Изучение работы головного мозга похоже на увлекательное путешествие, полное побед и поражений. Наша одиссея началась в лаборатории с распада выращенных в пробирке мозговых клеток и в конечном итоге привела в клинику, где нам посчастливилось видеть радость людей, возвращающихся к нормальной жизни. Однако смерть микроскопической клетки – не веский аргумент, поэтому данная глава посвящена «снотворной» теме, а именно детальному описанию научных исследований. Моя жена – очень хороший семейный врач, но даже она начинала зевать, когда я вдавался в подробности. Бывало и так, что она засыпала, а я продолжал разговаривать сам с собой…

Мне хотелось бы познакомить вас с природой болезни Альцгеймера. Тридцать лет исследований привели к тому, что совместно с коллегами я смог выявить механизмы нейродегенерации и разработать биологическую основу протокола ReCODE. Различные аспекты данной научной работы освещены в более чем 200 статьях. Как и моя жена, вы, наверное, захотите пропустить эту главу и сразу перейти к клиническим испытаниям и лечению (главы 7-11). Но кто знает, может, среди вас найдутся и те, кто всерьез интересуется наукой.

Будучи студентом-первокурсником, я случайно наткнулся на книгу физика и инженера Дина Вулдриджа «Механизмы мозга» (The Machinery of the Brain). Несколькими месяцами ранее я беззаботно катался на серфе на Гавайях с моими друзьями из серф-клуба Greenback. А потом променял рев волн у побережья Гонолулу на гранит науки и поступил в Калифорнийский технологический институт, где выдающиеся умы бьются над разгадкой тайн черных дыр и темных пространств, над вопросами молекулярной генетики и психофизиологии расщепленного мозга, получают Нобелевские премии и вдохновляют создателей знаменитого сериала «Теория большого взрыва». Благодаря Вулдриджу и учебе в университете я узнал о насекомых, чье поведение обусловлено генами, а не мышлением, о физиологии электросудорожной терапии, о полушариях головного мозга, способных думать независимо друг от друга, словно у вас в голове живут два существа! Это было настолько увлекательно, что я твердо решил посвятить свою жизнь изучению головного мозга.

В 1970-х годах биолог Сеймур Бензер, один из моих любимых преподавателей, в ходе исследований на дрозофилах – крошечных плодовых мухах, которые вьются над перезрелыми бананами на нашей кухне, сумел выявить гены, лежащие в основе поведения. Это было невероятно! Ему удалось со 100 % точностью определить ген, отвечающий за обучение и память (первое открытие в своем роде). Мух-мутантов, у которых данный ген отсутствовал, окрестили «остолопами». Молекулярные биологи умеют давать новым генам и мутациям запоминающиеся названия! Затем Бензер открыл ген, заставляющий плодовых мух спать днем и бодрствовать ночью, потом еще один, который позволяет самцам спариваться (называется «ноу-хау»), тот, что оставляет их в полном неведении, как ухаживать за самками, тот, что вызывает гомосексуальность, и, наконец, ген, провоцирующий дегенерацию мозга, наподобие той, что мы наблюдаем у пациентов с болезнью Альцгеймера. Идентифицировав по одному гену в каждой группе, Бензер смог вывить белки, кодирующие эти гены, и проследить, что именно делает каждый белок и в каком участке мозга. В результате были сформулированы молекулярные механизмы обучения и памяти, суточного ритма (подчиненные биологическим часам), сексуального поведения и многие другие функции мозга мух.

К тому моменту – начало 1970-х годов – я работал в химической лаборатории и изучал триплетные молекулы, квантовую механику и пути передачи энергии. Я искал ответ на один единственный вопрос: можем ли мы, следуя примеру Бензера, на основе мозговых функций установившего генетическую природу поведения дрозофил, понять первопричины заболеваний головного мозга, таких, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, Лу Герига, а затем, применив полученные знания, разработать первое эффективное лечение?

Тогда я понял: мне нужно покинуть стены научной лаборатории и снова сесть за парту, чтобы детально изучить болезни головного мозга. Прежде всего меня интересовали внутренняя картина и ход развития нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера, Паркинсона, Лу Герига и других), а также нейропатологические изменения головного мозга. Только так можно было понять лежащие в их основе фундаментальные механизмы. Чтобы разработать эффективное оружие, следует для начала изучить «врага» со всех сторон.

В те годы царила эра доктора Маркуса Уэлби, и в медицинских школах «штамповали» врачей общей практики. Страна жила лозунгом: «Каждой семье – по семейному врачу», поэтому люди, желавшие не только лечить, но и проводить биомедицинские исследования, относились ко второму сорту. Один из экзаменаторов, преподаватель «прогрессивного» университета, сказал, что я выкину свою жизнь на помойку, если оставлю научную деятельность и стану врачом. Я удивился: разве обширные знания вкупе с сочувствием к пациентам не способны дать больший результат? На что он махнул рукой и ответил: «Я-то думал, вы хотите изменить мир». Мне, 21-летнему наивному парню, было дико слышать, что врачи «не способны менять мир». По иронии судьбы, девять лет спустя, уже после окончания медицинской школы при Университете Дьюка, я, проходя резидентуру по терапии все в том же Университете Дьюка и параллельно резидентуру по неврологии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, услышал в свой адрес очередную критику. Меня назвали «клиницистом, мечтающим о фундаментальных исследованиях».

Поступить на резидентуру по неврологии в Калифорнийский университет меня убедил молодой профессор Стенли Прузинер. Стен изучал группу редких заразных заболеваний под названием «трансмиссивные губчатые энцефалопатии», к которым относится коровье бешенство. В 1997 году Прузинер удостоился Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие прионов – термин, введенный им для обозначения агентов (по размеру меньше вирусов и состоящих исключительно из белка без какого-либо генетического материала), являющихся возбудителями данных заболеваний.

В 1989 году, защитив докторскую по нейродегенеративным заболеваниям и пройдя стажировку в лаборатории Прузинера, я создал собственную лабораторию в Калифорнийском университете Лос-Анджелеса. Я хотел найти ответы на два связанных между собой вопроса, которые и побудили меня к дальнейшему обучению. Первый: почему при болезни Альцгеймера происходит дегенерация мозговых клеток? И второй: что является посредником этой дегенерации: физиологическая сигнализация или чисто патологические нефизиологические процессы? Иными словами, болезнь Альцгеймера – это просто совпадение, как попадание кислоты на кожу или удар молнии? Или это что-то намного более интересное и фундаментальное, нечто, отображающее изменение состояния головного мозга. Как сказал выдающийся физик Ричард Фейнман: «Природа плетет узоры только длинными нитями, поэтому всякий, даже самый маленький, образчик может открыть нам глаза на строение целого». Хорошая новость для физиков, изучающих кварки. Но смогут ли нити болезни Альцгеймера привести нас к познанию истины головного мозга? Позволят ли отыскать способы обратить вспять дегенеративные процессы?

Важно понимать, что методы лечения будут кардинальным образом отличаться в зависимости от того, являются ли нейродегенеративные процессы случайными или запрограммированными (т. е. результатом нормальной, но по каким-то причинам вышедшей из-под контроля физиологии головного мозга). Если нейродегенерация сродни капле кислоты в мозге, необходимо нейтрализовать эту кислоту и подумать над использованием стволовых клеток, чтобы «заселить» пораженные участки новыми нейронами. Если же это часть внутренней мозговой программы, которая используется для поведения вполне обычных процессов, подход будет совсем иным: нам потребуется детально изучить программу и понять, в какой момент она дала сбой, перенастроить ее и восстановить здоровье головного мозга.

Когда в 1989 году я основал собственную лабораторию, не существовало простой модели нейродегенеративных заболеваний в чашке Петри, а значит, и способа разграничить эти две вероятности. В отличие от раковых клеток, которые можно взять у пациента и выращивать в лабораторных условиях, изучая их поведение и уязвимость, нельзя отрезать кусок мозга живого человека и вынуть часть нейронов. А потом, как оценить действие болезни Альцгеймера в лаборатории? Этого на тот момент тоже не умели. Чтобы понять, почему при нейродегенеративных заболеваниях, например при болезни Альцгеймера, происходит разрушение нейронов и синапсов, нужно вырастить нейроны в лаборатории и воспроизвести стадии, через которые они проходят на пути к заболеванию. Такая нейронная клеточная культура должна быть генетически изменяема, т. е. мы должны иметь возможность менять гены в нейронах и отслеживать, как это скажется на их поведении и течении болезни. Перед нами стояла цель разработать модель in vitro, довольно точно имитирующую болезнь. Конечно, нейроны не могут заблудиться в собственном доме или забыть лица родных и близких, но в теории они могут подвергнуться тем же процессам дегенерации, что и нейроны в головном мозге человека с болезнью Альцгеймера. Так, в свое время исследователи-онкологи вырастили в пробирке раковые клетки, чтобы проследить их прогрессирование и, соответственно, реакцию на потенциальные противораковые препараты. Честно признаться, в 1990-х годах ученые с большим скептицизмом воспринимали идею создания in vitro модели нейродегенерации. Они свято верили, что процессы, происходящие в чашке Петри в течение нескольких часов или дней, не имеют никакого отношения к процессам, годами протекающим в организме людей, страдающих дегенеративными заболеваниями. К счастью, это убеждение оказалось ложным, и то, что мы смогли узнать на примере данной модели, в конечном итоге позволило разработать первую эффективную программу по восстановлению когнитивных функций.

В 1994 году совместно с коллегами я стал выращивать мозговые клетки человека и грызунов в чашке Петри. (Человеческие образцы были взяты из нейробластомы или глиомы; такие раковые клетки растут вечно и являются бесценным источником клеточных линий в ходе любых исследований. Недавно они почти повсеместно были заменены стволовыми клетками, но в 1994 году их было не достать). С помощью так называемого процесса трансфекции мы ввели в клетки гены, связанные с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями, и стали наблюдать их поведение. Вначале казалось, что они ничем не отличаются от обычных клеток.

Но потом обратили внимание на их склонность к самоубийству! Когда мы «портили жизнь» контрольным клеткам, удаляя некоторые питательные вещества или добавляя токсичные соединения в чашку Петри, они благополучно отражали «нападение», тогда как клетки, содержащие гены того или иного дегенеративного заболевания, сразу умирали, даже не пытаясь сопротивляться! Словно целый батальон капитулировал после того, как враг сделал всего пару выстрелов в воздух. Это обстоятельство проявлялось повсеместно, и неважно, с чем ассоциировался введенный ген – болезнью Лу Герига, Гентингтона или Альцгеймера.

При детальном рассмотрении мы обнаружили, что клетки с генами болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний не погибали старым добрым способом. Нет. Они запускали так называемую программу самоубийства – ряд биохимических процессов, разрушающих клетку изнутри. Своеобразный клеточный «клуб самоубийц». Если вернуться к вышеупомянутому сравнению, то наш батальон не просто капитулировал, попав под обстрел, а уничтожил себя своим же оружием. Когда я впервые обратил на это внимание, то был одновременно шокирован и счастлив. Впервые в истории за несколько дней нам удалось проделать с крошечными клетками то, что в течение долгих лет происходит с мозгом человека, страдающего нейродегенеративным заболеванием. Теперь можно было приступить к разработке терапевтических методов, позволяющих не допустить или обратить впять подобные процессы.

Клеточный суицид в нужное время и в нужном месте – абсолютно нормальное явление. Например, пока вы досчитаете до двух, миллион белых кровяных телец совершит самоубийство! Но он тут же будет заменен миллионом новых белых кровяных телец. Запрограммированная смерть клеток крайне необходима для правильной работы организма. Без нее у нас были бы перепончатые пальцы (так как сохранялись бы ткани между ними), торчащий из черепа мозг, безудержная онкология (ведь раковые клетки перестанут совершать суицид, как это происходит сейчас) и множество других проблем. Так что клеточный суицид – это основа жизни.

С другой стороны, слишком активная смерть клеток, их гибель не в нужном месте и не в нужное время является причиной врожденных дефектов, повреждений органов и, как показал эксперимент 1994 года, нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера. Когда мы установили, что гены, ассоциирующиеся с болезнью Альцгеймера, заставляют клетки мозга совершать суицид, то обрели главное – простую модель заболевания в пробирке. Теперь нам нужно было выявить фундаментальные механизмы, лежащие в основе этих процессов, и протестировать потенциальные методы лечения. Конечно, все наши находки еще нужно было подтвердить на лабораторных животных – носителях человеческого гена болезни Альцгеймера (они называются «трансгенные мыши с болезнью Альцгеймера»), а затем – на пациентах. Однако чтобы найти нужный элемент в «мозаике» болезни Альцгеймера, в ходе опытов на животных требуется примерно полгода, а клеточная культура позволила нам сделать это всего за пару дней. Таким образом нам удалось быстро сузить рамки возможных механизмов заболевания, изучить тысячи химических соединений и выявить те, которые блокируют развитие деменции.

В голове каждого из нас находится супермощный компьютер. По оценкам ученых, он состоит из 100 миллиардов нейронов и у каждого примерно по 10 000 соединений, т. е. всего в мозге один квадриллион – 1 000 000 000 000 000 – соединений или, как они называются по-научному, синапсов. Мысли, чувства, воспоминания, решения, превосходно выполненные арабески, произведения искусства, идеальные мошенничества, проявления любви, акты терроризма, грехи и подвиги – все зарождается в этих соединениях, через которые клетки мозга общаются между собой. Решения, когда-либо принимавшиеся на земле, – отправить Иисуса Христа на Голгофу, убить Юлия Цезаря, зайти в «Старбакс» и выпить кофе, голосовать за N на выборах – результат перехода импульса от одного нейрона через синапсы к другому, и так по цепочке, пока вы не начнете говорить и действовать, т. е. не выразите активность, происходящую в мозге.

Нейронам нужен способ получать информацию извне, т. е. из той области, в которой они находятся. Для этих целей у них есть рецепторы – внутриклеточные молекулы белка, которые доставляются на поверхность клетки, как камеры слежения доставляются от производителя к дому, где будут установлены. Рецепторы воспринимают то, что происходит вне (и внутри) клетки, служащей своеобразным котлом молекулярной информации. Одни рецепторы распознают гормоны щитовидной железы, другие – витамин D, третьи – эстрадиол, четвертые – фактор роста нервов, дофамин или нейромедиаторы, ассоциирующиеся с ожиданием вознаграждения. Они «чувствуют» молекулы вне (или внутри, в зависимости от рецептора) клетки, «поглощают» их, как терминалы зоны погрузки «поглощают» фургоны с продуктами, и инструктируют клетку реагировать соответствующим образом, инициируя ряд биохимических реакций. Каждый рецептор выполняет это работу более миллиарда раз в сутки, в противном случае человек превратился бы в безжизненную куклу. Когда мы обнаружили рецептор в базальном переднем мозге, области, которая при болезни Альцгеймера страдает больше всего, и не могли понять его назначение, наше любопытство разгорелось с новой силой.

Мы предположили, что он может участвовать в клеточной дегенерации. На эту идею нас натолкнула последовательность аминокислот рецептора (аминокислоты – строительные блоки белков, своего рода жемчужины на нитке). Все это звучало довольно абсурдно, ведь имеющиеся скудные данные свидетельствовали о том, что он связывается (тесно взаимодействует) с лигандами под названием «нейротрофины», которые отвечают за здоровье мозговых клеток, а не за их смерть. На тот момент в моей лаборатории работал талантливый молодой студент Калифорнийского университета Лос-Анджелеса Шахруз Рабизаде. Он поместил фрагмент ДНК для этого гена – p75NTR, рецептор нейротрофина – в нервные клетки, застав их самостоятельно вырабатывать рецепторы, затем добавил лиганд нейротрофин и оценил показатель смертности нервных клеток. В декабре 1992 года он принес данные в мой офис и сказал, что эксперимент провалился – комплекс лиганд-рецептор сократил, а не увеличил общую смертность клеток.

Очень часто самые интересные и результативные эксперименты – моменты, когда невидимые химические вещества или малозначительные клетки заставляет Землю вращаться, – это не те, которые идут словно по маслу или, наоборот, рассыпаются, а те, что дают результат, противоположный ожидаемому. В Гегелевской триаде «тезис→антитезис→синтез» этот неожиданный результат выступает в роли антитезиса, необходимого для синтеза новых знаний. Так случилось и с опытами Шахруза. Когда лиганд нейротрофин связался с рецептором, он не активировал его, стимулировав клеточную смерть, а значит, наша гипотеза оказалась неверна. Но вот что удивительно: сам по себе рецептор без лиганда (предполагалось, что в этом состоянии рецепторы бездействуют) заставлял клетки совершать самоубийство! Клетки, которые по идее должны хорошо себя чувствовать, клетки с «неактивным» рецептором без лиганда запросто сводили счеты с жизнью. Причем еще до их гибели происходила потеря синаптический соединений.

Постойте! Лиганд, который связывался с p75NTR, полностью деактивировал суицидальный механизм, т. е. вытаскивал клетку из петли. Таким образом, мы обнаружили совершенно новый тип рецептора, который, будучи в покое (ожидая привязки к лиганду), являлся виновником клеточной смерти, но после связи с лигандом начинал ее предотвращать. Это то же самое, что обнаружить новый тип замка, который бы сжигал дом дотла после извлечения ключа (лиганда) из скважины. По сути, когда клетка вырабатывает такой рецептор, она подсаживается на «лигандную» иглу. Ключ всегда доложен оставаться в замке, иначе… Наличие подобного рецептора ставит нейрон на грань между жизнью и смертью. Синтезируя его, нейрон впадает в зависимость от нейротрофина: без нейротрофинового ключа он погибает. В результате мы окрестили эти рецепторы рецепторами зависимости и опубликовали результаты в популярном журнале Science («Наука»)(1).

Наступил сезон отпусков, но я не мог думать ни о чем, кроме новых рецепторов, которые не укладывались в рамки знаний, приобретенных мной в университете. Поведенческий профиль наводил на мысль об их возможном участии в развитии эмбрионов, онкологических и нейродегенеративных заболеваний. Это предположение подтвердилось и позволило нам сделать еще один шаг к разгадке болезни Альцгеймера. Неужели именно рецепторы зависимости, потерявшие свои лиганды, провоцировали гибель мозговых клеток?

Рис. 1. Рецепторы зависимости стимулируют гибель клеток, когда они не связаны с лигандами, однако этот процесс «выключается», когда лиганд взаимодействует с рецептором зависимости.

Сила каждой новой теории кроется в точности предположений, ее красоте, простоте и масштабах применения. Что касается теории рецепторов зависимости, она точно предсказывает молекулярные изменения в процессе распространения раковых клеток, предлагает инновационный метод лечения метастазов – самых серьезных осложнений – и, как вы увидите далее, ведет нас к созданию эффективной терапии болезни Альцгеймера. Ее простота позволяет интерпретировать сложные процессы развития, образования опухолей, метастазирования, старения, нейродегенерации, поэтому ее применение многогранно и широкомасштабно.

На сегодняшний день идентифицирован двадцать один рецептор зависимости, проведено семь международных конференций, опубликовано более сотни научных статей. Как оказалось, эти рецепторы контролируют зависимость от разного рода молекул: от трофических факторов и гормонов до связывающих молекул, которые укрепляют положение клеток. Они регулируют некоторые аспекты развития эмбриона, соединение вводных данных с мишенью в нервной системе и устранение клеток, оказавшихся без должной поддержки. Однако нам хотелось знать, есть ли связь между этими рецепторами и болезнью Альцгеймера. Если да, то каким образом сложить осколки информации – а это более 50 000 научных статей, посвященных болезни Альцгеймера, вместе?

Учась в колледже, я прочитал об одной удивительной вещи. В 1928 году Пол Дирак, который в 1933 году станет лауреатом Нобелевской премии по физике, задался вопросом: существует ли нечто похожее на электронную «дырку», т. е. своего рода противоположность электрону. Предсказанная им частица – антиэлектрон, или позитрон – была открыта пару лет спустя, в 1932 году, подтвердив существование антивещества. Обнаруженные нами рецепторы зависимости говорили своим нейронам «Умри!», когда лишались молекул нейротрофина. Таким образом, нейротрофины давали жизнь и предотвращали гибель. Нам стало интересно, а существует ли антитрофин? Теоретически такая молекула могла блокировать нейротрофины и мешать им связываться с рецепторами зависимости, например заняв их место. (Вернемся к нашему сравнению: фура не сможет въехать в терминал зоны погрузки, если там уже стоит другая). То есть пока антитрофин не пускал нейротрофин, рецепторы посылали нейронам сигнал «Умри!», как если бы нейротрофина не было вовсе. С удивлением мы узнали, что именно это и происходит при развитии болезни Альцгеймера.

Как установил сам доктор Алоис Альцгеймер, в мозге человека, страдающего заболеванием, которое сегодня носит его имя, образуются бляшки и клубки. Бляшки, которые по виду напоминают колючие плоды амбрового дерева, преимущественно состоят из пептида бета-амилоида (Aβ). (Об этом я подробно рассказал в главе 1).

Рис. 2. При болезни Альцгеймера в головном мозге человека образуются амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки.

Нормальная функция бета-амилоида не дает покоя неврологам, и все же получается, что бета-амилоид токсичен для нейронов, особенно если он образует группировки, т. е. олигомеры. Как оказалось, бета-амилоид подходит под все критерии антитрофина: он связывается с различными рецепторами на поверхности нейрона и блокирует трофические сигналы, запрещающие рецепторам зависимости говорить нейронам: «Умри!»

Трофическое блокирование не всегда является признаком отклонения. Как я уже говорил, в некоторых случаях клетки должны погибать, например при наличии повреждений или других факторов, мешающих им выполнять свою функцию, т. е. уйти с дороги и дать дорогу молодым. Однако избыток трофического блокирования ведет к тому, что слишком много рецепторов зависимости толкают свои нейроны на смерть.

Реальная картина болезни Альцгеймера постепенно начинает проявляться. Молекула бета-амилоид, которая выступает в роли антитрофина, накапливается в головном мозге, провоцируя рецепторы зависимости сокращать число соединений (отвечающих за память синапсов, которые утрачиваются при болезни Альцгеймера) и в конечном итоге убивать нейроны. Но что вызывает переизбыток бета-амилоида?

Чтобы разобраться, нам нужно вернуться к истокам бета-амилоида, т. е. к молекуле, в состав которой он входит. Эта молекула носит говорящее название – предшественник бета-амилоида (APP). В 2000 году мы узнали, что APP является рецептором зависимости и, как все ему подобные, располагается на поверхности нейронов рядом с синапсами. APP – довольно большой рецептор: он состоит из 695 похожих на бусинки аминокислот. (Бета-амилоид – это только кусок APP, состоящий из 40-42 аминокислот). То, как APP функционирует в роли рецептора зависимости, позволяет нам понять первопричину болезни Альцгеймера.

APP синтезируется в нейронах, а затем обрезается молекулярными ножницами под названием «протеазы». Ножницы режут ленту APP, состоящую из 695 аминокислот, либо в трех местах, либо в одном. В результате образуются разные по длине фрагменты. Это то же самое, если бы вы резали макароны, выходящие из лапшерезки.

При разрезании APP в трех конкретных участках получаются четыре пептида: sAPPβ (растворимый фрагмент), Jcasp, C31 и бета-амилоид (Aβ). Каждый из них участвует в процессах, лежащих в основе болезни Альцгеймера (БА): потере мозговых синапсов, сужении частей нейрона, которые соединяют его с другими нейронами, и активации суицидальной программы.

Рис. 3. Молекулярные ножницы могут разрезать APP в одном участке с последующим образованием двух анти-Альцгеймеровских фрагментов или в трех различных участках с последующим образованием четырех про-Альцгеймеровских фрагментов.

При разрезании APP всего в одном участке у нас получаются два пептида: sAPPα и αCTF. Действие этой пары противоположно действию вышеупомянутого квартета. sAPPα и αCTF укрепляют синаптические соединения, способствуют росту нейронных «пальцев» и блокируют суицидальную программу. По сути, они выступают в роли борцов с болезнью Альцгеймера. Вы, наверное, уже поняли главное: чтобы снизить риск развития заболевания, нужно минимизировать выработку губительного квартета пептидов и максимизировать синтез спасительного дуэта. Как? Включиться в протокол ReCODE.

Я уже не раз говорил, что это является основой разработанной мной программы. От того, как разрезается APP, зависит, будут ли полученные фрагменты способствовать клеточным процессам, участвующим в образовании памяти (например, поддержании синапсов), или, наоборот, препятствовать им. Люди, страдающие болезнью Альцгеймера, пребывают не на той стороне критичного баланса. Их APP «рождает» квартет, ухудшающий когнитивные функции. Необходимо учесть, что не на той стороне баланса находятся и те, кто входит в группу риска. В их головном мозге APP чаще режется на четыре, а не на две части, просто «злобный» квартет еще не успел посеять хаос и вызвать ощутимую потерю памяти и деменцию. Но обязательно сделает это, если не принять должных мер.

Рис. 4. Дисбаланс между бластической (выработка) и кластической (резорбция) сигнализацией является первопричиной таких заболеваний, как остеопороз, рак и болезнь Альцгеймера.

Нарушение важного физиологического баланса происходит не только в головном мозге. Именно это служит первопричиной ряда заболеваний, включая остеопороз – потерю костной массы, наблюдающуюся у пожилых людей (особенно это заболевание распространено среди женщин). При остеопорозе возникает дисбаланс между формированием костей, которое происходит при участии клеток-остеобластов, и костной резорбцией, за которую отвечают клетки-остеокласты.

Это то же самое, что затеять дома ремонт и нанять две команды мастеров: одну – для сноса, а другую – для строительства. Представьте, что произойдет, если первая бригада будет исправно приходить на работу и крушить все кувалдой, а вторая – отлынивать. Ваш дом скоро превратится в руины. Именно это происходит при остеопорозе: остеобластическая активность отстает от остеокластической (деградационной). Вы теряете костную массу, в результате повышается риск развития остеопороза и получения опасных для жизни переломов.

Мы выяснили, что подобное происходит при болезни Альцгеймера. Только вместо костей мы имеем дело с синапсами. Процесс разрушения синапсов (при участии вредоносного квартета) начинает преобладать над процессами их формирования и поддержания (работа спасительного дуэта). Иными словами, синаптокластическая сигнализация заглушает синаптобластическую. Теперь нам нужно было выявить, какие факторы определяют дисбаланс между формированием и разрушением.

Оказывается, способ разрезания APP – в трех участках с образованием провоцирующего болезнь Альцгеймера квартета или в одном участке с образованием питающего нейроны дуэта – определяется, среди прочего, молекулой, которая связывается с предшественником бета-амилоида. Если APP захватывает молекулу под названием нетрин-1 («netr» на санскрите значит «ведущий»), то он режется на две части, т. е. на sAPPα и αCTF, которые, борясь с заболеванием, способствуют росту аксонов, укрепляют синаптическое и нейронное здоровье и предотвращают гибель клеток (2).

Если APP захватывает бета-амилоид, то он режется в трех участках и в результате получается квартет – виновник болезни Альцгеймера. Этот квартет, как вы помните, уже содержит бета-амилоид. То есть получается следующее: когда бета-амилоид, который выходит из лона APP, связывается с APP, то заставляет его вырабатывать больше бета-амилоида!

Рис. 5. APP (предшественник бета-амилоида) может способствовать росту нейритов и укреплению синапсов, а вместе с тем формированию и поддержанию памяти или ретракции данных областей и, соответственно, потере памяти. Когда нетрин-1 связывается с APP, происходит развитие, когда пептид Aβ связывается с APP, происходит ретракция.

Вам, наверное, интересно знать, откуда вообще берется бета-амилоид. Это напоминает извечный вопрос о курице и яйце: нам нужен бета-амилоид, чтобы разрезать APP соответствующим образом и получить бета-амилоид. Однако не стоит забывать, что APP – рецептор зависимости, поэтому, чтобы спровоцировать выработку бета-амилоида, достаточно просто убрать трофическую поддержку, такую как нетрин-1.

Тот факт, что бета-амилоид заставляет APP производить больше бета-амилоида, свидетельствует о его прионных свойствах. Подобно прионам в организме бешеных коров бета-амилоид не нуждается в генетическом материале для воспроизведения себе подобных (именно так клетки синтезируют все другие белки). Они, как крошечные вампиры, «кусают» рецепторы APP и создают новых вампиров.

Вместе APP и бета-амилоид «затягивают» так называемую прионную петлю. По принципу порочного круга происходит непрерывное образование бета-амилоида, разрушающего нейроны и синапсы. Вот почему протокол ReCODE в первую очередь направлен на восстановление баланса APP за счет сокращения образования бета-амилоида (синаптокластическое расщепление) и увеличения доли синаптобластических пептидов sAPPα и αCTF.

Давайте подведем итоги. У нейронов есть рецепторы под названием APP. Когда APP захватывает молекулу нетрин-1, плавающую во внеклеточной среде, он посылает сигнал, который позволяет нейрону оставаться здоровым и функциональным. Когда APP не удается захватить нетрин-1 и он испытывает нехватку трофической поддержки, то заставляет нейроны совершать самоубийство. Захват молекул оказывает двойной эффект на предшественника бета-амилоида: когда рецептор APP захватывает молекулу бета-амилоида, запускается каскад биохимических реакций, в результате которых он разрезается таким образом, что на свет появляется новый бета-амилоид. Молекул бета-амилоида становится больше, чем молекул нетрина-1. Соответственно, вероятность захвата бета-амилоида рецептором APP постепенно возрастает. APP перестает рассылать нейронам и синапсам сообщения: «Будьте живы и здоровы», а вместо этого толкает их на смерть.

Вот почему эффективное лечение болезни Альцгеймера должно основываться на том, чтобы склонить чашу весов в сторону синаптобластической сигнализации.

Рис. 6. APP-коннект. Как вы видите, существует множество факторов, способствующих нарушению баланса и развитию болезни Альцгеймера.

В ходе последующих экспериментов мы постарались выявить факторы (помимо нетрина-1 и бета-амилоида), способствующие достижению данного результата. Оказывается, что APP реагирует, т. е. подвергается прямому и непрямому воздействию, с несколькими десятками молекул. Важно отметить, что все они связаны с болезнью Альцгеймера: эстрогены и тестостерон, гормон щитовидной железы и инсулин, воспалительная молекула NF-kB и «молекула долголетия» сиртуин SirT1 (активируется ресвератролом, веществом, содержащимся в красном вине), витамин D и др. – влияют на рецепторы APP и то, на сколько фрагментов он будет разрезан. А еще сюда относятся сон, стресс и многое другое.

Эти факторы кажутся довольно разнородными, однако все они служат своего рода рычагом болезни Альцгеймера. Подобно Архимеду, желавшему перевернуть Землю, крошечные молекулы и иные факторы переворачивают мир внутри нас, заставляя APP уничтожать синапсы и нейроны или, наоборот, питать их.

Звучит довольно сложно, но такова суть дела. А чего вы ждали от процессов, происходящих в самой замысловатой и таинственной системе во вселенной – в человеческом мозге? Хотя можно взглянуть на происходящее как на рабочий цех.

Например, пекарню. Владелец рассчитывает доход от продажи выпечки и кондитерских изделий, проценты по вкладам и другие поступления. Этих средств должно хватать на оплату труда, закупку продуктов и материала, аренду помещения и т. д. Достаточно ли у пекарни средств, чтобы заплатить за электричество, если духовка будет работать шесть или семь дней в неделю? Чтобы нанять двух-трех ассистентов? А не пора ли отремонтировать старую духовку, установить дополнительный прилавок, покрасить облупившийся потолок или отправить на пенсию старого пекаря, который в последнее время путает градусы Цельсия и Фаренгейта?

Точно так же наш мозг постоянно анализирует поступающую и исходящую информацию, в какие структуры направить свои ресурсы, что заменить и что уничтожить. У него есть примерно один квадриллион энергии – именно столько нужно для работы синапсов. Когда приходит время сформировать воспоминание или освоить навык, ему нужно усовершенствовать старые синапсы или создать новые. Это требует энергии, строительных материалов, активности и других факторов. Каждый фактор имеет рецептор зависимости, который выступает в роли бухгалтера, учитывающего поступления: рецептор тестостерона, рецептор витамина D и др. отслеживают, как часто они активировались. Рецепторы зависимости сообщают свой статус APP, главному финансовому сотруднику. Мы выяснили, что APP является главным рецептором зависимости, реагирующим не на один единственный сигнал, а интегрирующий сигналы из разных источников. Он суммирует их и решает: хватит ли полученных средств на поддержание работы синапсов. Если да, значит, можно приступить к ремонту и расширению. APP посылает двух «агентов», знаменитый спасительный дуэт, наших старых добрых друзей: sAPPα и αCTF. В результате мозг бросает все силы на рост и поддержание синапсов. Но если главный финансовый сотрудник APP решает, что доход недостаточен, он дает задание разрушительному квартету: sAPPβ, бета-амилоиду, Jcasp и C31 провести синаптическое сокращение штатов в одном или нескольких участках мозга.

У молодых людей эти два процесса – синаптический рост и разрушение – пребывают в состоянии динамического равновесия. В период обучения происходит формирование и укрепление синапсов. Когда мы что-то забываем (марку машины, которая вчера стояла у подъезда дома), синапсы, воплощавшие – часто на короткий срок – данное воспоминание, распадаются, чтобы превратиться в синапсы, кодирующие более важную информацию. Активность «созидание-разрушение» пребывает в балансе, позволяя нашему мозгу хранить ценные данные и избавляться от мусора.

Однако с возрастом возникает нехватка компонентов, необходимых для роста и поддержания работы синапсов: гормонов, питательных веществ и др. Воспринимающие их рецепторы информируют APP о дефиците. За дело берется квартет, ведь мозг не в состоянии содержать такую гигантскую сеть синапсов, и начинается стратегическое, хорошо скоординированное сокращение штатов.

Это может выглядеть ужасно – что хорошего в потере нейронов и синапсов? но подобное сокращение не имеет сугубо патологическоий характер. Как заметил мой коллега доктор Алексей Куракин, «болезнь» Альцгеймера в большинстве случаев это даунсайзинг (уменьшение размера) обширной и очень важной синаптической сети. В каком-то смысле «массовое увольнение» полезно для мозга, ведь происходит следующее: мозг сохраняет только необходимые для жизни функции, чтобы не тратить энергию и ресурсы на формирование ненужной памяти. Между воспоминанием о том, как говорить (дышать или регулировать температуру тела) или о том, что было во вчерашней серии «Друзей», мозг выбирает первое. Таким образом, дорогие сердцу и часто повторяющиеся программы – рабочие навыки, хобби – попадают в категорию «свежей памяти».

Именно это состояние мы называем болезнью Альцгеймера. Конечно, какое утешение людям, страдающим данным заболеванием, знать, что их мозг сделал отчаянный «выбор» между жизненно важными функциями и иными способностями – памятью, мышлением, пониманием и представлением – тем, что делает нас людьми. Но такова суть дела. Если ваш главный «финансовый сотрудник» APP получает от рецепторов зависимости информацию о дефиците гормонов, витаминов, питательных веществ и других молекул, необходимых для поддержания существующих синапсов и формирования новых (новых воспоминаний), он запускает программу синаптического даунсайзинга. Согласно корпоративной философии «принят последним – уволен первым» сначала стираются свежие воспоминания, затем – более ранние. Самые ранние воспоминания уходят последними. Вот почему люди с болезнью Альцгеймера помнят свое детство восьмидесятилетней давности лучше, чем то, что было час назад. Синапсы, контролирующие жизненно важные функции, например дыхание, обычно сохраняются. А в конце, как облегчение, наступает смерть.

Тот факт, что на APP влияет множество молекул, повышая риск развития болезни Альцгеймера, не просто послужил основой программы ReCODE. Он объясняет, почему один единственный препарат – одобренный и экспериментальный – не может остановить, тем более обратить вспять ухудшение когнитивных функций при данном заболевании. Фармацевтические компании напоминали кровельщиков, которых пригласили починить крышу, поврежденную градинами размером с бейсбольный мяч. Вот они заделали одну дыру. Возможно, залили ее смолой, чтобы не проникала дождевая вода. Но между тем остальные тридцать пять дыр никуда не делись, и дом продолжает заливать.

Я упомянул тридцать шесть дыр неслучайно. Сотрудникам моей лаборатории удалось выявить тридцать шесть факторов, от которых зависит, будет ли APP провоцировать болезнь Альцгеймера или нет. Они влияют на риск развития заболевания, что было подтверждено обширными исследованиями. Виновников деменции может быть и больше, но, как я уже говорил ранее, на сотни счет не идет.

Рис. 7. Крыша с тридцатью шестью дырами. Как минимум насчитывается тридцать шесть виновников развития патофизиологии болезни Альцгеймера, и, устранив одного, невозможно добиться успеха. Лабораторные исследования выявляют размер «дыр» у каждого конкретного пациента.

Важно отметить, что прионная петля напрямую связана с нашим пониманием и методами устранения этих тридцати шести факторов. Есть некий порог, которого нужно достичь, чтобы склонить чашу весов в сторону противо-дементного пути APP. То есть нет смысла заделывать сразу все тридцать шесть дыр. Когда часть крыши отремонтирована, а остальные повреждения незначительны, дом сильно не затопит. Если перейти от сравнений к болезни Альцгеймера, получается, что наличия нескольких провоцирующих факторов еще недостаточно, чтобы разрушить нейроны в количестве, необходимом для развития заболевания. К сожалению, у нас нет возможности узнать, со сколькими из тридцати шести факторов человек может жить и оставаться здоровым, кроме того, размер каждого дефекта отличается в зависимости от генетики и биохимии пациента. Поэтому лучше устранить максимальное количество факторов, пока не наступит ощутимое улучшение. Именно это мы наблюдаем при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Как доказал доктор Дин Орниш, при устранении достаточного числа патофизиологических параметров, например, снизив массу тела и концентрацию триглицеридов в крови, вы очищаете артерии от бляшек и восстанавливаете работу сердечно-сосудистой системы. Даже если вы не заделаете все сердечно-сосудистые «дырки» – возможно, у вас неидеальная диета или небольшой стресс, то при условии соблюдения остальных пунктов лечебной программы сократите риск образования вредных отложений.

Выявив тридцать шесть факторов, которые влияют на то, пойдет ли мозг по разрушающему синапсы пути, который заканчивается болезнью Альцгеймера, или, наоборот, пойдет по сохраняющему синапсы пути, восстанавливая когнитивные функции и поддерживая здоровье мозга, мы имеем смелость утверждать: нет и не может быть универсальной таблетки, способной поддерживать правильную работу мозга и тем более поставить его на путь выздоровления при появлении первых признаков заболевания. Почему? Потому что такое лекарство должно:

• Снизить APPβ-расщепление

• Снизить γ-расщепление

• Увеличить α-расщепление

• Снизить расщепление каспазы-6

• Снизить расщепление каспазы-3

• Предотвратить олигомеризацию бета-амилоида

• Повысить уровень неприлизина

• Повысить уровень инсулин-деградирующих ферментов

• Повысить утилизацию бета-амилоида с помощью микроглии

• Повысить уровень аутофагии

• Повысить уровень BDNF (нейротрофический фактор мозга)

• Повысить уровень нетрина-1

• Повысить уровень ADNP (нейропротекторный белок)

• Повысить уровень VIP (вазоактивный интестинальный пептид)

• Снизить гомоцистеин

• Повысить активность PP2A (фосфатаза-2)

• Снизить уровень фосфо-тау

• Повысить фагоцитарный индекс

• Повысить чувствительность к инсулину

• Повысить чувствительность к лептину

• Улучшить аксоплазматичесий транспорт

• Улучшить работу митохондрий и биогенез

• Снизить окислительный стресс и оптимизировать выработку АФК (активные формы кислорода)

• Улучшить холинергическую нейропередачу

• Увеличить синаптобластическую сигнализацию

• Сократить синаптокластическую сигнализацию

• Восстановить долговременную потенциацию

• Оптимизировать уровень эстрадиола

• Оптимизировать уровень прогестерона

• Оптимизировать соотношение E2:P (эстрадиол – прогестерон)

• Оптимизировать уровень свободного гормона T3

• Оптимизировать уровень свободного гормона T4

• Оптимизировать уровень ТТГ (тиреотропный гормон)

• Оптимизировать уровень прегненолона

• Оптимизировать уровень тестостерона

• Оптимизировать уровень кортизола

• Оптимизировать уровень DHEA (дегидроэпиандростерон)

• Оптимизировать секрецию и сигнализацию инсулина

• Активировать PPAR-γ (гамма-рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами)

• Уменьшить воспаление

• Увеличить уровень резолвинов

• Усилить детоксификацию

• Улучшить васкуляризацию

• Увеличить уровень cAMP (циклический аденозинмонофосфат)

• Повысить уровень глутатиона

• Стать источником синаптических компонентов

• Оптимизировать уровень всех металлов

• Повысить концентрацию ГАМК (гамма-аминомасляная кислота)

• Повысить сигнализацию витамин D-рецепторов

• Повысить уровень SirT1 (сиртуин-1)

• Снизить уровень NF-κB (ядерный фактор «каппа-би»)

• Увеличить длину теломер

• Сократить появление глиальных рубцов

• Способствовать восстановлению тканей головного мозга с помощью стволовых клеток

И это еще не все. Как вы видите, довольно внушительный список для одного препарата. Сочетание лекарственных средств (экспериментальных или одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) с комплексной терапией вполне обосновано с механистической точки зрения. В таком случае многие препараты, продемонстрировавшие свою неэффективность в ходе клинических испытаний, могут оказаться вполне уместными. Обычно лекарства устраняют одну или несколько проблем, поэтому, если не контролировать десятки других провоцирующих болезнь Альцгеймера процессов, монотерапия не сработает. Это подтверждает и наличие множества факторов, влияющих на баланс пластичности. Именно поэтому испытание потенциального лекарства вкупе с терапевтической программой, как, например, ReCODE, повышает вероятность положительного результата.

В 2000 году на основании полученных нами данных мы сделали вывод, что важную роль играет баланс между формированием и хранением памяти. Мы назвали это балансом пластичности, так как он обеспечивает процессы, участвующие в формировании памяти. На одном его конце формирование и поддержание памяти, а на другом – «забывание» за счет реорганизации синапсов.

Исследования показали, что у людей, страдающих болезнью Альцгеймера, баланс пластичности смещен в отрицательную сторону: их мозг уничтожает старые синапсы быстрее, чем создает новые. В результате страдает память. Мы также выяснили, что при смещении баланса пластичности в «положительную» сторону – такой опыт был проделан на мышах с болезнью «Маусгеймера», – у животных наблюдалось значительное улучшение памяти. Они запоминали расположение платформ в бассейне (т. е. знали, куда нужно плыть, чтобы выбраться из воды) (3).

Таким образом, нам нужно было найти потенциальное лекарство, которое бы смещало баланс в «хорошую» сторону, в сторону памяти. Мы нашли его в 2010 году, это был Трописетрон (4). Обычно Трописетрон назначают онкологическим больным, чтобы предотвратить тошноту и рвоту при химиотерапии. Однако механизм его действия – он блокирует рецепторы серотонина в мозге и одновременно активирует связанные с памятью холинергические рецепторы, взаимодействуя с APP и уменьшая воспаление – замедлял потерю памяти у мышей. Когда мы сравнили Трописетрон с другими препаратами для лечения болезни Альцгеймера, которые тестировали на мышах, то он оказался вне конкуренции (5). Это позволило нам подать заявление на проведение клинических (человеческих) испытаний Трописетрона.

Мой энтузиазм «споткнулся» об одну единственную проблему, грозившую нарушить ход дела. У подопытных мышей причина болезни Альцгеймера проста и очевидна. Это мутация генов APP, чего нельзя сказать о 99 % случаев среди людей. Патология – в особенности амилоидные бляшки и потеря синапсов – присутствует, но корень заболевания совсем иной. Использование стандартной мышиной модели при изучении болезни Альцгеймера имеет свои ограничения. У людей, в отличие от мышей, развитие деменции провоцирует большое количество факторов – вот почему я прошу пациентов вообразить крышу с тридцатью шестью отверстиями и понять, что многие из них придется заделать прежде чем наступит ощутимый эффект. Трописетрон устраняет четыре (6) «дырки» из известных нам тридцати шести. Для одного препарата это много, но недостаточно, ведь оставшиеся тридцать две продолжают зиять, ухудшая состояние пациента.

В 2011 году назрела необходимость проведения первого комплексного клинического испытания. Вместо одной таблетки мы предложили сочетать прием Трописетрона с «предтечей» программы ReCODE, в которую входили: диета, физические нагрузки, прием укрепляющих синапсы добавок, оптимизация гормонального фона и сна, лечение травами, снижение стресса и т. д. Все это должно было склонить чашу весов от уничтожения синапсов к их формированию. Ведь мы устраняли главных виновников (воспаление, дефицит трофических факторов, токсические соединения) чрезмерной защитной реакции головного мозга, а значит, и болезни Альцгеймера.

Почему мы не стали тестировать препарат в отдельности? На тот момент мы четко понимали, сколько «дыр» нужно заделать – сколько молекул требуется мозгу, сколько процессов следует блокировать или, наоборот, активировать, чтобы победить болезнь Альцгеймера. Все тридцать шесть. Стоит отметить, что в ходе испытаний 2011 года мы сформировали группу, в которой пациентов лечили исключительно Трописетроном. Это позволило нам оценить эффективность моно- и комплексной терапии.

Вы наблюдаете смерть клеток под микроскопом, а потом помогаете людям восстановить когнитивные функции. Изучаете забывчивых фруктовых мух или мышей с болезнью Маусгеймера, а потом работаете с пациентами, которые отчаянно цепляются за жизнь. Как происходит этот переход? Одинаково у всех, кто изобретает лекарство. Сначала вы проводите доклинические испытания (т. е. на животных), а в случае успеха обращаетесь в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и просите разрешение на проведение клинических экспериментов. В ходе фазы 1 вам необходимо протестировать безопасность препарата на небольшой когорте добровольцев (обычно это здоровые люди, иногда – пациенты). Если препарат безопасен, наступает фаза 2 – тестирование эффективности на небольшом числе добровольцев среди пациентов. Допустим, препарат безопасен и приносит некоторое облегчение, тогда клинические испытания переходят в фазу 3 с участием сотен, а то и тысяч больных. В случае удачи Управление по санитарному надзору одобряет препарат, и он поступает в продажу. На создание нового лекарства уходят годы, а порой десятки лет, и в среднем 2,5 миллиарда долларов.

К сожалению, мы со своей комплексной программой по борьбе с болезнью Альцгеймера не могли следовать проторенной дорожкой. В 2011 году нам уже было известно о тридцати шести молекулярных механизмах, которые способствуют развитию заболевания.

Вот почему мы решили протестировать отдельно Трописетрон и сочетание данного препарата с лечебной программой, которую позднее назовем ReCODE. Я надеялся, что это испытание поможет выявить эффект препарата, эффект программы и синергетическое действие обоих. Требовалось сформировать четыре группы пациентов: первая группа должна была принимать плацебо, вторая группа – Трописетрон, третьей группе назначались плацебо и лечебная программа, а четвертой – лечебная программа и Трописетрон. Местом проведения испытания мы выбрали Австралию, где Трописетрон допущен к применению (он разрешен еще в 48 странах, но только не в США). Оставалось только получить одобрение институционного наблюдательного совета (IRB)…

К сожалению, то, что мы услышали, было началом идеального шторма.

Наблюдательный совет запретил проводить данное испытание. Входившие в его состав ученые и врачи посчитали нас некомпетентными, ведь тестировать предстояло не таблетку, а целую программу. По их словам, клинические испытания созданы, чтобы тестировать один параметр (либо препарат, либо процедуру), мы же предлагали апробировать множество компонентов сразу. Приходилось защищаться и настаивать на том, что они не понимают природу болезни Альцгеймера, за которой стоит целый ряд потенциальных виновников. Лечить данное заболевание одним агентом – то же самое, что попытаться заделать тридцать шесть дыр в крыше ложкой смолы. (Стоит отметить, что некоторые члены наблюдательного совета, несмотря на запрет испытаний, выразили желание использовать ReCODE для лечения своих пациентов).

Беда не приходит одна. После того, как наблюдательный совет ответил отказом, мы получили гневное письмо от спонсора нашей научной работы. Он говорил, что уволил бы нас всех за провал, если бы мог. На этом неудачи не закончились. Знаменитый Фонд Альцгеймера, в который мы обратились за поддержкой, «не увидел оснований для включения в исследование нашего протокола, непонятным образом связанного с тестируемым препаратом». В данную организацию мы подали более тысячи заявок, но, по всей видимости, рассматривающий их рецензент не видел дальше своего носа. Он не воспринимал главную ценность протокола и не мог допустить связи между неудачными испытаниями и необходимостью в дополнительном лечении, комплексной программе, способной устранить всех виновников болезни Альцгеймера. (В конечном итоге Фонд выделил деньги на тестирование еще одной монотерапии. Испытание провалилось, что неудивительно).

Отстаивая свои идеи, я не мог не думать о рождении функциональной медицины, когда врач выявляет и устраняет многочисленные факторы, способствующие развитию болезни. Доктора Джеффри Бланд, Дэвид Джонс, Дэвид Перлмуттер и Марк Хайман уже более двадцати лет успешно лечат комплексные хронические заболевания, такие как диабет 2-го типа, волчанка и ожирение. А вот медицинским школам нет никакого дела до новых терапевтических подходов. Как заметили пионеры функциональной медицины: если ты делаешь что-то на глазах у всех и никто не видит, значит, ты меняешь парадигму.

После получения трех отказов – со стороны наблюдательного совета, фонда и спонсора – у меня опустились руки. Когда твой проект заставляет тебя бросать вызов корпорациям-мультимиллионерам, правительственным шишкам, негодующим научным экспертам, фондам, отчаянно боящимся всего нового, равнодушным чиновникам, утомленным специалистам-практикам и всему мировому сообществу, понимаешь, что шансы на успех практически равны нулю. Меня подбадривали только слова выдающегося физика Ричарда Фейнмана: «Для успешного развития технологий реальность должна ставиться выше пиара, ибо природу не одурачишь». Ни фармацевтические компании, ни рецензенты, ни Национальный Институт Здравоохранения, ни фонды, ни правительство, ни миллиардеры, а именно скрытые механизмы заболевания диктуют, какому препарату быть, а какому – нет. Вышеупомянутые инстанции лишь выдают (или не выдают) разрешение на проведение испытаний, но эффективность не в их компетенции.

Вскоре после целого ряда неудач в моем офисе раздался телефонный звонок с просьбой о помощи. Это был наш нулевой пациент.

Традиционный путь превращения научного открытия в терапию завел в тупик не только нас, но и пациентов. Комплексные программы лечения, как, например, ReCODE, не вписываются в существующую систему клинических испытаний. Однако лабораторные исследования указали нам верный путь. Для лечения болезни Альцгеймера нужна не шаблонная монотерапия, а индивидуальный целенаправленный точный подход. Так на свет появился протокол ReCODE, а мы доказали всему миру, что с его помощью можно обращать вспять ухудшение когнитивных функций при болезни Альцгеймера и предшествующих ей состояниях УКН и СКН.

Но и это еще не все. По традиции медицинское исследование «перекочевывает» из лаборатории в клинику, превращается из научной работы в метод лечения. Но иногда клинический опыт меняет представление о заболевании. Так произошло с болезнью Альцгеймера и ReCODE. Чем больше людей возвращались к нормальной жизни после включения в программу, тем обширнее становились наши знания. Мы поняли главное: не одно-единственное вещество, а их правильное сочетание способно повысить уровень укрепляющих синапсы трофических факторов, уменьшить воспаление, восстановить чувствительность к инсулину и заделать оставшиеся тридцать с лишним «дырок», которые провоцируют болезнь Альцгеймера. Для этого нужно определить, какие из тридцати шести факторов послужили причиной заболевания у данного пациента, и подобрать лечебную программу, в которую входят правильное питание, физические нагрузки, сон, снижение стресса и другие составляющие.