Часть II
Нейропластичность
Пережитый опыт перестраивает мозг

В 1969 году в Кембридже родились котята. Дело житейское, но на этот раз они родились в абсолютно темной комнате и находились там первые две недели своей жизни. После того как котята немного подросли и глаза у них открылись, они стали проводить время более интересно: каждый день биологи Колин Блэкмор и Грэм Купер на пять часов сажали их в высокий цилиндр, на стеклянную прозрачную платформу, пересекающую его посередине. Куда бы ни смотрели котята, они видели только внутреннюю поверхность цилиндра. Она была полностью закрашена только горизонтальными или только вертикальными полосками. Подопытные не могли увидеть и собственное тело, потому что носили черные ветеринарные воротники. “Судя по всему, котят не огорчала однообразная обстановка, – трогательно отмечают авторы. – Они подолгу сидели и рассматривали стены”.

Когда котятам исполнилось пять месяцев, их стали выпускать в комнату с обыкновенной обстановкой и наблюдать за их поведением. Сначала все животные были довольно беспомощны и ориентировались в основном на ощупь. Но через несколько часов практики они уже понимали, как пользоваться своим зрением – например, для того чтобы смело соскочить со стула на пол. Хотя некоторые проблемы сохранились надолго. В частности, котята не умели оценивать расстояние до объектов. С одной стороны, они пытались потрогать то, что находилось на другом конце комнаты, с другой стороны – время от времени врезались в мебель.

Но главное – они не умели видеть горизонтальные линии, если росли только в окружении вертикальных. Вообще. Совсем. Вы берете указку и играете с котенком. Он следит за ней и ловит ее, как любой обычный котенок. Но только до тех пор, пока вы указываете ей вверх. Или вниз. Или хотя бы по диагонали. Как только вы поворачиваете указку параллельно полу, котенок перестает обращать на нее внимание. Он смотрит прямо перед собой, вы размахиваете указкой прямо у него перед носом, но он в упор ее не видит и никак не реагирует на нее. И наоборот, котенок, выросший в окружении горизонтальных линий, очень заинтересуется указкой в такой ситуации, но перестанет обращать на нее внимание, как только вы повернете ее вертикально.

К тому моменту было уже известно, чтó искать в кошачьем мозге. Десятью годами раньше Хьюбел и Визель, будущие лауреаты Нобелевской премии, показали, что в зрительной коре существуют клетки, чувствительные к ориентации линий. Чем ближе угол наклона к тому, что предпочитает эта конкретная клетка, тем с большей частотой она отправляет импульсы. И действительно, при вживлении электродов в зрительную кору котят, выросших в цилиндрах, удавалось найти клетки, чувствительные к тем линиям, которые они видели в детстве, – и не удавалось обнаружить клеток, которые должны были бы реагировать на линии, незнакомые котенку.

Если излагать всю современную нейробиологию в двух предложениях, то это будут две англоязычные поговорки: Use it or lose it (используй, или потеряешь) и Cells that fire together wire together (клетки, которые активируются вместе, связываются вместе).

У младенца – будь то котик или человеческий детеныш – очень много нейронов и очень много связей между ними. Больше, чем у взрослого кота или у профессора Гарварда. В младенчестве нервные клетки выращивают отростки во все стороны – не то чтобы совсем хаотически и бессистемно, но избыточность очень большая. Отправляй импульсы всем, Господь отберет своих.

Собственно, как раз поэтому малыши такие неуклюжие. Когда годовалый ребенок пытается есть ложкой, то клетки его моторной коры отправляют импульсы во всех направлениях одновременно, так что неудивительно, что ложка постоянно выпадает из руки и валяется под столом, а каша оказывается на щеках, на подбородке, на люстре, но только не во рту. Но поскольку у ребенка есть намерение научиться пользоваться ложкой (конечно, если вы мудро проводите обучение в те моменты, когда он голодный, а каша вкусная), то он анализирует свой опыт и старается повторять именно те движения, которые, пусть и по чистой случайности, все‐таки позволили донести ложку до рта. Соответственно, электрические импульсы чаще проходят именно через те нейронные ансамбли, которые требуются для доставки каши в рот, чем через те, которые нужны для доставки каши в ухо. А мозг конструктивно предрасположен к тому, чтобы укреплять связи между теми нейронами, которые мы часто используем совместно. И ослаблять связи между теми нейронами, которые мы совместно не используем. До такой степени, что человек может научиться пользоваться ложкой (и делать еще много интересных вещей). А котенок может навсегда лишиться способности видеть горизонтальные линии, если в нежном возрасте, когда процесс реорганизации нейронных связей проходил особенно эффективно, зрительная кора не получала от сетчатки совсем никаких сигналов о том, что горизонтальные линии вообще‐то в мире существуют.

Я уже говорила об этом и еще много раз повторю: любое долгосрочное обучение – это физические изменения в мозге. Сначала все слабо связано со всем, а потом то, что взаимодействует, оказывается связанным прочно, а то, что не взаимодействует, становится связанным менее прочно. И иногда это уже никак не исправить.

Тут можно приводить огромное количество метафор. Например, общение между нейронами похоже на общение между людьми. Вот вы попали в новый университет и сначала просто смутно помните всех однокурсников и преподавателей в лицо. Потом с кем‐то из них вы начинаете общаться, становитесь друзьями, влюбляетесь. Вы можете перестать тусоваться вместе после окончания университета, но вы запомните их навсегда. Тех, с кем вы не общались, вы все равно будете помнить в лицо во время учебы и некоторое время после, но вот уже через пять лет после выпускного не узнаете их ни при встрече в транспорте, ни наткнувшись на них случайно в Фейсбуке. Впрочем, пока все живы, вы всегда можете познакомиться заново в рамках какого-нибудь рабочего проекта – как и нейроны, люди формируют прочные связи с теми, с кем они взаимодействуют.

Или, например, сравните мозг с полем, заросшим травой. Сначала по нему можно ходить в любом направлении, нет никакой разницы в эффективности движения, куда бы вы ни повернули. Но постепенно на тех направлениях, по которым вы чаще всего прогоняете нервные импульсы, появляются тропинки. Потом грунтовые дороги. Потом трехполосные шоссе с баннерами. Ходить по траве и протаптывать новые тропинки по‐прежнему возможно (хотя и трудно, потому что трава со временем превращается в одревесневшие колючки), но с гораздо большей вероятностью нервный импульс отправится по проторенной, расчищенной дороге.

Это тот кусок нейробиологии, который имеет огромное прикладное повседневное значение. В этом свете примерно все становится понятным. Большинству из нас не надо прилагать серьезные волевые усилия, чтобы почистить зубы, потому что мы делали это десятки тысяч раз в своей жизни. А вот если мы попытаемся добавить другое настолько же простое действие, например каждый день намазывать лицо кремом, то будем постоянно забивать и забывать, пока не приложим достаточно волевых усилий, чтобы проложить удобные нейронные дорожки и для этого тоже. Когда в нашей жизни происходит какая‐то резкая перемена, то нас еще долго, месяцы или даже годы, накрывают флешбэки из прошлой жизни. Вы бросили курить, и физиологическая зависимость прошла за три недели, но еще год вы не будете понимать, чем занять голову и сердце в тех ситуациях, в которых курение было особенно важным, потому что эти нейронные сети не успели перестроиться (так что большинство людей срывается обратно в физиологическую зависимость). Вы поссорились с другом, и, например, уверены в своей правоте, и не планируете извиняться, но все равно еще пару лет ловите себя на том, что ведете с ним мысленные диалоги и порываетесь кидать ему прикольные ссылки, – и огорчаетесь каждый раз, когда вспоминаете, что это больше не приветствуется. Но главное, конечно, вот эта история про новые нейронные связи страшно важна для любого целенаправленного обучения. Каждый раз, когда вы занимаетесь повторением, вы повышаете вероятность того, что новые нейронные связи сформируются. Когда вы учите любой материал маленькими кусочками в течение долгого времени, вы запоминаете намного больше, чем при попытке загрузить в голову все сразу за один день перед экзаменом, – скорость усвоения информации ограниченна именно потому, что для нее же надо вырастить новые нейронные связи и лучше делать это постепенно.

Ну ладно, честно говоря, никто не проверял, как именно у меня в голове работает и медленно перестраивается нейронная сеть, посвященная моему утраченному другу. Мое хобби – экстраполяция. То есть да, исследователи полагают, что укрепление связей между нейронами лежит в основе любого обучения, и у них немало оснований для такой точки зрения, но ключевые прямые эксперименты с непосредственным наблюдением за молекулами и синапсами, конечно, проводят на клеточных культурах и на животных. Причем львиная доля информации была получена благодаря моллюскам, а уже потом многое из того, что верно для них, оказалось правдой и для нас.

Если вдруг вы еще не читали научно-популярную книгу Эрика Канделя “В поисках памяти”, то лучше вообще не читайте меня, а читайте ее. Если уже читали, то тем более не понимаю, что вы тут делаете. На самом деле эта глава нужна только третьей категории читателей – тем, кто Канделя еще не осилил, потому что это кирпич на 736 страниц, и предпочитает сначала получить бойкое и веселое краткое изложение от меня.

Канделю дали Нобелевку за редукционистский подход. За то, что он отвернулся – временно – от млекопитающих с их мелкими и многочисленными нейронами, среди которых толком не найти нужные, особенно когда непонятно, что именно вообще предстоит искать. Он вместо этого сосредоточился на работе с аплизией, или морским зайцем, – большущим, с человеческую ладонь, брюхоногим моллюском, у которого примерно 20 тысяч нейронов, и многие из них такие крупные, что видны невооруженным взглядом, они находятся в одном и том же месте у всех подопытных животных и выполняют одну и ту же функцию.

“Пожалуй, главная мудрость, которую дает Слизень, – пишет про аплизию нейробиолог Коля Кукушкин, – это относительность жизни, смерти, восприятия, памяти, поведения и вообще почти любого биологического процесса. Когда ты можешь разобрать животное на молекулы и, в общем, свести всю его жизнь к биохимическим каскадам, становится понятно, что ты как гигантское позвоночное очень ограничен своей обезьяньей концептуализацией живого организма в принципе. Когда ты усыпил улитку – она еще живая? А когда вытащил из нее мозг? Мозг не знает, что его вытащили. Он так может работать еще несколько дней. А если взять и вытащить из него нейроны? Они могут расти в чашке неделями и не знать, что что‐то изменилось. А если расклонировать гены, выделить РНК, разделить белки и заморозить? Молекулам все равно. Где заканчивается жизнь и наступает смерть? Что умерло, а что выжило? На каком уровне искать субъект?”

То есть у вас есть целое животное, и у него есть поведение. Например, когда вы задеваете сифон (трубку, которая соединяет мантийную полость с внешней средой и служит, например, для выведения отходов жизнедеятельности), аплизия немедленно втягивает внутрь и сам сифон, и жабры – они тонкие и их важно беречь от внешних угроз. Это врожденный рефлекс, но вы можете модифицировать его с помощью обучения: приучить аплизию не обращать внимания на слабые прикосновения к сифону или, наоборот, напугать ее, ударив током (причем неважно, в какую часть тела), чтобы она снова втягивала жабры в ответ на самое незначительное воздействие.

Вы можете разобрать аплизию, чтобы посмотреть, где у нее что находится. Вы видите, что чувствительный нерв от сифона заходит в абдоминальный ганглий (брюшной нервный узел). Вы видите, что из этого же ганглия выходит нерв, ведущий к жабрам и заставляющий их втягиваться. Вы начинаете разбирать абдоминальный ганглий поклеточно и находите там сенсорный нейрон. Если вы вставите в него записывающий электрод, то увидите, что этот нейрон активируется от прикосновения к сифону животного. А еще вы найдете рядышком моторный нейрон. Если простимулировать его с помощью электрода, то ваша аплизия втянет жабры.

Теперь вы можете ставить эксперименты по обучению полуразобранной аплизии – чем, собственно, и занялись Кандель и его коллеги. В одном из первых своих ключевых экспериментов, в 1970 году, они оставили от аплизии кусочек кожи с сифона, чувствительный нерв, ведущий от него к абдоминальному ганглию, и собственно абдоминальный ганглий. Убедились, что действительно, когда в такой конструкции вы прикасаетесь к коже, моторный нейрон активируется – как если бы аплизия втягивала жабры. Но если вы прикоснетесь к коже много раз, то моторный нейрон перестает активироваться – как если бы аплизия привыкла и перестала обращать внимание. А если вы оставите препарат в покое на двадцать минут и потом снова прикоснетесь к коже, то моторный нейрон снова активируется – как если бы аплизия отдохнула. А еще вы можете воздействовать электрическим током на остатки любого другого чувствительного нерва из тех, что раньше заходили в абдоминальный ганглий из разных концов тела. И в этой ситуации моторный нейрон снова начнет активироваться, хотя аплизия еще не отдохнула. Это потому, что вы ее напугали. Ну, точнее, напугали то, что от нее осталось.

Уже на этом раннем этапе работы можно вставлять много электродов в разные нейроны аплизии – чтобы регистрировать собственную активность клеток и чтобы подавать на них импульсы. Можно изменять состав солевого раствора, в котором все это происходит, чтобы усиливать или ослаблять передачу сигналов. И можно прицельно изучать один-единственный синапс – контакт между сенсорным нейроном и моторным нейроном. То, что на уровне целой аплизии выглядит как привыкание к прикосновениям, на уровне этого единственного синапса выглядит как кратковременное снижение его способности передавать сигналы. Если вы снова напугаете аплизию, то уже будут задействованы какие‐то другие нейроны – в 1970 году пока не было понятно, какие конкретно, и сколько, и как именно они подсоединены, – но они влияют на тот самый контакт между сенсорным и моторным нейроном и снова увеличивают эффективность проведения импульсов. Но тоже ненадолго.

Привет. Это кратковременная память. Целая аплизия ненадолго запоминает, что она привыкла к стимуляции. Или ненадолго запоминает, что она испугана. Для этого она соответственно снижает или повышает проводимость этого своего ключевого синапса между сенсорным и моторным нейроном. Полуразобранная аплизия делает то же самое, и это поддается непосредственному измерению.

В 1970 году было еще неизвестно, как именно аплизия это делает, какие конкретно молекулы отвечают за то, что проводимость синапса временно увеличивается, а главное – имеет ли этот феномен какое‐то отношение к настоящему обучению, долгосрочным и устойчивым изменениям в поведении животного, или они происходят как‐то совсем иначе. Данные накапливались постепенно, кирпичик за кирпичиком, в десятках последующих работ, – но неуклонно. Кандель и его коллеги научились выращивать аплизий в лаборатории, а не ловить на побережье. Это само по себе было нетривиальной задачей, потому что понадобилось выследить, какой конкретно вид водорослей обязательно должен присутствовать в рационе детенышей. Наличие юных аплизий позволило извлекать из них нейроны и культивировать их в чашке Петри (нейроны взрослых хуже переносят такое обращение). В таких условиях более удобно делать с нейронами что захотите, например поливать их растворами разных веществ и смотреть, что получится. А получалось многое.

Во-первых, для того чтобы усилить проводимость синапса, необязательно механически воздействовать на кожу или стимулировать нейроны с помощью электродов. Можно просто полить синапс серотонином, эффект будет аналогичным.

Во-вторых, воздействие на синапс приводит к увеличению в сенсорном нейроне концентрации цАМФ, циклического аденозинмонофосфата. Это такая молекула-посредник, ее основная биологическая роль заключается в том, чтобы сообщать внутриклеточным белкам, что на мембране происходит что‐то интересное. Более того, если на 15 минут залить синапс раствором цАМФ (точнее, раствором его синтетического аналога, способного проникать сквозь клеточную мембрану), то это тоже усилит проведение сигнала.

В-третьих, когда мы говорим о прямых направленных воздействиях на синапс, будь то механическая стимуляция, электрическая или с помощью серотонина, то одноразовое действие приводит к изменению проводимости синапса на несколько минут. Но вот если повторить такое воздействие пять раз подряд, то эффект окажется устойчивым, будет сохраняться даже через сутки.

В 1988 году, располагая этими данными, Кандель и его коллеги перекинули мостик от кратковременной к долговременной памяти. Они проверили сразу две гипотезы, в поддержку которых говорили косвенные данные, но ощущалась нехватка прямых экспериментальных доказательств.

Во-первых, Кандель и его коллеги показали, что если долго, около двух часов, поддерживать повышенную концентрацию цАМФ в нейронах, то и изменение проводимости синапсов окажется долгосрочным. А если использовать всякие другие молекулы-посредники, то ничего не произойдет. Это очень важно, потому что это означает, что различие между кратковременной и долговременной памятью скорее количественное, чем качественное, – в том смысле, что одни и те же молекулы, в зависимости от продолжительности воздействия, вызывают либо краткосрочные, либо долгосрочные изменения.

Во-вторых, и это еще важнее, долгосрочные эффекты пропадают, если одновременно добавить в питательную среду анизомицин. Это вещество, которое подавляет в эукариотических клетках синтез белка. Оно никак не влияет на краткосрочные изменения проводимости синапса. А вот если мы хотим, чтобы синапс изменился надолго, то без производства новых белков это невозможно.

Одновременно с этим Крейг Бейли и его коллега Мэри Чень выяснили с помощью аплизий еще одну важную вещь насчет долговременной памяти. Они работали с целыми, а не разобранными животными и обучали их либо вообще не реагировать на прикосновение к сифону, либо, наоборот, очень серьезно его бояться. А уже потом, после вручения аплизиям красных дипломов в награду за успешное обучение, накачивали их сенсорные нейроны пероксидазой хрена, заливали эпоксидкой, резали на слои и подсчитывали количество пресинаптических выростов – участков нейрона, содержащих пузырьки с нейромедиаторами и готовых эти нейромедиаторы куда-нибудь выделить.

(“При чем тут хрен?” – спросите вы, если вам не доводилось раньше интересоваться молекулярной биологией. Сам хрен действительно ни при чем, а вот выделенный из него фермент по имени пероксидаза – важный инструмент для биологических исследований. Если просто ввести пероксидазу хрена в нейроны, их становится намного удобнее рассматривать под микроскопом. В современных лабораториях широко применяют молекулярные комплексы из пероксидазы и антител к конкретным белкам, позволяющие их выявлять и подсчитывать.)

Так вот, если вашу аплизию вы вообще ничему не обучали, то в среднем у нее в каждом сенсорном нейроне 1300 пресинаптических выростов. Если она у вас достигла просветления, перестала беспокоиться и втягивать жабры (потому что вы дотрагивались-дотрагивались до ее сифона, и ничего страшного не происходило, и ей надоело тревожиться), то пресинаптических выростов на нейроне будет около 900. Если же, наоборот, вы несколько дней били ее током и внушили ей, что жизнь опасна и тяжела, так что втягивать жабры надо при каждом шорохе, то вы насчитаете у такой аплизии в среднем 2700 пресинаптических выростов на один сенсорный нейрон.

Привет. Это долговременная память. Каждое использование синапса (в том числе и поступление на него дополнительной информации о том, что тут опасно и в другие места тела бьют током) повышает количество сигнальной молекулы цАМФ в сенсорных нейронах. Рано или поздно количество переходит в качество, запускаются молекулярные каскады, клетка инициирует процессы считывания генов, синтеза новых белков и начинает выращивать себе новые пресинаптические окончания, с тем чтобы дальше аплизия могла понадежнее связать сенсорные нейроны с моторными, то есть на много недель запомнить, что надо старательно втягивать жабры в ответ на любое прикосновение.

Все это время я старательно фокусировалась на одном-единственном синапсе, контакте между сенсорным и моторным нейроном, чтобы не пугать вас раньше времени. Но на самом деле, когда мы говорим про аплизию и про те механизмы ее обучения, которые исследовал Кандель, там обычно задействованы не два нейрона, а три.

Сенсорный нейрон воспринимает сигналы от внешнего мира. Моторный нейрон передает их мышце. Третья категория – интернейроны, которые делают все остальное. В случае с рефлексом втягивания жабр у аплизии интернейроны серьезно влияют на то, в какой степени система вообще будет изменяться под влиянием пережитого опыта. Именно интернейроны выделяют серотонин – тот, который в лаборатории просто капают из пипетки. Он служит сигналом о том, что случилось что‐то важное.

На молекулярном уровне происходит вот что,: серотонин воспринимается предназначенными для него рецепторами в сенсорном нейроне, и это запускает производство сигнальной молекулы цАМФ; та, в свою очередь, действует на следующего ключевого игрока в этой цепочке – протеинкиназу А. Вообще, протеинкиназы – это большая группа ферментов, которые всегда делают в клетке важные вещи: они умеют навешивать на разные другие белки фосфатную группу (-PO4) и изменять таким образом их активность.

Когда мы говорим о кратковременной памяти, то есть о процессах, которые затрагивают только проводимость отдельно взятого синапса и ненадолго, то протеинкиназа А действует там на ионные каналы, способствует притоку в сенсорный нейрон ионов кальция и усиливает выделение им глутамата – нейромедиатора, передающего сигнал на моторный нейрон.

Когда мы говорим о долговременной памяти, то ее основное отличие в том, что протеинкиназы А накапливается много. Настолько много, что она поступает в ядро клетки и активирует там белок CREB-1. Он, в свою очередь, взаимодействует с ДНК и запускает считывание генов, кодирующих белки, нужные для последующего роста новых синапсов.

Мы и без аплизии догадывались, что повторение – мать учения. Но именно благодаря ей стало понятно почему. В нейронах просто должно накопиться достаточно цАМФ и вследствие этого достаточно протеинкиназы А, чтобы она инициировала процесс роста новых синапсов. Вероятность этого качественного перехода повышается каждый раз, когда нейроны вовлекаются в работу.

На самом деле, конечно, в клетке еще есть система сдержек и противовесов. Запомнить что-нибудь с первого раза аплизия не может не только потому, что у нее еще не активирован белок CREB-1, но и потому, что у нее, наоборот, работает белок CREB-2. Он тоже сидит в ядре, но только не стимулирует, а подавляет экспрессию генов, нужных для роста новых синапсов. Чтобы его отключить, тоже нужна протеинкиназа А (она делает это не напрямую, а с помощью посредника, который называется “MAP-киназа”). Когда у вас есть нейроны аплизии в клеточной культуре, вы можете сделать антитела к белку CREB-2, ввести их непосредственно в сенсорный нейрон и убедиться, что теперь одного-единственного стимула достаточно для того, чтобы сформировать долговременную память.

Не пытайтесь повторить это дома. Если бы мы запоминали с первого раза всю информацию, с которой сталкиваемся, наша жизнь была бы довольно неудобной, потому что мы бы постоянно путались, стараясь выделить важное среди кучи хлама. Это как если бы вы сохраняли на своем рабочем столе отдельным файлом каждую фотографию, которую вы когда-либо видели в интернете, а потом пытались бы перебрать их все, чтобы найти собственное фото на паспорт, которое тоже где‐то там на рабочем столе хранится.

Значимость повторения и невозможность запомнить все сразу – это те вещи, которые могут быть легко перенесены с аплизии на млекопитающих. У нас тоже должна накопиться протеинкиназа А, чтобы запустились процессы считывания генов, синтеза белков и роста новых синапсов. Но все же между нами и аплизией, по‐видимому, есть и некоторые отличия.

Вот смотрите, что мы поняли про аплизию. Ей для обучения обычно нужно три нейрона. В случае рефлекса втягивания жабр – сенсорный и моторный, которые проводят сигнал, и еще интернейрон, который выделяет серотонин. Этот серотонин инициирует перестройки в синапсе между сенсорным и моторным нейроном, причем в первую очередь за счет изменений в первом из них.

Пока Кандель совершал открытие за открытием, изучая аплизию, другие нейробиологи возились с гиппокампом млекопитающих. Это та самая зона мозга, которую в первой главе удалили Генри Молисону, после чего он лишился способности формировать долгосрочные воспоминания. Работать с гиппокампом гораздо сложнее, чем с абдоминальным ганглием аплизии, нейроны там мелкие, их очень много, эксперименты трудоемкие, результаты противоречивые. Но многие коллеги Канделя сохраняли надежду – и правильно делали. Еще в 1966 году именно в экспериментах на гиппокампе удалось впервые показать, что проводимость синапсов в принципе увеличивается после того, как через них пропустили электрические импульсы (это называется “долговременная потенциация”), а потом и описать молекулярные механизмы, которые ее обеспечивают. И в целом получилось, что у млекопитающих, по сравнению с аплизиями, выше роль изменений не в первом, а во втором нейроне цепочки. И что, по‐видимому, это усиление проводимости в синапсе с большей вероятностью может сохраниться и перейти в долговременную память и без участия какого‐то дополнительного третьего интернейрона.

Если на этом месте вы подумали: “Ну и зачем Ася столько времени рассказывала нам про каких‐то улиток, если у млекопитающих по‐другому?” – то я хочу вас сразу от этого предостеречь. Сходства между нами намного больше, чем различий, – эволюция вообще легко меняет всякие несущественные детали типа формы тела и количества лапок, но очень консервативна в том, что касается жизненно важных молекулярных механизмов. У аплизии, по‐видимому, усиление проводимости синапса происходит и за счет изменений в постсинаптическом нейроне тоже. У млекопитающих присутствует и регуляция памяти с помощью интернейронов, просто ее намного сложнее изучать, чем у аплизии, и поэтому до сих пор накоплено мало хороших примеров. Но, скажем, еще в 2001 году Сабина Фрей и ее коллеги экспериментировали с крысами, в мозг которых были вживлены электроды. Животным стимулировали зубчатую извилину (ее можно рассматривать как часть гиппокампа, и она точно связана с памятью и пространственным мышлением). После стимуляции возбудимость нейронов повышалась, но за восемь часов падала до прежнего уровня. Или не падала. Зависит от того, посылали ли крысе импульсы еще и на амигдалу. Активная амигдала резко замедляет затухание возбуждения в гиппокампе. Видимо, как раз потому, что отростки ее нейронов контактируют с синапсами гиппокампа, поливают их нейромедиаторами (в данном случае в первую очередь норадреналином) и усиливают долговременную потенциацию, то есть резко повышают вероятность того, что структурные изменения произойдут прямо с первого раза.

Вот ровно об этом я думала, дорогой читатель, этими самыми словами, когда два дня назад судьба занесла меня в “Макдоналдс” на Охотном Ряду. Вообще‐то я его избегаю, но когда нужно быстро и дешево поесть понятной еды в центре города, то вариантов особо нет. А избегаю я его потому, что меня там начинает трясти. Потому что в прошлый раз я туда заходила после того, как три часа подряд позорно липла к человеку, в которого безнадежно и пламенно влюблена. Он, скорее всего, горестно думал: “Ну вот че она? Нормально же сидели” – и пытался мягко от меня отвязаться, но я была непреклонна и решительна, как бронетранспортер. И уж точно проявляла в тот вечер ничуть не больше интеллектуальных способностей, чем улиточка. И у меня, как и у нее, сработала гетеросинаптическая пластичность. То есть амигдала моя, осознав, что наша с ней репутация разрушена безвозвратно, начала со страшной силой посылать импульсы в гиппокамп, чтобы я, по крайней мере, твердо запомнила, в каком месте со мной случилось ужасное, и больше никогда туда не ходила. Вообще у меня к ней много претензий по поводу того, что она могла бы включиться и на три часа раньше, но в присутствии объекта ей приходится преодолевать конкуренцию с прилежащим ядром, а оно у меня тоже эволюционно древнее и довольно мощное.

Влюбленности вообще хорошо подходят, чтобы словить интуитивное понимание того, как работают обучение и память. В конце концов, эти функции миллионы лет эволюционировали не ради того, чтобы мы были способны брать интегралы и дочитывать до конца эпилог “Войны и мира”. Задача была сложнее: повысить вероятность того, что мы выживем, найдем себе убежище, пропитание и половых партнеров. Соответственно, нужна была способность запоминать, где опасно, а где хорошо, какие наши действия приводят к тому, что нам больно, а какие – к тому, что нам приятно. Это уже потом выяснилось, что иногда для того, чтобы платить за квартиру и производить впечатление на девушек, оказываются полезны интегралы или “Война и мир”. И соответственно, мы до сих пор особенно круто умеем запоминать те обстоятельства, которые сопровождали эмоционально значимые события. Например, те песенки, которые были в моде во время острой стадии нашей влюбленности и, соответственно, постоянно крутились по радио, когда мы думали о потенциальном партнере (мы же все время о нем думали, не так ли?). В результате условный Игорь до сих пор железобетонно ассоциируется у меня с “I just cannot fight this feeling, we should be lovers, we should be lovers” (хотя я уже давно не думаю, что we should, но в 2010 году эта песня звучала из каждого утюга), а условный Андрей – с “Завтра в семь двадцать две я буду в Борисполе”, модной в 2012‐м (хотя, честно говоря, если я встречу Андрея на улице, я вряд ли его вообще узнаю). Уверена, что, если вы когда-нибудь были влюблены, вы сможете без проблем набросать собственный аналогичный список.

Что при этом происходит в мозге? Вот смотрите. У влюбленного человека есть довольно большая и активная нейронная сеть, которая постоянно думает про объект его страсти. И еще есть нейронные сети, которые отслеживают происходящее вокруг, в частности такая, которая слышит и узнает песенку. Между нейронной сетью “объект” и нейронной сетью “песенка” где‐то есть контакт. Просто потому, что между любыми нейронными сетями где‐то есть контакт. Как-никак у каждого нейрона примерно 10 000 синапсов. (Это как автодороги, по которым можно доехать от Липецка до Парижа, ни разу не съезжая с асфальта.) А на этом синапсе, соединяющем объект и песенку, есть специальные молекулы – детекторы совпадений. Они регистрируют, что эти две нейронные сети были активны одновременно. И делают связь между ними более прочной. Физически.

Понятно, что учебники по нейробиологии рассказывают нам не про любовь, а про эксперименты с электродами, вживленными в гиппокамп. Вот у вас там есть два нейрона. От первого ко второму идет аксон (тот отросток, по которому нейрон отправляет информацию соседям; еще бывают дендриты, которые, наоборот, собирают информацию). Вы этот аксон стимулируете, но совсем немного. Так, что сигнал по нему идет совсем слабый и даже не вызывает никакого потенциала действия во втором нейроне, с которым контактирует. Выделил чуть‐чуть нейромедиаторов, но для запуска активности не хватило. Естественно, после этого вы не наблюдаете никакой долговременной потенциации, никакого усиления проводимости синапса. Но – внимание! – если вы одновременно в пределах 100 миллисекунд простимулируете и второй нейрон, то тогда долговременная потенциация как раз возникнет. Причем существенно, что она возникнет не во всех синапсах второго нейрона, а только в том, который одновременно получил слабый, подпороговый, но все‐таки существующий входящий сигнал.

Это классический принцип Хебба, помните? Cells that fire together wire together. Для того чтобы усиление проводимости синапса произошло, нужно, чтобы второй нейрон одновременно и сам был возбужден, и получил нейромедиаторы от первого. Необязательно стимулировать второй нейрон именно с помощью электродов, вставленных в него, – можно добавить в систему третий нейрон. Теперь вы делаете так: на нейрон № 2 приходят одновременно слабенький сигнал от нейрона № 1 и сильный возбуждающий сигнал от нейрона № 3. И – та-дам! – у второго нейрона усиливается связь не только с третьим, но и с первым. Но не с остальными 9998, с которыми он взаимодействует. Что происходило одновременно, про то и запомним, что оно как‐то связано друг с другом. Про все остальное ничего не запомним.

Теперь я еще раз коротко напомню вам, как работает синапс. Электрический импульс приходит на пресинаптическое окончание. Там выделяются нейромедиаторы, например глутамат. Нейромедиаторы плывут через синаптическую щель, достигают второго нейрона и связываются с рецепторами, расположенными на постсинаптической мембране. Если это обыкновенные рецепторы, например AMPA, то они в ответ изменяют свою пространственную структуру, открывают канал, который пронизывает мембрану насквозь, и в клетку начинают заплывать положительно заряженные частицы, например ионы натрия. Если их будет много, то начнется цепная реакция. Подключатся другие каналы, возбуждение начнет распространяться дальше по мембране. Возникнет потенциал действия.

Пока обыкновенные рецепторы стараются, NMDA-рецепторы сидят и ничего не делают. Они не могут. У них каналы закупорены. Серьезно, в каждом канале сидит ион магния и никого не пускает ни туда, ни сюда.

NMDA-рецептор откроет свой канал тогда и только тогда, когда будут соблюдены два условия. Во-первых, на него придет глутамат, выделившийся в синаптическую щель. И во‐вторых, постсинаптическая мембрана уже будет деполяризована. Либо потому, что нейромедиаторы от первого нейрона все поступают и поступают и AMPA-рецепторы успели хорошо поработать. Либо потому, что параллельно что‐то произошло в соседних синапсах и возбуждение распространилось и на интересующий нас синапс тоже. Поодиночке ни одного из этих условий недостаточно. NMDA-рецептор регистрирует строго одновременную активность двух нейронов. И вот если она случилась, тогда да. Тогда он открывает канал, и через канал начинают затекать ионы кальция. И эти ионы кальция запускают в клетке еще кучу всего интересного.

Сразу после того, как NMDA-рецептор запустил в клетку кальций, последний воздействует на две новые для нас протеинкиназы (так, напомню, называются ферменты, которые изменяют активность белков). Одну зовут Ca²⁺/кальмодулин-зависимая протеинкиназа, вторую – протеинкиназа С. Они запускают последовательность событий, приводящую к тому, что в постсинаптическую мембрану встраиваются новые AMPA-рецепторы. Соответственно, она начинает эффективнее улавливать глутамат, приходящий от первого нейрона. Проводимость синапса увеличивается. Ненадолго, максимум на пару часов. На этом может все и закончиться. Число AMPA-рецепторов вернется к прежнему уровню, и мы забудем то, что выучили прямо на лавочке в коридоре перед экзаменом.

Но если в клетку попало много кальция (например, потому что нам попался на экзамене тот самый билет, который мы учили в последний момент, и пришлось еще раз прогнать импульсы по тем же самым синапсам, и так уже усиленным, что позволило им легко задействовать NMDA-рецепторы еще раз), то протеинкиназы еще и усиливают в клетке производство цАМФ. А дальше вы знаете. Дальше все то же самое, что и у аплизии. Накапливается много активной протеинкиназы А, она проникает в ядро, действует там на CREB, запускает считывание генов, синтез белков, рост новых синапсов. Память стала по‐настоящему долговременной, анатомически зашитой в мозге.

Ой, всё. Если вы человек, не отягощенный биологическим образованием, и при этом все это прочитали, то я глубоко вами восхищаюсь. Но мне правда кажется, что это очень-очень важная история, одна из ключевых для понимания того, как вообще работает мозг. У нас есть детектор совпадений. Специальная молекула, задача которой – регистрировать одновременную активность двух нейронов и усиливать связь между ними. То есть наша нервная система конструктивно предрасположена к двум невероятно важным вещам. Во-первых, к тому, чтобы укреплять те нейронные цепочки, которыми мы пользуемся регулярно. Во-вторых, к тому, чтобы регистрировать совпадения. Ассоциировать друг с другом те события, информация о которых поступила в мозг одновременно. Для этого есть совершенно четкий молекулярный механизм. Мы просто так устроены.

Эта жестокая правда о себе, если как следует в нее врубиться, очень сильно дисциплинирует. Каждый раз, когда я совершаю какое‐то правильное действие – например, сажусь работать или учиться, хотя это не срочно, – я не просто сажусь работать или учиться здесь и сейчас. Я одновременно еще и повышаю вероятность того, что и в следующий раз я поступлю точно так же. Что в следующий раз мне будет проще это сделать. У мозга уже будет для этого проторенная дорожка, по которой импульсы пойдут с большей вероятностью. Но и каждый раз, когда я совершаю какое‐то неправильное действие – например, сев работать, тут же залипаю в Фейсбук, – я тоже не просто залипаю в него здесь и сейчас, а еще и повышаю вероятность того, что и дальше я буду склоняться к выбору Фейсбука, а не работы. Бр-р. Об этом лучше не думать. Пойду посмотрю, не лайкнул ли меня кто-нибудь.

Это еще и жестокая правда об окружающих людях и коммуникации с ними. Мы можем влиять на чужие нейронные сети. Мы постоянно это делаем. У всех, кто меня помнит, есть в голове нейронная сеть “Ася Казанцева”. Она постепенно ослабевает, пока мы не взаимодействуем. А каждый раз, когда мы взаимодействуем, она усиливается, и при этом информация обо мне обновляется в соответствии с новыми полученными стимулами. Когда я кого‐то все время хвалю или кормлю, он мне автоматически становится рад. Когда я ему все время рассказываю про обожаемые мной NMDA-рецепторы, он при мне автоматически начинает скучать. Если хотите, это дрессировка. Не надо думать, что она работает только для собачек.

А еще это жестокая правда об обществе в целом. Все люди вокруг нас конструктивно заточены на то, чтобы фиксировать связи между событиями, совпавшими во времени. Вообще‐то это невероятно полезное свойство, которое позволяет открывать закономерности в окружающем мире. Но наша проблема в том, что мы слишком уж сильно склонны видеть такие закономерности даже там, где их нет и в помине. Как раз поэтому вся методология науки направлена вот ровно на то, чтобы помешать ученым – они тоже люди! – видеть взаимосвязи там, где их нет. Именно для этого нужны и контрольные группы, и рандомизация, и статистика. А вот нормальным людям, вне рамок научного эксперимента, никто не мешает это делать. Поэтому мы постоянно, даже не задумываясь, набираем информацию о мире именно за счет регистрации совпадений и совершенно неправомерной их экстраполяции на весь окружающий мир. Черная кошка перешла человеку дорогу, а потом он упал и разбил коленку – и сам запомнит, что черная кошка к беде, и детям своим расскажет. Болел гриппом, съел сахарные шарики, выздоровел – будет и дальше есть сахарные шарики. Если вам смешно и вы считаете, что вы‐то не такой, подумайте еще раз. Вот я, например, ужасно люблю студентов, сотрудников и выпускников Физтеха и Вышки, всех скопом, автоматически. Основываясь на весьма ограниченной выборке, я железобетонно уверена, что они – лучшие возможные возлюбленные, друзья и коллеги. Поэтому сообщить о своей принадлежности к одному из этих университетов – это самый надежный способ мгновенно купить мою лояльность, автоматически получить кредит доверия, готовность с вами тусоваться и сотрудничать. Дальше работает самосбывающийся прогноз: людям сложно не реагировать на такое искреннее обожание, и они тоже ведут себя со мной доброжелательно. А я, соответственно, укрепляюсь в уверенности, что это лучшие люди на свете. Что я могу сделать? У меня есть NMDA-рецепторы.