Кишечная микробиота в условиях стресса

Пока мы в основном говорили о том, как опыт первых лет жизни программирует работу цепей головного мозга. Нет сомнений, что нарушение стабильной благоприятной окружающей среды в течение первых двух десятилетий жизни может повлиять на развитие мозга и моделей поведения у неустойчивых к стрессу людей. Эти нарушения развития можно считать ранним программированием нервной системы, отражающим первые негативные взаимодействия с окружающим миром. Вообще говоря, гиперреактивность стрессорного ответа может быть преимуществом, если человек рождается в среде, полной опасностей, но какой смысл всю жизнь страдать из-за симптомов СРК, появившихся как непредусмотренный эволюцией побочный эффект? И как скажется такое программирование оси головной мозг – ЖКТ на нашем взаимодействии с триллионами кишечных микроорганизмов?

Мы уже далеко продвинулись в понимании связи между невзгодами раннего периода жизни, нарушениями взаимодействия головного мозга и ЖКТ и роли кишечной микробиоты в этом взаимодействии. Становится ясно, что стресс, пережитый в начале жизни, воздействует не только на головной мозг и пищеварительный тракт, но и на кишечную микробиоту.

Исследования показали, что, когда подростки макаки-резуса в первый раз уходят от своих матерей, это вызывает у них беспокойство и диарею (что нередко случается и с подростками, уезжающими из дома в колледж). Диарея развивается потому, что стресс заставляет кишечник сильнее сокращаться и быстрее продвигать съеденную пищу по всей его длине. К тому же стресс повышает секрецию различных пищеварительных соков в кишечнике. Эти вызванные стрессом изменения в работе пищеварительного тракта приводят к драматическим последствиям для микроорганизмов ЖКТ. Количество фекальных бактерий значительно снижается, в наибольшей степени это касается лактобацилл – одного из видов защитных бактерий. Такие патогенные микроорганизмы, как шигелла, или кишечная палочка (E. coli), осмелев в изменившихся условиях, открывают дверь для проникновения кишечных инфекций. Повышению активности и стойкости этих оккупантов также способствует гормон стресса норэпинефрин (норадреналин). Впрочем, эти последствия стресса оказывались временными: к концу первой недели молодые обезьяны адаптировались к новообретенной независимости, и уровень лактобацилл кишечника вернулся к нормальному. Насколько значимо такое влияние на микробиоту кишечника, если оно длится недолго? Повлияли ли на головной мозг эти временные изменения микробиоты?

Недавнее исследование, проведенное группой Пржемысла Берчика в канадском Университете Макмастера, подтвердило наши ранние результаты изучения той же модели на животных: недостаток материнской заботы увеличивает реактивность кишечника на стресс, что сопровождается изменениями в нервных цепях мозга, связанных со стрессом. Однако не следует забывать, что животные, не получавшие в достаточной мере материнской заботы, демонстрировали и другие изменения: например, поведение, которое можно назвать тревожным и депрессивным. группа Берчика впервые выявила важную роль кишечной микробиоты в развитии таких поведенческих изменений. Эти «психологические» последствия плохого материнского поведения зависели от изменений в кишечной микробиоте и ее метаболитах, в то время как изменения реактивности ЖКТ были связаны с повышенной реакцией животных на стресс. Если эти удивительные результаты удастся подтвердить в исследованиях на людях, это будет иметь серьезные последствия не только для лучшего понимания роли кишечной микробиоты в вызываемых стрессом психических расстройствах, но и для лечения расстройств ЖКТ у Дженнифер и других больных, переживших тяжелый опыт в начале жизни. Целенаправленное воздействие на микробиоту при помощи диетических рекомендаций, пребиотиков и пробиотиков может повернуть вспять некоторые последствия влияния измененной микробиоты на головной мозг и стать важным методом лечения.

Стресс в утробе матери

Давно известно, что высокий уровень стресса в период вынашивания плода может поставить под угрозу будущее здоровье ребенка. Дети, рожденные от матерей, которые испытывали высокий уровень стресса, развиваются медленнее, меньше весят при рождении и более восприимчивы к инфекциям. Однако до недавнего времени мы мало что знали о потенциально пагубных последствиях материнского стресса для развития головного мозга и формирования моделей поведения потомства.

Отдельные экспериментальные данные возлагают вину за эти эффекты стрессорного воздействия на микроорганизмы. Во-первых, эксперименты на обезьянах показали, что стресс, испытываемый матерью, изменяет микробиоту кишечника потомства. Нейробиолог Крис Коу из Университета Висконсин в Мэдисоне подвергал беременных самок макак-резусов воздействию беспокоивших шумов, включая и выключая их каждые десять минут на протяжении шести дней. Это вызывало у обезьян примерно такой же стресс, который испытывает из-за городского шума беременная женщина за несколько дней до родов. Удивительно, но в микробиоте новорожденных обезьян, чьи матери подвергались стрессу, было гораздо меньше «хороших» кишечных бактерий (лактобацилл и бифидобактерий), чем у обезьян, чьи матери до родов жили в спокойной обстановке.

Но как материнский стресс может изменить микробиоту новорожденного, в пищеварительном тракте которого в начале жизни практически нет микроорганизмов? Теперь мы знаем, что стресс может изменить микробиоту влагалища матери, что, в свою очередь, серьезно влияет на микробиоту пищеварительного тракта новорожденного. Невролог Трейси Бейл из Университета Пенсильвании и участники ее группы создавали стрессовые условия для беременных мышей, помещая их в различные некомфортные условия, в том числе подвергая длительному воздействию запаха лисы. Бейл и ее коллеги показали, что такое воздействие на матерей привело к серьезным последствиям для детенышей мужского пола: у них изменились цепи головного мозга, отвечающие за эмоции и стрессорный ответ.

Но исследователи из Университета Пенсильвании не только доказали факт опосредованного влияния стресса на кишечную микробиоту животных, они также обнаружили значительные изменения вагинального микробиома их матерей, в частности снижение количества лактобактерий. Давно известно, что сокращение массы вагинальных лактобацилл под влиянием стресса может изменить кислотность среды влагалища и предрасположить женщин к вагинальным инфекциям. Но почему стрессорные воздействия на вагинальный микробиом матери оказались столь важными для развития головного мозга детеныша и его поведения?

Вагинальная микробиота матери сначала заселяет микробиоту кишечника детеныша, и эти мыши родили потомство с меньшим количеством лактобацилл в пищеварительном тракте, так же как и пережившие стрессорное воздействие самки обезьян рожают детей с пониженным количеством лактобактерий в ЖКТ. Такое влияние стресса особенно заметно проявляется в критический момент, когда сложные структуры кишечной микробиоты младенца и нервных цепей его головного мозга программируются на всю последующую жизнь.

К тому же стресс мыши-матери не только влияет на кишечную микробиоту ее потомства, но также сказывается и на его головном мозге! Проанализировав смесь молекул, производимых микробиотой мышей-младенцев, члены команды Трэйси Бейл обнаружили изменения в молекулах, снабжающих животных энергией, которую с жадностью потребляет головной мозг детеныша. Также исследователи зафиксировали поступление в организм детеныша аминокислот, помогающих мозгу быстро развиваться и устанавливать новые связи между некоторыми его областями.

Какие выводы из результатов этих лабораторных исследований имеют отношение к здоровью беременных женщин и матерей? Многие невротические расстройства головного мозга взрослого человека, в том числе тревога, депрессия, шизофрения, аутизм, а также, вероятно, СРК, сейчас считаются следствием нарушений развития нервной системы. Это означает, что основные изменения в головном мозге начинаются в очень раннем периоде жизни, многие из них происходят уже в утробе матери. Мы узнали, что стресс является основным фактором, влияющим на изменения нервной системы и психических функций при их формировании. Есть по крайней мере два объяснения того, как невзгоды раннего этапа жизни могут повлиять на взаимодействие головного мозга и пищеварительного тракта. Первое – эпигенетическая модификация системы реагирования на стресс и оси головной мозг – ЖКТ. Второе – вызванные стрессом изменения кишечной микробиоты и ее продуктов, которые могут дополнительно повлиять на развитие головного мозга. Значит, если мы действительно хотим всерьез и надолго влиять на развитие и динамику названных выше разрушительных болезней, вмешиваться в них придется очень рано в процессе жизни. Если взрослый пациент приходит в клинику с полномасштабно выраженным синдромом, большинство назначенных ему методов лечения будут в основном симптоматическими, а оказываемый ими эффект – временным и неустойчивым. Добиться долговременного успеха будет очень сложно. Но, как мы увидим, в случае с Дженнифер новое понимание ее проблем, подсказанное результатами современных научных открытий, дало более эффективные варианты лечения, в том числе взрослых пациентов.