генетических исследованиях – мыши, и чуть больше, чем у нашей второй излюбленной рабочей лошадки – дрозофилы. Посмотрите, что происходит: я печатаю эти слова с уникальной для живых организмов ловкостью и сочиняю историю, опираясь на память, глубокое понимание вопроса, творческий подход и способность предвидеть будущее, а вы используете те же способности, читая их, и даже можете представить, как я печатаю. На основании количества нейронов и связей между ними в нашем головном мозге можно предположить, что наш с вами мозг – самый сложный объект в известной нам Вселенной. Однако генетический код, создающий этот потрясающий кусок серого вещества, фактически такой же, как у животных, которые ничего этого не умеют.

Величайшее значение проекта «Геном человека» заключалось в том, что он показал, как многого мы не знаем. Когда вам известно, что существует нечто, что следует узнать, перед вами открывается путь в будущее. Теперь, когда карта в общих чертах составлена и примерно определен ландшафт, мы знаем, что и где искать.

Если первое удивительное открытие, сделанное в рамках проекта, заключалось в том, что в нашем геноме содержится сравнительно небольшое количество генов, второе состояло в том, что значительная часть генома вообще не содержит генов. Экзом (часть генома, кодирующая белки, которые осуществляют всю работу в клетках) составляет менее 2 % общего количества ДНК. Аналогия из литературы: представьте, что в романе Достоевского «Преступление и наказание» лишь 300 осмысленных предложений, а еще 211 591 слово – лишь непонятный мусор. Или книга, которую вы читаете сейчас, содержит всего 150 интересных фраз (ну, это уж вам судить).

Мы уже довольно давно знали, что в геноме есть некодирующие области, и большая часть генома выполняет структурную функцию. Всем известно, что ДНК представляет собой двойную спираль – знакомую всем правозакрученную лестницу, открытую в 1953 году Уотсоном и Криком. Однако в реальности ДНК почти никогда такой не бывает. Она постоянно пребывает в действии и в динамике. Она скручивается и раскручивается, редактируется и корректируется. В клеточном цикле, когда клетка растет и делится надвое, как это делают все клетки на протяжении четырех миллиардов лет, происходит удвоение всей клеточной ДНК, так что дочерние клетки получают точно такой же геном, как у родительских клеток (за исключением половых клеток, которые превращаются в четыре дочерние клетки, каждая из которых содержит половину генетического материала). Этот процесс обеспечивается за счет спланированной до мельчайших подробностей хореографической постановки, в ходе которой раскрученные нити ДНК упаковываются в хромосомы, имеющие всем известную характерную форму. В таком виде ДНК находится только краткий миг, но в этом представлении участвуют гигантские участки ДНК, выполняющие не кодирующую, а структурную функцию.

Кроме того, в ДНК содержатся все инструкции по поводу того, что, где и как делают гены. Во всех клетках есть абсолютно все гены, но в каждый момент времени и в каждом конкретном месте функционируют только некоторые из них. Ген, активирующий клеточное деление, не должен работать в тканях, рост которых уже закончен, иначе произойдет опухолевое перерождение ткани. Ген, участвующий в производстве сперматозоидов, не должен работать нигде, кроме как в семенниках. Каждый ген нужен в определенное время и в определенном месте, особенно это касается развития эмбриона.

Когда-то я исследовал ген CHX10, который у млекопитающих участвует в формировании глаз. Он активируется сразу после формирования общей структуры глаза: у мышей – примерно через 10 дней после зачатия, у человека – примерно через 10 недель. В это время CHX10 запускает программу, заставляющую делиться будущие клетки сетчатки. Эти клетки располагаются между внешней поверхностью глаза и хрусталиком. Если CHX10 поврежден, глаза зародыша развиваются неправильно, и ребенок родится слепым с сощуренными и глубоко посаженными глазами; это состояние называют микрофтальмией.

Кодируемый геном CHX10 белок не имеет в организме никаких других функций, кроме как заставлять работать другие гены в этот ответственный период эмбрионального развития. Это не фермент, ускоряющий переваривание пищи, и не структурный белок кожи, кости или волоса, он не переносит кислород в крови и не превращает фотоны света в электрические сигналы в головном мозге. Белок CHX10 упакован в виде ленты с прорезью на одной стороне. Смысл этой прорези (и, вообще говоря, всего белка CHX10) заключается в том, чтобы садиться на последовательность ДНК. Белок связывается только с определенной последовательностью ДНК, содержащей восемь букв: TAATTAGC. Эта последовательность – не ген, но находится рядом с геном, обычно перед его началом, и связывание CHX10 заставляет ген «включиться». Ген CHX10 относится к семейству так называемых транскрипционных факторов, задача которых заключается в регуляции работы других генов путем их включения и выключения. Обычно гены действуют каскадами, особенно в процессе эмбрионального развития, и следуют генетическим инструкциям: «эта группа клеток станет глазом», «эта часть глаза станет сетчаткой», «эта часть сетчатки должна стать палочками и колбочками» или, напротив, «эта часть не будет содержать фоторецепторов». Подобные каскады контролируются другими генами, находящимися ниже на иерархической лестнице, и на каждом этапе клетки удаляются от своего исходного состояния бесконечного потенциала возможностей в сторону усиления специализации: «Вы не просто клетки мозга, вы фоторецепторные клетки, способные распознавать только определенный свет, который мы называем голубым». Транскрипционные факторы можно сравнить с управляющими большими строительными проектами, которые смотрят на карту, выбирают конкретный участок и командуют: «Это строим здесь». Конечно же, транскрипционные факторы кодируются генами, но активируемые ими переключатели – нет, и таких последовательностей, рассеянных по всему геному, существуют тысячи.

Кроме того, внутри последовательностей генов находятся некодирующие участки, интроны. Интроны есть во всех человеческих генах, причем зачастую последовательности интронов длиннее последовательности самого гена. Странный принцип – разбивать осмысленный текст xxxxxxxxxx таким количеством yyyyyy бессмысленных фрагментов zzzzz, и я не перестаю удивляться, что клетки умеют их удалять, превращая основной код ДНК сначала во временную версию кода в форме РНК, а затем в полностью функциональный белок.

Еще в геноме есть псевдогены: когда-то они были рабочими генами, но в процессе эволюции их функция оказалась не нужна, и на них стал действовать отрицательный отбор. Сначала они подверглись мутациям, как происходит со всякой ДНК, но это не оказало заметного влияния на функции организма, и они так и остались в таком виде, постепенно разрушаясь. Мы знаем, что когда-то это были важные гены, поскольку другие организмы все еще их используют. У китов, воспринимающих запахи только на поверхности воды, сохранились обломки сотен генов обоняния, которые до сих пор в ходу у собак и мышей. Нам, с нашим образом жизни, многие гены обонятельных рецепторов тоже оказались не нужны, и они медленно ржавеют в нашем геноме.

Также в геноме есть длинные последовательности ДНК, которые представляют собой лишь повторы. Также есть длинные последовательности ДНК, которые представляют собой лишь повторы. Также в геноме есть длинные последовательности ДНК, которые представляют собой лишь повторы. Многие «фразы» повторяются сотни раз. Иногда в них есть смысл, и количество повторов у разных людей разное. Это не самые интригующие участки генома, но они относятся к категории неизвестного, которое ждет, чтобы его открыли.

Кроме того, в геноме есть длинные последовательности ДНК, которые вообще ничего не делают, и мы не знаем, зачем они нужны. В 1960-х годах такую ДНК назвали «мусорной», и название прижилось. Возможно, это просто наполнитель или фрагменты хромосом, которые были где-то приобретены, но не оказывают никакого действия. Не вся некодирующая ДНК является «мусорной», но вся «мусорная» ДНК является некодирующей. Эту ДНК активно исследуют, и когда-нибудь мы узнаем, напоминает ли она забытые вещи, которые временно за ненадобностью сложили на чердаке, или это действительно эволюционный хлам, который ждет, что его выбросят в мусорную корзину.

Отчасти проблема связана с терминологией. Когда мы даем биологическим явлениям или идеям легко запоминающиеся имена, они часто приживаются, даже если не имеют глубокого научного смысла. Один такой пример – выражение «первичный бульон», введенное в 1920-х годах для описания гипотетической среды, в которой возникла жизнь. Однако предположение, что жизнь зародилась в результате перемешивания необходимых химических соединений, оказалось ошибочным и надолго затормозило исследования в этой области или направило их в ложном направлении. В 1956 году Фрэнсис Крик сформулировал «центральную догму» молекулярной биологии: ДНК кодирует РНК, которая, в свою очередь, превращается в белок. Вообще говоря, начиная с XVII века ученые стараются избегать таких терминов, как «догма», поскольку догма – это неопровержимый тезис, сформулированный без каких-либо фактических оснований. Странно, что Крик вновь ввел этот термин в науку, в которой все строится исключительно на доказательствах, а не на авторитете. Историк биологии Гораций Джадсон привел слова Крика по этому поводу:

«Я просто не знал, что означает слово “догма”. Я с тем же успехом мог назвать свою идею “центральной гипотезой”. Слово “догма” просто звучало красивее».

Этот пример лишь показывает, что даже самые великие гении могут быть идиотами.

Так вот, выражение «мусорная» ДНК относится к тому же разряду. Его придумал корейский генетик Сусуму Оно, и оно привлекает внимание людей, не принадлежащих миру генетики. Годами позже Эван Бирни, в своем обычном амплуа, собрал гигантский международный консорциум, чтобы попытаться выяснить роль некодирующей ДНК в человеческом геноме, включая ту ее часть, которую можно было бы назвать «мусорной». Это был невероятный проект, закончившийся в 2012 году выпуском десятков статей и появлением гигантской базы данных, открытой для всех, кто ищет что-либо в нашей ДНК. Вокруг этого дела была раздута фантастическая шумиха, в частности, журналом Nature, где была опубликована главная итоговая статья, а также прессой в целом. Из заголовков статей следовало, что примерно 80 % генома имеет биохимическую функцию. Однако исследователи анализировали биологическую активность ДНК в эксперименте, а это совсем не то же самое, что в организме. Таким образом, мы точно не знаем, какая часть некодирующего генома важна для жизни.

Ученые отреагировали на заявления прессы язвительно, жестко и быстро. Одни утверждали, что результаты были неправильно интерпретированы, поскольку химическая активность ДНК в пробирке не означает, что она проявляет функциональную активность в организме. Других возмутил размах проекта – еще один пример работы, которую могут выполнить только гигантские международные сообщества, привлекающие деньги и общественный интерес. А мелкие лаборатории вынуждены заниматься непопулярными проектами, о которых никто не знает и которые никто не финансирует. Отчасти это верно. Политика в науке часто столь же сложна и запутана, как сами данные.

Но часть проблемы опять-таки связана с терминологией. Последовательности ДНК, кодирующие белки, составляют менее 2 % общего объема человеческого генома. Но большая часть остальной ДНК тоже выполняет какую-то работу. Например, это переключатели, которые заставляют включаться и выключаться наши гены, пока мы развиваемся в утробе матери, обеспечивают наши физиологические функции и взаимодействуют с остальной Вселенной. Есть и другие последовательности, которые имеют некую функцию, но мы пока не знаем какую. Мусор ли это? Нет. Зачем нужна эта ДНК? Мы не знаем. Большая часть генома (до 85 %), по-видимому, не подвергается селективному отбору. Многие авторы называют некодирующую ДНК «темной материей генома», сравнивая ДНК с основной массой материи Вселенной, о которой мы пока ничего не знаем.

Мы не знаем, что это такое, но мы знаем, что она существует, поскольку на это указывают наши модели Вселенной. Мне это сравнение очень не нравится. В науке метафоры нужны для того, чтобы прояснять или информировать, а не запутывать. И их не следует использовать только по той причине, что они красиво звучат. По-моему, данная метафора – попытка объяснить одну вещь, которую мы не понимаем, с помощью другой вещи, которую мы тоже не понимаем. Такая метафора еще больше сгущает туман, как будто здесь имеет место не просто научная проблема известных неизвестных, а какая-то тайна. Но в науке нет места тайнам.

Генетические переключатели, структурные элементы, «мусор» и участки с неизвестной функцией составляют практически весь геном. Проект «Геном человека» продвигался непросто, продолжался почти 10 лет и потребовал развития новых технологий, создания компьютеров невиданной мощности и финансовых вложений на сумму три миллиарда долларов США. И вот почему.

У него есть структура, и каждое слово выполняет определенную функцию, хотя некоторые слова (например, «пожалуйста») менее важны, чем другие, и без них предложение по-прежнему имеет смысл. Глагол в повелительном наклонении нужен, чтобы привлечь внимание, а существительные «предложение» и «ген» определяют суть. Без них смысл исчезнет или исказится.

Как мы уже видели, при обсуждении ДНК и генов часто используют языковые аналогии, безусловно, по той причине, что в обоих случаях существует алфавит, и порядок букв важен для передачи смысла. ДНК – это текст на основе буквенного кода, который с помощью клеточных механизмов превращается в белок. Жизнь состоит из белков и создается белками. Так что аналогия между языком и генами неплохо работает, но лишь до некоторого предела, в частности, поскольку написанное на этой странице предложение имеет какой-то смысл (я надеюсь). В ДНК смысл не только закодирован, но и записан неочевидным образом. Слепая и медленная эволюция, действовавшая на протяжении миллиардов лет, не пыталась облегчить расшифровку своих законов кому-то из миллиардов своих детей.

В английском языке для облегчения прочтения мы разделяем слова пробелами, но в ДНК нет пробелов и знаков препинания. Так что в форме ДНК наше предложение приняло бы такой вид:

Кроме того, гены записаны в геноме не в виде цельных «предложений». Они случайным образом разделены интронами, а места разрыва не имеют отношения к смыслу фразы:

Фрагменты, несущие смысловую нагрузку, называются экзонами: в нужный момент они раскодируются и превращаются в белок. Интроны и экзоны состоят из одних и тех же четырех букв. Интроны бывают самой разной длины, обычно порядка тысячи нуклеотидов. В нашем примере для простоты я изображу три интрона длиной по 30 букв. Это случайный набор букв, содержащий, однако, символы начала и конца разрыва последовательности. Я использую символы СТОП и СТАРТ, что позволит нам определить, где заканчивается экзон, и начинается и заканчивается интрон.

Кроме того, в начале и в конце гена имеются некодирующие последовательности. В начале гена часто приводятся рабочие инструкции, такие как последовательность, с которой связывается ген CHX10.

Чтобы мы с вами не перегрелись, я опять взял последовательность всего из нескольких десятков букв, задал инструкции в виде формулы ФРАЗАНАЧИНАЕТСЯ, а затем поставил слово ПОЕХАЛИ, указывающее начало гена:

Я сохранил строчные буквы в исходном предложении, так что мы по-прежнему можем его увидеть, а инструкции выделил курсивом. Однако в ДНК ничего подобного нет. В геноме все буквы имеют абсолютно равный вес. Поэтому, будь наша формула последовательностью ДНК, она выглядела бы следующим образом:

Найти смысл в этом куске текста достаточно сложно. Теперь вы понимаете, почему чтение генома непростое занятие? Это короткая фраза всего из 215 знаков на знакомом нам языке. А вот фрагмент настоящего гена:

В этом фрагменте 1086 знаков. Умножьте на три миллиона, и вы получите наш геном. Эта конкретная последовательность – маленький фрагмент гена CHX10 с хромосомы 14. На самом деле это именно тот фрагмент, в котором закодирована структура зажима, обхватывающего ДНК. Здесь всего четыре знака, и это лишь кодирующая область, без всяких прерывающих смысловую последовательность интронов. Но, как вы видите, даже в таком виде этот текст непонятен и совершенно неинтересен. Ясно, что для разгадки этой записи существует код, но расшифровать текст можно, лишь зная этот код заранее, – никаких указаний внутри текста не существует. К счастью, генетический код был расшифрован экспериментальным путем (хотя предположения о структуре кода начали появляться сразу после того, как Уотсон и Крик определили строение ДНК). Русский физик-ядерщик Джордж Гамов в 1953 году предложил Крику первую версию трехбуквенного кода. Код был неправильным, но он позволил Крику понять, что происходит на самом деле.

Итак, среди трех миллиардов букв человеческой ДНК спрятано около 20 тысяч генов всех размеров, разделенных множеством интронов. Каждый ген занимает определенное место на одной из хромосом. У нас 23 пары хромосом, доставшихся нам от обоих родителей. Каждая хромосома содержит тысячи генов, но гораздо больше наполнителя. Когда в 1994 году Ли Роуэн разместила в открытой базе данных первый отсеквенированный отрезок человеческой ДНК длиной более 500 тысяч знаков, это был просто массив данных, не доступный для анализа с помощью обычных компьютеров.

Предстояла колоссальная работа. Пока мощность компьютеров не достигла такого уровня, который позволял отыскивать в геноме информативные фрагменты ДНК, вся эта работа напоминала поиски иголки в стогу сена. Представьте поле с 50 гигантскими стогами сена длиной по 100 метров. А теперь представьте 600 тысяч таких полей. И вам нужно найти в этих стогах 20 тысяч иголок. Причем иголки сделаны не из металла, а из того же сена, и разъединены на отдельные кусочки.

Однако эта работа была выполнена. С середины 1990-х годов технология начала развиваться с невероятной скоростью, и появились новые методы быстрого секвенирования. Один из наиболее популярных методов называется «методом дробовика» (shotgun sequencing); он состоит в том, что множество копий длинных фрагментов ДНК разбивают на тысячи случайных кусочков меньшего размера, и их секвенируют. Читать короткие фрагменты гораздо проще, чем длинные, а во множестве случайных фрагментов обязательно найдутся перекрывающиеся участки, что позволит воспроизвести исходную последовательность ДНК.

Двадцать шестого июня 2000 года политические игры большой науки увенчались успехом: была составлена первая карта человеческого генома. Президент Билл Клинтон выступил перед представителями международной прессы в Белом доме. С одной стороны от президента стоял руководитель проекта Фрэнсис Коллинз, с другой – руководитель частной компании, занимавшейся тем же делом, Крейг Вентер. У них за спиной на экране виднелась голова британского премьер-министра Тони Блэра, символизировавшая британское участие в проекте. Вот что сказал Клинтон по поводу первого генома: «…это самая удивительная карта, когда-либо созданная человеком… Сегодня мы изучаем язык, посредством которого Бог создал жизнь».

Думаю, для людей любого вероисповедания это заявление звучит слишком прямолинейно, и, вообще говоря, оно не совсем справедливо. Как выяснили ученые, большая часть генома – вообще не язык, который можно перевести. Смысловую нагрузку несут только гены, а все остальное либо используется как-то иначе, либо не используется вовсе. Язык генов мы разгадали уже несколько десятилетий назад, а вот разобраться в невообразимом хаосе остального материала было значительно труднее.

Я помню тот день очень отчетливо. Я не участвовал в попытках постичь божественный язык. В это время я работал над диссертацией и пытался найти в так называемом «полном геноме человека» интересовавший меня ген CHX10. Я обнаружил место на хромосоме 14, где могла располагаться большая часть гена, но далеко не все, и я не знал направления гена. В отличие от текстов, например, на английском языке, которые читаются слева направо, гены могут читаться в любом направлении: .иинелварпан мобюл в ясьтатич тугом ынег, оварпан авелс ястюатич еыроток, екызя моксйилгна ан, ремирпан, вотскет то еичилто В. Тысячи ученых всего мира находились в одинаковом положении, разыскивая «свои» гены или фрагменты ДНК, с которыми они взаимодействуют. Да, база данных давала ключ к поискам, но в 2000 году она была еще неполной и запутанной. Я нашел нечто напоминавшее CHX10 на другой хромосоме и потратил довольно много времени, пытаясь определить начало, конец и возможную функцию этой ДНК. Но однажды на моем столе оказалась статья, опубликованная исследователями из другой лаборатории, в которой этот фрагмент был расшифрован полностью. Вот такие дела.

Если это божественный язык, Богу не помешало бы обратиться к хорошему редактору. Расшифровка генома – выдающееся событие, и, я думаю, выступление президента было вполне уместно. Пожалуй, такие мероприятия в честь научных достижений нужно бы проводить почаще, поскольку это привлекает внимание (и финансовые средства) со стороны общественности. Однако прочтение генома не было завершено. На самом деле работа была очень далека от завершения. Эту версию в лучшем случае можно было считать черновиком.

Работа не была закончена в феврале 2001 года, когда журнал Nature опубликовал формальный отчет о проекте. Она не была закончена в апреле 2003 года, когда было официально заявлено о завершении проекта и расшифровке 99 % ДНК, содержащей генетическую информацию. Та же ситуация наблюдалась и в мае следующего года, когда проверка подтвердила точность полученных данных (но это касалось лишь 92 % всей ДНК). Сегодня результаты проекта «Геном человека» существуют в виде так называемого референсного генома – некой репрезентативной последовательности для проведения сравнительного анализа, которая время от времени обновляется.

Работа по секвенированию генома стала стимулом для появления новых инструментов и методов анализа ДНК. Следующим большим проектом был проект HapMap, цель которого заключалась в сканировании ДНК людей со всего мира для идентификации различий между большими группами людей и индивидуальными вариациями внутри этих групп, которые могли бы повышать риск развития тех или иных заболеваний или появления тех или иных признаков. Как мы видели, аналогия с буквами, книгами и языком часто применяется для описания ДНК, и это вполне оправдано. Из букв строятся слова, из слов предложения, из предложений абзацы и т. д. При печати буквы могут чуть заметно или довольно сильно изменяться, так что фраза принимает совершенно противоположный смысл (знаете, как полностью меняется смысл от постановки запятой во фразе «казнить нельзя помиловать»). А какие-то замены ни на что не влияют. Большинство книг при переизданиях практически не меняется, а многие живут недолго: их судьба – сохраняться на полках в библиотеке. Но есть и другие примеры: исходная версия слова Божьего, Библия, переводилась и переписывалась бесконечное число раз на протяжении нескольких тысяч лет. В ней хранится важная культурная информация, иногда изложенная поэтическим языком, и поэтому ее изучают и пересматривают. И в этом деле, как в генетике, точность перевода имеет первостепенное значение.

Например, в ранних версиях Книги пророка Исайи, написанной на древнееврейском, есть пророчество, в котором использовано слово almah. Это слово относилось к матери мальчика по имени Эммануил, которое (имя) можно перевести как «с нами Бог». Слово almah не имеет прямого перевода ни в английском, ни в древнегреческом, но в целом означает «молодая женщина» или «женщина, не имеющая детей». Во времена Иисуса евреи говорили на греческом или арамейском, но уже не на древнееврейском. Слово almah превратилось в греческое parthenos, которое имеет более узкий смысл и означает «девственница». Отсюда берет начало хороший биологический термин «партеногенез», который означает рождение потомства у некоторых насекомых и пресмыкающихся без участия самцов – «непорочное зачатие». Так, в результате изменения одного-единственного слова, женщина стала Девой, ребенок стал Мессией, и история Иисуса кардинальным образом изменилась. Матфей и Лука в Новом Завете провозглашают это истиной, миллиард католиков произносит это в виде слов молитвы, и все мы поем об этом в Рождество.

Однако в биологии изменения могут быть более существенными. Неточное копирование – неотъемлемое свойство ДНК, в противном случае новые поколения организмов не могли бы адаптироваться к изменениям внешних условий. А в мире слов мутации нежелательны, особенно если речь идет о заповедях. В 1631 году королевский печатный двор в Лондоне опубликовал исправленную версию Библии короля Якова. В книге Исход (20:14) было пропущено одно-единственное слово – то ли по недосмотру, то ли по сатанинскому наущению. Этим словом было слово «не». Книга стала известна как «Библия греха», поскольку седьмая заповедь читалась так: «Прелюбодействуй». Мутация не прижилась, поскольку вскоре весь тираж книги был сожжен.

В ДНК такие мутации называются полиморфизмами, и одной из задач проектов «Геном человека» и HapMap стал поиск максимального числа подобных вариаций в геноме человека. Все десятки существующих ныне версий Библии по-прежнему являются Библией, и во всех содержатся уроки и истории о Боге и о Христе. То же самое в генетике. Невозможно предположить, что хотя бы один человек из живущих на Земле людей не относится к виду Homo sapiens. Иногда говорят, что ДНК всех людей совпадает на 99,9 %. Это утверждение, вообще говоря, бессмысленно, поскольку не содержит никакой информации о сути различий, но сообщает только, что ДНК всех людей различается в одной части на тысячу. Если учесть объем генома, приходится признать, что это довольно много. В нашем геноме три миллиарда знаков. Тысячная часть этого числа составляет три миллиона индивидуальных вариаций. Это и есть полиморфизмы одного нуклеотида (SNP).

Многие различия между людьми проявляются в длине и количестве повторов отдельных элементов ДНК. У разных людей очень сильно различается число копий повторяющихся последовательностей. Очень короткие повторы называются микросателлитами; обычно они состоят из 5–10 нуклеотидов и встречаются от 5 до 50 раз. Минисателлиты имеют длину от 10 до 60 нуклеотидов, могут участвовать в регуляции генов (см. главу 7) и полезны для криминалистики. Сейчас ученые активно изучают функции и эволюцию этих странных последовательностей. Естественно, в черновике так называемого «полного генома человека», каким он был представлен в 2000 году, подобных важных элементов выявлено не было.

Но даже с учетом всей критики проект «Геном человека» был одним из величайших научных подвигов человечества. Он был выполнен вовремя и не превысил отведенный бюджет. Это был глобальный общественный проект, оплаченный каждым из нас и выполненный на благо всего человечества. Полученная база данных доступна для всех желающих (при условии наличия Интернета). Джеймс Уотсон, Джон Салстон, Фрэнсис Коллинз и некоторые другие выдающиеся генетики считали этот путь единственно возможным путем развития современной биологии. Биомедицинский благотворительный фонд Wellcome Trust тоже это понимал и всеми силами пытался финансировать общий план исследований, на котором теперь строится вся биология XXI века. Проект «Геном человека» изменил методологию биологических исследований; теперь в биологии работают гигантские международные коллективы. Проблемами различных заболеваний, фундаментальными вопросами биологии и эволюции занимаются исследователи разных специальностей, используя разные модельные организмы, и все это стало возможным благодаря созданию колоссальной базы данных ДНК. Теперь трудно сказать, каким путем могла бы развиваться биология, если бы не было этого проекта.

Все это было более пятнадцати лет назад. С тех пор количество расшифрованных геномов растет экспоненциально, поскольку стоимость анализа значительно сократилась. Мы идентифицировали практически все гены и знаем, где они находятся. Нам известны миллионы едва заметных различий между генами разных людей. Мы знаем, что многие гены выполняют разные функции за счет механизма альтернативного сплайсинга: длинные транскрипты РНК, считываемые с последовательности ДНК, разрезаются по-разному, а затем транслируются в белки с разной формой и функцией. Но мы все еще не знаем, зачем нужна основная часть генома.

В тот день в июне 2000 года президент Клинтон также заявил, что скоро всем болезням придет конец:

«Мы с еще большим благоговением взираем на сложный, прекрасный, удивительный и священный подарок Бога. Обладая этими новыми знаниями, человечество приобретает невероятную силу врачевания. Геномная наука окажет непосредственное влияние на жизнь каждого из нас и даже каждого из наших детей. Она революционизирует диагностику, профилактику и лечение большинства, если не всех, заболеваний человека».

Это правда, что за годы после завершения проекта медицина изменилась коренным образом. Мы гораздо лучше, чем когда-либо, понимаем причину возникновения заболеваний. Мы знаем, как различаются болезни в разных популяциях и внутри одной и той же популяции. Генетическая диагностика рака позволяет определить тип заболевания и, следовательно, выбрать оптимальный способ лечения. Мы знаем также, что геном опухоли изменяется по мере развития заболевания, что усложняет лечение, но позволяет осуществлять более индивидуальный подход в случае каждого пациента. Однако сколько болезней нам удалось искоренить, пользуясь знанием последовательности генома? Ноль. Сколько болезней удается вылечить с помощью генной терапии? Ноль.

Непосредственная задача проекта заключалась не в этом. Геном – это набор данных, и задача науки заключается в сборе данных. Теперь ДНК используется для рутинного анализа при диагностике десятков видов рака и болезней сердца, а также для выявления причин тысяч более редких заболеваний, на глобальное изучение которых никогда не хватало средств. Возможно, наши ожидания были слишком велики. Мы начали понимать, что сложные признаки и сложные заболевания являются результатом работы многих генов, и кажущиеся незначительные вариации этих генов в сумме могут оказывать влияние на развитие признака или заболевания.

И даже такие очевидные генетические нарушения, как кистозный фиброз (КФ), как выяснилось, имеют не такой простой механизм, как казалось в 1980-х годах. Этим очень неприятным заболеванием, вызывающим накопление слизи в легких и дыхательных путях, что, естественно, приводит к затруднению дыхания, страдают примерно 70 тысяч людей во всем мире. Хотя современные методы лечения значительно улучшили качество жизни таких больных, их продолжительность жизни по-прежнему намного меньше, чем в среднем, и редко кто из них доживает до 50 лет. Мы давно знаем, что КФ – генетическое заболевание, передающееся из поколения в поколение предсказуемым образом. В 1980-х годах был идентифицирован ген CFTR, ответственный за появление заболевания: если он короткий, как у большинства больных, или поврежден каким-то иным образом, функция легких серьезно нарушается. Эта болезнь передается по аутосомно рецессивному механизму, то есть поврежденный ген находится на одной из неполовых хромосом, и человек заболевает при наличии двух аномальных копий. Мы знали все это задолго до расшифровки генома человека, главным образом, в результате изучения семейного анамнеза. У носителей одной аномальной копии CFTR нет никаких симптомов болезни, но в семье, где оба родителя являются носителями, с вероятностью 25 % может родиться больной ребенок с двумя аномальными копиями гена. Это классическое распределение Менделя, и в 1980-х годах генетики активно изучали это заболевание с понятным характером наследования.

Примерно 75 % больных КФ на Западе имеют одинаковую мутацию, однако болезнь проявляется с разной силой. Не у всех пациентов с этой мутацией возникают одинаковые симптомы, что является следствием случайных вариаций или каких-то неучтенных различий между людьми. Осенью 2015 года в результате большой работы, направленной на разгадывание загадок этой генетической болезни, было выявлено пять генетических факторов, не являющихся частью гена CFTR, но значительно влияющих на симптомы заболевания. Мы не знаем, как эти генетические вариации связаны с течением болезни – они находятся на другой хромосоме (что, кстати, не редкость для функционирования нашего генома). Хромосомы – это не случайное скопище генов. Любое живое существо имеет строго определенное число хромосом, и у человека этот набор сформировался миллионы лет назад. Каждый человек наследует по одной хромосоме с одинаковыми генами от матери и от отца. Причем родители передают потомству крупные фрагменты хромосом, а не отдельные гены вперемешку. Но при этом в строении хромосом нет никакого логического плана, и важность тех или иных генов никак не связана с их организацией на хромосомах. Однако теперь мы знаем о существовании дополнительных элементов (и их число будет расти), которые оказывают влияние через этот конкретный ген, и это одновременно и удивительно, и естественно.

Удивительно по той причине, что кистозный фиброз мы начали изучать давно, задолго до начала проекта «Геном человека». Но в то же время это совершенно естественно, поскольку именно такой становится современная генетика. Даже те немногие гены, которые, как казалось, имеют единственную и понятную функцию и за проявлением которых можно следить по семейному анамнезу, как за горохом Менделя, на самом деле, действуют не в одиночку и не изолированы от остального генома. На их функцию влияют другие гены, иногда расположенные совсем в другой части генома.

И это лишь одно небольшое исследование среди тысяч подобных исследований. Наши новые знания о КФ получены благодаря развитию новых методов геномики. Стандартные методы идентификации генов и выяснения их функции заключались в изучении больных людей и попытках нащупать корень проблемы. Эти первые гены, ответственные за конкретные заболевания, были обнаружены в результате секвенирования похожих последовательностей геномов людей из тех семей, в которых встречаются эти заболевания. В 1980-х и 1990-х годах это было долгим делом, но за время выполнения проекта «Геном человека» технология значительно изменилась.

Когда процесс секвенирования ДНК ускорился и упростился, мы смогли работать иначе: мы стали рассматривать максимально большую выборку людей с одним и тем же признаком (или заболеванием), а затем анализировать всю их ДНК, чтобы найти нечто, что отличает их от других людей.

В поисках элементов, влияющих на развитие КФ, исследователи проанализировали геномы 6000 пациентов и просканировали в них тысячи вариабельных участков. После статистической обработки было выявлено пять вариаций, влияющих на развитие болезни. Это просто участки ДНК, которые у больных людей отличаются от аналогичных участков здоровых людей.

Данный метод скрининга называется полногеномным поиском ассоциаций (Genome-Wide Association Studies, GWAS). Вариабельные участки не обязательно раскроют причину заболевания, но покажут, что в этом участке генома есть нечто необычное. Тысячи людей, тысячи участков естественных генетических вариаций, распределенных по 23 парам хромосом. Если вы сравните эти участки генома у двух любых людей, вы обнаружите множество отличий. А если вы сравните геномы 1000 человек, отличий будет еще больше, однако в целом они будут укладываться в общую картину генетических вариаций в популяции. Но если у всех этих людей есть некий общий признак, какие-то различия будут достаточно заметными.

Результаты GWAS представляют в виде так называемых «манхэттенских графиков», напоминающих ряд небоскребов. Если ваш образец – люди без общих специфических признаков, на графике вы получите 23 примерно одинаковых по высоте блока, соответствующих отдельным хромосомам и состоящих из тысяч точек (вариаций). Но если у всех есть некое особое свойство, например все больны кистозным фиброзом, в некоторых блоках появляются отдельные шпили. И в соответствующем участке ДНК может скрываться одна из причин заболевания. Это исследование выявляет наличие связи, но не идентифицирует причину проблемы как таковую. Если повезет, анализ GWAS может выявить пик в известном участке генома и даже известного гена, и тогда можно показать, что данная вариация и является причиной конкретного нарушения. Если вновь прибегнуть к сравнению генома с картой мира, это равносильно тому, что вы воткнете в землю флажок и объявите не только, что проблема кроется здесь, но что посланные на место специалисты обнаружили движение тектонических плит или отравленный источник воды. Однако гораздо чаще GWAS позволяет воткнуть в землю десятки или даже сотни таких флажков, но когда мы направляем на место специалистов, они не находят либо ровным счетом ничего особенного, либо множество небольших изменений, которые, по-видимому, оказывают кумулятивное действие.

Результаты первого такого анализа были опубликованы в 2005 году. Анализ геномов 93 человек с болезнью сетчатки позволил обнаружить подозрительный участок на хромосоме 1. Был выявлен ген, содержащий эту последовательность, и в результате тщательного статистического анализа было показано, что она встречается примерно у 43 % людей с возрастной дегенерацией макулы. Со времени этого первого исследования возможности метода значительно расширились.

Важный прорыв был совершен в 2007 году, когда фонд Wellcome Trust финансировал гигантское исследование с участием 50 лабораторий. Были просканированы геномы 17 тысяч пациентов с семью различными нарушениями (ишемическая болезнь сердца, диабет 1-го и 2-го типа, гипертоническая болезнь, биполярное расстройство, болезнь Крона и ревматоидный артрит), проанализированы 500 тысяч SNP и выявлены сотни новых генов, оказывающих небольшое, но ощутимое влияние на степень развития этих распространенных заболеваний.

Кроме того, это исследование установило планку на будущее. С тех пор бесконечные вариации генома были обнаружены в выборках еще большего размера. А чем больше у нас данных, тем более подробную информацию о нашем генетическом строении мы можем получить.

В мае 2016 года было предпринято исследование ДНК 300 тысяч человек. Цель проекта заключалась в поиске генетических маркеров, указывающих, как долго человек продолжает обучение. Исследователи обнаружили 74 статистически значимые маркера. Эти генетические особенности лишь в очень малой степени влияют на то, почему люди стремятся получить наиболее полное образование, но, тем не менее, ДНК – дополнительный фактор в этом деле, наряду с мотивацией, влиянием семьи, уровнем интеллекта и массой других факторов.

Иногда геномные анализы проводят на чипах: тысячи природных вариаций генома наносят на маленькую стеклянную пластинку, к которой затем добавляют тестируемую ДНК. Там, где происходит совпадение, фрагменты ДНК слипаются, и это выявляется с помощью нескольких последовательных химических реакций. Таким путем можно обнаружить природные вариации генома, связанные с тем или иным признаком или заболеванием. В последнее время по результатам анализа GWAS ежегодно публикуется несколько сотен статей. В январе 2016 года, через 11 лет после исследования геномов 93 пациентов, были опубликованы результаты гигантского международного проекта по изучению возрастной дегенерации макулы: методом GWAS были проанализированы геномы 16 тысяч пациентов, и обнаружено 52 варианта последовательностей в 34 участках генома.

Следует заметить, что анализы такого рода постоянно подвергаются критике. Иногда по техническим причинам, иногда из-за слабой постановки эксперимента при невероятной легкости, с которой теперь делается подобная работа. Но, наверное, самый важный вывод, который следует из подобных экспериментов, заключается в том, что наши предположения в который раз оказываются ошибочными. Эти исследования показывают, что в генетике существует глубочайшая тайна, о которой мы даже не подозревали.

Многие думали, что в целом одинаковые болезни имеют одинаковые генетические причины. Это предположение родилось из того же непонимания, которое на заре геномной эры заставляло нас завышать предполагаемое число генов в геноме.

Выяснилось, что все не так. Очень многие небоскребы, высящиеся на «манхэттенских графиках» GWAS, скорее подобает сравнивать не с высочайшими зданиями Нью-Йорка или даже Лондона, а с силуэтами домов Оксфорда или Кембриджа.

Болезни, о которых мы знали на основании семейного анамнеза или изучения близнецов и которые имели явный наследственный компонент, дали совсем немного высоких пиков, указывающих на аномальный ген. Зато они дали десятки или даже сотни маленьких пиков, подчас в пределах статистической ошибки, но достаточно частых. О многих из этих вариаций мы знали, но не воспринимали их в качестве важных этиологических признаков. Представьте, что вы читаете статью и не соглашаетесь с общей идеей, однако не можете найти ни одной конкретной ошибки. Общий смысл искажен, но конкретные ошибки невидны или незначительны.

Поэтому результаты анализа GWAS заставили нас крепко задуматься. Мы не нашли генетических причин болезней или каких-то других признаков, о которых знали на протяжении сотни лет, начиная с Фрэнсиса Гальтона. Для изучения наследования Гальтон хотел использовать природные клоны – идентичных близнецов. Как вы знаете, близнецы бывают двух типов – гомозиготные и гетерозиготные (на семейном дереве гетерозиготных близнецов обозначают двумя линиями, выходящими из общей точки, а гомозиготных – замкнутым треугольником). Гомозиготные близнецы идентичны: они появляются из эмбриона, разделившегося на две независимые группы клеток на очень ранней стадии после зачатия. Гетерозиготные близнецы развиваются из двух разных яйцеклеток, оплодотворенных одновременно, и поэтому похожи друг на друга не больше, чем обыкновенные братья и сестры, им просто пришлось делить пространство в утробе матери.

В 1874 году Фрэнсис Гальтон разослал семьям и управляющим различными госпиталями вопросник с целью «собрать данные, чтобы оценить вклад “природы” и “воспитания” в развитие тела и разума взрослых людей, подразумевая под “природой” все врожденные признаки, а под “воспитанием” все влияние, оказанное на человека после рождения» – и получил 94 ответа, касающихся близнецов. Он не совсем понимал механизм наследования (это было до появления молекулярной генетики), но отметил, что в целом идентичные близнецы имеют одинаковый врожденный (то есть генетический) материал, так что все измеряемые различия между ними скорее следует объяснять влиянием внешних, чем природных факторов. Это простое предположение является основанием современной генетики.

С помощью сравнительного анализа Гальтон разработал научную модель, разделявшую вклад генетических и внешних факторов. Гены закладываются в момент зачатия и, следовательно, заданы изначально. На этом основании Гальтон сформулировал концепцию наследуемости, на которую все мы с тех пор опирались. Это хитрая идея и ужасное название, поскольку слово «наследуемость» напоминает слово «наследственность», имеющее обычный бытовой смысл, – и в значительной мере непонимание сути вопроса проистекает из терминологической путаницы. Наследуемость – это мера того, в какой степени наблюдаемые в популяции различия можно объяснить генетическими факторами (а не влиянием окружающей среды). Довольно просто на словах, но чрезвычайно сложно на деле.

Давайте предположим, что все японцы рождаются черноволосыми. Это означает, что среди японцев нет вариаций по цвету волос, следовательно, наследуемость цвета волос в Японии равна нулю. Цвет волос – на 100 % генетический признак, но поскольку все люди имеют в этом смысле одинаковое генетическое строение, природных вариаций не существует (пока люди не начинают седеть, но об этом для простоты мы умолчим). Любые вариации цвета волос в Японии являются результатом окрашивания, но этот признак, очевидно, не относится к разряду генетических.

Половая принадлежность человека определяется в момент зачатия типом проникающего в яйцеклетку сперматозоида. Поскольку у человека существуют лишь два пола, наследуемость пола составляет 100 %: все видимые вариации определяются генетически. Или вот еще пример: все люди умеют говорить, следовательно, способность говорить запрограммирована генетически, а то, на каком языке говорит человек, полностью определяется местом рождения, то есть внешним фактором. Таким образом, генетика не влияет на то, на каком языке говорит человек, следовательно, разнообразие языков есть результат внешнего воздействия, и наследуемость этого признака равна нулю. Чтобы еще больше запутать ситуацию, наследуемость привязана к популяциям. Она является мерой различий, наблюдаемых в группах людей, а не в отдельных людях. Меры таких различий не существует.

Безусловно, приведенные примеры являются крайне упрощенными. Я сделал это намеренно, чтобы прояснить этот очень сложный параметр. Большая часть характеристик складывается под влиянием обоих факторов. Гальтон подарил нам выражение «природа против воспитания», но теперь мы знаем, что между ними нет никакого противоречия. Любой человек формируется в результате сложного сочетания природных (генетических) и внешних факторов (всего того, что не относится к генам). Гораздо правильнее говорить «природа через воспитание». Многолетнее изучение близнецов дало нам большой объем информации относительно наследуемости сложных человеческих признаков. Среди них самым сложным является интеллект, и за сто лет исследований мы выяснили, что наблюдаемые в популяции различия интеллекта являются генетическими примерно на 50 %. Это не означает, что 50 % вашего интеллекта связано с генами, а 50 % приобретено за счет обучения и общения с родителями. Это означает, что половина различий в популяции имеет генетическую природу, а половина связана с внешними факторами. Вывод таков: когда мы с помощью метода GWAS пытаемся выявить генетические компоненты в гигантской популяции, мы находим лишь крохотную часть. И то же самое относится к множеству сложных заболеваний, которые, как мы полагали, должны отражаться в наших генах в виде естественных вариаций. Однако даже такие простые параметры, как рост, оказались не такими уж простыми.

Мы знаем, что рост – в значительной степени наследственный признак. Десятки исследований, проведенных за последнее столетие, показали, что значительная часть различий по этому параметру связана с генами, и лишь небольшая часть определяется внешними факторами. Если самый высокий человек в популяции имеет рост 210 сантимеров, а самый маленький – 150 см, разница составляет 60 см. Примерно 55 сантимеров – вклад генетики. Методом GWAS были проанализированы десятки тысяч человек, и было выявлено множество аллелей, связанных с этим параметром. Но даже если учесть суммарный вклад всех этих генетических элементов, получается прибавка лишь в 5 или 10 сантиметров. И пока мы не знаем, откуда берутся остальные 45 сантимеров.

То же самое касается болезней сердца. И шизофрении. И наркозависимости. И биполярного расстройства. И интеллекта. И многих-многих параметров, состояний и заболеваний. Гены не определяют большую часть фенотипических проявлений биологии и психики человека. В формировании каждого признака может быть задействовано несколько десятков или сотен генов, причем действие их кумулятивное и подвержено влиянию окружающей среды.

Отчасти проблема заключается в том, что в попытках определить заболевание и найти способ лечения мы одновременно страстно пытаемся отнести это заболевание к той или иной категории. Однако любая болезнь – уникальное сочетание причины (или причин) и конкретного пациента. Одни более уникальные, другие менее, но те, которые относятся к сфере поведения, психологии или психиатрии, безусловно, уникальны. Вот почему врачи постоянно заново классифицируют и переименовывают заболевания. Теперь аутизм называют расстройством аутистического спектра, поскольку это состояние имеет целый непрерывный спектр признаков. В одних случаях проявления весьма серьезные, в других – гораздо менее выраженные, в третьих – просто другие.

Отчасти наблюдаемое «отсутствие наследуемости» связано с ограничениями метода GWAS. Метод направлен на выявление только распространенных SNP – таких вариаций, которые часто встречаются в популяции. Но вполне возможно, что наследуемость связана с более редкими вариантами. Так называемые вариации числа копий (copy number variations, CNV) трудно анализировать, поскольку, по определению, они представляют собой вариации числа многократно повторяющихся участков генома. Часто в этих участках обнаруживаются новые мутации, которых не было в семейной истории и поэтому их бывает сложно найти.

В целом мы пока не знаем, с чем связано «отсутствие наследуемости». Однако это научная загадка, а не мистика, и ответ содержится где-то в геноме. Вполне возможно, причина кроется в каких-то неизвестных вариациях гнома. Каждая может оказывать лишь едва заметное действие, но все вместе под влиянием внешних факторов они вносят весомый вклад в формирование того или иного сложного признака. Давайте вернемся к этому вопросу лет через десять.

Все эти истории сплетаются в один рассказ, который предлагает нам генетика, но который нам трудно понять по причинам культурной традиции. Мы слишком сильно верили в существование простых законов, объясняющих наше устройство. Мы считали, что каждый ген определяет какой-то признак или заболевание, и, прослеживая историю семьи от одного поколения к другому, мы сможем их идентифицировать. Эта идея родилась за много столетий до возникновения современной генетики.

Первые упоминания о генетическом консультировании приводятся в главной книге иудаизма, Талмуде, в трактате Йевамот:

«Если она сделала обрезание своему первому ребенку, и он умер, и сделала обрезание второму ребенку, и он тоже умер, ей не следует делать обрезание третьему ребенку; но рабби Шимон бен Гамлиэль сказал: Она должна сделать обрезание третьему ребенку, но не четвертому. Так ли? – Иди и слушай, что сказал рабби Хия бар Ава от имени рабби Йоханана: Вот что случилось с четырьмя сестрами в Сефорисе. Первая сделала обрезание своему ребенку, и он умер; потом вторая [сделала обрезание своему ребенку], он умер, а потом третья [сделала обрезание своему ребенку], и он тоже умер. Четвертая пошла к рабби Шимону бен Гамлиэлю, и он сказал ей: “Ты не должна делать обрезание [своему ребенку]”. Но невозможно, что если бы третья сестра пришла, он сказал бы ей то же самое! – Если так, в чем смысл слов рабби Хии бар Авы? Возможно, он хотел научить нас следующему: эти сестры ввели прецедент!»

По-видимому, здесь описан случай гемофилии – заболевания, при котором у мальчиков при порезах не образуются сгустки крови и поэтому очень высок риск кровотечений со смертельным исходом. Гемофилия – одно из первых заболеваний, изученных в генетическом плане. В 1989 году было показано, что причина заключается в одном гене, находящемся на X-хромосоме (поэтому страдают только мужчины; у женщин аномалия на одной хромосоме компенсируется наличием парной X-хромосомы). Раввины знали о существовании этой патологии еще в 200-х годах до н. э. и, учитывая смертельную опасность этого состояния, делали исключение для мальчиков, родившихся в семьях носителей гемофилии, избавляя их от обрезания. В 1803 году врач из Филадельфии Джон Отто описал семью, в которой мальчики страдали от такой патологии (он называл их «кровоточивыми»), а женщины были здоровыми носителями заболевания. На основании семейного анамнеза он установил происхождение болезни от одной женщины-носительницы «по фамилии Смит, жившей недалеко от Плимута, в Нью-Гемпшире, и передавшей это свойство своим потомкам».

О том, как признаки передаются от родителей детям, мы знали уже очень давно, задолго до того, как Мендель выполнил свои потрясающие эксперименты и вывел на их основании законы наследования. Мы знали о знаменитой габсбургской губе (результате многолетнего близкородственного скрещивания), считавшейся признаком королевской крови. Первая королева Елизавета имела ярко-рыжие волосы, которые впоследствии, возможно, из-за выпадения волос после перенесенной оспы, заменил рыжий парик. Некоторые историки полагают, что королева старалась подчеркнуть сходство со своим гораздо более уважаемым рыжеволосым отцом, королем Генрихом VIII.

Генетика – наука о семейных признаках, а за семейным сходством мы наблюдаем уже на протяжении нескольких тысячелетий. Но на протяжении большей части истории мы отслеживали и изучали внешние и наиболее явные наследственные признаки. Я не хочу сказать, что эти признаки передаются как-то неправильно, но только они самые простые.

А человеческая природа сложна. Так почему мы считаем, что генетика человека должна быть простой? Физики часто создают упрощенные модели Вселенной. У них есть «стандартная модель» – набор уравнений, описывающих поведение фундаментальных частиц, составляющих материю: кварков, электронов и столь важных бозонов Хиггса. Со временем, по мере появления новых данных, эта модель будет совершенствоваться, но на основании предыдущих результатов многие физики полагают, что модель Вселенной станет еще проще. Биологи порой завидуют физикам, поскольку каждый раз, когда мы открываем какой-то новый биологический закон – универсальность генетики, эволюцию за счет естественного отбора, – общая картина только усложняется.

Мендель открыл правила наследования в экспериментах с горохом и предвосхитил идею гена – дискретной единицы наследования. Немецкий экспериментатор Теодор Бовери заметил, что у морских ежей с хромосомными аномалиями, выловленных в Неаполитанском заливе, бывает очень необычная форма. В первом десятилетии XX века Томас Хант Морган в Нью-Йорке обратил внимание, что единицы наследственности, отвечающие за цвет глаз дрозофил, располагаются на хромосомах: одни на половых хромосомах, другие на других. Он начал понимать сложность генетики, когда установил, что расположенные рядом гены могут наследоваться одновременно. Это явление называется сцепленным наследованием. В генетике используется единица измерения расстояний сантиморган, названная в честь этого ученого. Развивая эту идею и переходя от протяженных фрагментов ДНК к отдельным нуклеотидам, можно проследить за ходом эволюции человека.

В 1990-х годах были обнаружены гены, ответственные за формирование тела человека, мухи или червя. Эти гены на удивление похожи во всех видах организмов и, судя по всему, имеют одинаковые функции; они отдают команды: голова с этой стороны, хвост с той, здесь будет глаз, тут лоб, а тут спина. При всех различиях между насекомыми и млекопитающими мы видим, что одни и те же гены делают одну и ту же работу. Эти удивительные гены – свидетели не только истории человечества, но в целом истории жизни на Земле. Они показывают эволюцию в действии, эволюцию-лудильщика, говоря словами генетика Франсуа Жакоба. Если какой-то процесс идет в одну сторону, его можно развернуть и направить в другую сторону. Открытие генов Hox, Pax и других «мастер-генов» произвело революцию в нашем понимании эволюции. Ведь странно, что какой-то ген может дать команду: «эта ткань станет глазом», вне зависимости от того, о чьем глазе идет речь. Странно и невероятно, что у меня и у червяка за расположение головы и хвоста отвечают одни и те же гены.

Это удивительное открытие укрепило нас в мысли, что для всех вещей существуют особые гены: гены головы, гены глаза и гены хвоста. Но все генетические программы, запускаемые этими контролирующими генами, полностью зависят от контекста. Они могут играть решающую роль, но у дрозофилы с встроенным мышиным геном PAX6 вырастает глаз дрозофилы, а не мыши. Каждый шаг в истории генетики укреплял нас в мысли о существовании специфических генов для всех задач. А из этого вытекала идея судьбы: судьба каждого существа определена его генами.

Однако современная наука показывает другое, хотя обманчивая идея живет до сих пор, что отчетливо проявляется в современной «генетике на заказ». Из результатов анализа моего генома, выполненного в лаборатории 23andMe, следовало несколько специфических выводов. Было сказано, что меня не рвет при употреблении алкоголя (в небольших дозах), у меня влажная ушная сера, нет аллели кистозного фиброза, болезни Тея – Сакса, серповидно-клеточной анемии и болезни Гоше. С вероятностью 28 % у меня светлые волосы (что, по сути, означает, что 28 % людей с такой же, как у меня, аллелью, отвечающей за цвет волос, являются блондинами). Однако один вывод несколько выделялся из общего списка: у меня нет аллели болезни легких, которая встречается в нашей семье. Это хорошо, поскольку значительно снижает вероятность того, что мои дети будут страдать от этой болезни или будут ее носителями.

Все подобные выводы отчасти подкрепляют наше традиционное восприятие генетики. У меня карие глаза, что является доминантным признаком. Когда я учился в школе, нам рассказывали, что голубые глаза – рецессивный признак, а карие – доминантный. Следовательно, если у вас две разные аллели, у вас карие глаза. Если у вас две аллели голубых глаз, у вас голубые глаза. А если две аллели карих глаз, у вас карие глаза. Все просто и ясно.

Все эти варианты можно изобразить в виде решетки Паннета, придуманной в начале XX века генетиком Реджинальдом Паннетом. С ее помощью можно рассчитать вероятность появления морщинистого горошка или генов кистозного фиброза, а также определить цвет глаз детей, родившихся от родителей с разным цветом глаз. У двух кареглазых родителей может родиться голубоглазый ребенок, если оба являются носителями аллели голубых глаз, но вероятность этого события составляет лишь 25 %. Три против одного, что дети в этой семье будут кареглазыми.

Еще нам рассказывали, что способность сворачивать язык трубочкой тоже передается по наследству. В других школах в качестве примеров наследственных признаков обсуждали возможность выгибать большой палец («палец путешественника»), сросшуюся мочку уха или ямочку на подбородке. Соедините ладони и переплетите пальцы, так чтобы один большой палец оказался поверх другого. Вы делаете это каждый раз одним и тем же способом, и если попытаетесь сложить руки так, чтобы сверху оказался большой палец другой руки, сделать это будет очень неудобно. И это свойство долгие годы тоже считалось наследственным признаком, определяемым единственным геном.

В 1860-х годах в Брно Мендель установил эти законы в экспериментах по скрещиванию гороха. И его выводы оказались верны. Признаки закодированы в геноме в виде дискретных элементов и наследуются по отдельности. Сочетание двух разных аллелей одного гена, приводящих к разным фенотипическим проявлениям, не приводит к смешению этих признаков, а влияет на вероятность появления одного или другого фенотипа в соответствии с законами Менделя: сморщенный или гладкий горошек и цвет цветка, язык трубочкой, цвет глаз. Проблема в том, что мы устроены сложнее гороха. И те признаки, о которых нам рассказывали, не такие уж очевидные. Одни люди умеют складывать язык трубочкой, а другие нет. Но уже много лет, после исследований идентичных близнецов в 1950-х годах, мы знаем, что это не простой менделевский признак. Из 33 пар близнецов семь различались по способности сворачивать язык: один мог, а другой не мог исполнять этот потрясающий фокус. Один из выдающихся генетиков первой половины XX века Альфред Стертевант в 1940 году предположил, что способность сворачивать язык трубочкой является менделевским признаком: способность или неспособность зависит от одной-единственной аллели. Однако после изучения близнецов он, как и подобает настоящему ученому, признал, что ошибался. В 1965 году он заявил, что «был удивлен, обнаружив, что в некоторых современных работах этот признак все еще причисляется к менделевским признакам». Впрочем, в школах по-прежнему учат по старинке.

Исследование близнецов показало, что и руки они могут складывать по-разному. И мочки ушей у них бывают разными – сросшимися и нет, а у большинства наблюдается некое промежуточное состояние. А вот генетика цвета глаз оказалась простой. Карие действительно доминируют над голубыми. Голубые глаза – рецессивный признак, и у двух голубоглазых родителей не может быть кареглазого ребенка. Однако нашелся другой ген, определяющий орехово-зеленый цвет глаз. И это означает, что существует целая палитра цвета глаз от светло-голубого до темно-темно-коричневого, и хотя многие вариации цвета объясняются сравнительно простым механизмом наследования, этот признак тоже не является исключительно менделевским. На настоящий момент найдено 10 других аллелей, влияющих на цвет глаз человека. И поэтому лично я не стал бы держать пари по поводу цвета глаз будущего ребенка на основании цвета глаз родителей. Когда дело касается человека, простое, прямое и понятное решение с большой вероятностью оказывается ошибочным.

В 2001 году некоторые журналисты восприняли первые результаты проекта «Геном человека» как провал генетики. О пари относительно числа генов в геноме поначалу знали только сами генетики. Но некоторые журналисты поняли так, что результаты проекта указывают на ошибочность всех наших ранних представлений о генетических механизмах и что в данной сфере науки произошла катастрофа. Кто-то стал утверждать, что этот проект – просто выброшенные деньги, поскольку мы получили совершенно непредвиденные результаты. То же самое произошло, когда из результатов GWAS стала вырисовываться неожиданно сложная картина. В статье, опубликованной в Guardian в 2011 году, говорилось следующее:

«Из всех обнаруженных генетических элементов лишь совсем немногие оказывают значительное влияние на развитие таких распространенных заболеваний, как болезни сердца, рак и психические расстройства. Аномальные гены редко вызывают болезнь или даже предрасположенность к болезни, и, таким образом, генетика человека как наука оказалась в глубоком кризисе».

Но в генетике нет никакого кризиса. Так и должна развиваться наука. Популярный в Великобритании врач Оливер Джеймс в 2016 году заявил, что генетика играет едва заметную роль в развитии поведенческих признаков и психических расстройств. Он многократно выступал на радио, телевидении и в прессе, отстаивая это утверждение на радость людям, жаждущим подобных противоречивых и неортодоксальных идей. Но он ошибается, и это очень легко доказать. Он и другие люди, которые делают подобные заявления, не понимают сути проблемы «отсутствия наследуемости» и попадают в ловушку, путая отсутствие доказательств с доказательством отсутствия. Они бросаются из крайности генетической предопределенности в крайность отрицания генетики.

Обе крайности являются необъективным упрощением. Верно, что мы пока не можем предсказать вклад «природного» фактора в целый спектр человеческих признаков. Это наука, и ученые заняты тем, что выясняют, что им неизвестно, а что им известно, и медленно передвигают генетические данные из области неизвестного в область известного. И если мы делаем науку правильно, мы все последователи Рамсфелда.

Пока не существует единого метода, который мог бы объяснить устройство человека, но мы постоянно создаем множество новых методов. Генетики имеют дело с самым длинным и сложным закодированным текстом. Комик Дара О’Бриен в ответ на заявления о том, что «ученые всего не знают», многократно отвечал, что это абсолютная правда. Если бы они всё знали, они бы перестали работать.

Каждый метод имеет сильные и слабые стороны. Все исследования имеют недостатки, и все научные результаты всегда условны. Изучение генома было для нас удивительным уроком смирения. Не было момента истины, но было несколько поистине революционных находок, и медленно-медленно происходит сдвиг парадигм, как высказался историк науки Томас Кун. Мы постепенно вторгаемся в область неизвестного и разгадываем бесконечный пазл. Ведь наука – это способ получения знаний.

Неправильное восприятие генетики – от габсбургской губы до законов наследования – объясняется нашими культурными традициями. И это нужно учитывать. Ученые должны глубоко изучать самые разные вопросы, разбираться в них на самом современном уровне и не попадать под влияние мифов и традиций. Это очень важно, поскольку получение геномных данных происходит все быстрее и становится дешевле. Мы получаем гигантские наборы сырых данных – факторов риска заболеваний или других признаков. Гораздо проще заплатить 100 фунтов за анализ, чем изучать сложные генетические механизмы, эпигенетические взаимодействия с окружающей средой или статистику рисков и популяционную динамику. Мы сами подпитываем мифы, соглашаясь выслушивать простые истории и отказываясь разбираться в чудовищно сложном устройстве человека.

Но сейчас, по крайней мере, мы знаем, что многого не знаем. Как алкоголик, соглашающийся с существованием проблемы. Но еще 20 лет назад мы этого не знали, что ярко демонстрирует пари, организованное Эваном Бирни. И это прогресс. Хотя еще очень многое предстоит сделать.

И если вы хотите получить ответы на подобные вопросы, лучшее, что вы можете сделать, это присоединиться к нам. С помощью новых технологий, созданных благодаря проекту «Геном человека», сегодня производится такое количество данных, которое мы просто не в состоянии обрабатывать. Гигантские прочитанные последовательности ДНК ждут, когда их кто-нибудь проанализирует. Еще больше пока не прочитано, и это касается ДНК как ныне живущих, так и давно умерших людей. И объем работы продолжает увеличиваться. Я думаю, что путь развития современной генетики лежит через прочтение генома каждого человека, с момента рождения. При этом возникнут вопросы безопасности и конфиденциальности, о которых мы едва начинаем задумываться, и эти вопросы должны широко разъясняться в обществе. Однако генетическое разнообразие людей бесконечно, и чтобы исследовать это разнообразие и его связь с различными признаками и заболеваниями, наследованием и историей, нам нужно собрать максимальное количество данных, нам нужны все возможные данные. А затем их нужно будет понять.

Люди по своей природе исследователи. На протяжении тысячелетий мы строили, изобретали и экспериментировали с целью познать окружающий мир, Вселенную и наше место в ней. Но осталось еще много неизведанного.

Давайте говорить прямо: немногие из вас и ваших детей станут космонавтами. Это очень тяжелая работа, и критерии отбора таковы, что за всю историю человечества в космос отправилось не более тысячи человек. Но неизведанное таится и гораздо ближе – в каждой клетке тела, и каждый из вас может стать первооткрывателем. Окончательную карту можно построить лишь для уже умершей планеты, замершей под слоем льда. Наша генетическая карта постоянно меняется. Это происходит во времени, что мы наблюдаем по выкопанным телам недавно и давно умерших людей. Это происходит в результате перемещения и перемешивания человеческих популяций. Это также происходит в результате бесконечной борьбы с раком и другими заболеваниями, которые когда-нибудь будут представлять интерес только для историков. И нам нужны генетики, математики, информатики, а также шифровальщики, археологи, врачи и пациенты. Присоединяйтесь к нам.