В 2004 году Гари Хаффнэгл и постдокторант Майри Новерр из Мичиганского университета в Энн-Арборе провели необычный эксперимент. Большинство ученых искали первопричины астмы (такие, как инфекция, загрязнение, курение, аллергены) в легких, однако, по мнению Хаффнэгла и Новерр, то, что принято считать легочным заболеванием, берет начало в кишечнике.

Если вы помните, в шла речь о том, что ученые обнаружили устойчивую связь между изменениями микрофлоры и аллергическими заболеваниями. На том этапе минимум четыре исследования (а с тех пор их стало намного больше) продемонстрировали тесную связь между приемом антибиотиков в начале жизни и развитием астмы в более позднем возрасте. Следует еще раз отметить, что эти исследования не позволяли сделать вывод о том, что антибиотики вызывают астму. Возможно, люди со склонностью к астме просто принимали больше антибиотиков. А вот еще один возможный фактор искажения результатов: врачи могли ошибочно принимать бронхиальную обструкцию за бактериальную инфекцию и назначать антибиотики детям, на самом деле страдающим астмой. Если взглянуть на эту последовательность в ретроспективе (ребенок принимает антибиотики, а затем у него обнаруживают астму), можно увидеть причинно-следственную связь там, где ее нет.

Хаффнэгл и Новерр приступили к поиску ответа на эти вопросы. Они ввели мышам антибактериальный препарат цепоферазон. А затем предприняли шаг, который считали решающим: ввели одну дозу дрожжей Candida albicans.

Дрожжи — обычная составляющая естественной микробиоты человека, однако дрожжевую инфекцию (разрастание этого комменсального вида бактерий) относят к числу проблем, возникающих после лечения антибиотиками. Выведение конкурирующих бактерий из строя посредством антибиотиков предоставляет C. albicans полную свободу действий. А эти дрожжи вырабатывают мощные иммуномодулирующие гормоны — простагландины, избыток которых, как считали Хаффнэгл и Новерр, смещает иммунный ответ в сторону аллергии.

При обычных обстоятельствах мыши сопротивлялись колонизации этими адаптировавшимися к человеку дрожжами. Однако после курса антибиотиков эти дрожжи быстро захватывали кишечник грызунов. А когда впоследствии эти мыши вступали в контакт с плесенью Aspergillus fumigatus (типичной для домов, в которых царит сырость), вдыхание спор этого гриба вызывало астму. Антибиотики сделали возможным разрастание дрожжей в кишечнике, что, в свою очередь, изменило аллергическую чувствительность легких. После этого обычная плесень вызывала бронхиальную обструкцию. Изменив микробное сообщество в организме мышей, антибиотики повысили риск астмы.

Многие факты из реальной жизни подтверждали так называемую «микрофлорную гипотезу» развития аллергических заболеваний. У людей, избегавших антибиотиков, была совсем иная микрофлора и более низкий риск развития аллергических заболеваний. В Швеции так называемые штейнеровские семьи придерживались философского учения «антропософия», которое столетием ранее основал австрийский философ Рудольф Штейнер. В соответствии с догматами своей веры эти семьи отказывались от вакцинации (соглашаясь только на вакцинацию от столбняка и полиомиелита), принимали меньше антибиотиков и потребляли большое количество ферментированной пищи.

Члены штейнеровских семей гораздо чаще болели корью, но при этом у них было меньше аллергических заболеваний. На каждых четверых шведских детей, страдающих аллергией, приходилось только трое детей-аллергиков из штейнеровских семей. (А на каждых троих детей-аллергиков из штейнеровских семей приходилось только двое детей фермеров, страдавших аллергией.) У детей из штейнеровских семей в младенческом возрасте была особая микрофлора, которая содержала больше бактерий, вырабатывающих молочную кислоту, чем у обычного шведского ребенка. Кроме того, микрофлора этих детей характеризовалась более высоким разнообразием, которое, кстати говоря, находилось в прямой зависимости от того, где они родились (дома или в больнице), а также от того, принимали ли они антибиотики. Чем меньше антибиотиков принимали дети, тем более разнообразной была их внутренняя экосистема.

Анализ двадцати исследований позволил сделать вывод о том, что прием антибиотиков в течение первого года жизни повышает риск развития астмы на 50%. В ходе большинства исследований была обнаружена зависимость от дозы: чем больше антибиотиков принимает человек в детстве, тем выше у него вероятность развития астмы в более позднем возрасте. Как мы уже видели, результаты одного датского исследования подтвердили наличие аналогичной закономерности в случае воспалительных заболеваний кишечника. Чем больше антибиотиков принимает человек в начале жизни, тем выше у него риск развития воспалительных заболеваний кишечника впоследствии.

Если оставить в стороне эксперименты Хаффнэгла, первые исследования, направленные на изучение воздействия антибиотиков на микробиоту, позволяли заключить, что после возвращения человека к обычному образу жизни она быстро восстанавливается. Однако по мере развития технологий ученые получили возможность глубже анализировать происходящее и начали замечать довольно драматичные долгосрочные изменения. В одном случае ученые встретились с пациентами через два года после прохождения недельного курса клиндамицина. Разнообразие видов бактероидов по-прежнему оставалось ограниченным. Другие исследователи обнаружили, что многократное повреждение микробиоты имеет кумулятивный эффект. Лес Детлефсен и Дэвид Релмен из Стэнфордского университета обратили внимание на то, что один курс ципрофлоксацина (антибиотика широкого спектра действия) приводит к незначительному изменению микробного сообщества, однако после второго нарушения это сообщество сохраняется в другой конфигурации, а некоторые виды бактерий полностью исчезают. «Создается впечатление, будто полезные бактерии “помнят”, что плохого происходило с ними в прошлом, — сказал Релмен. — Клинические признаки и симптомы проявляются в последнюю очередь». Конечный результат был сопоставим с тем, чтобы вырубить сосновый лес один раз, понаблюдать за тем, как он растет заново, а затем снова полностью вырубить его и получить в итоге дубовые заросли, среди которых нет ни единой сосны.

Оказалось, что восстановление микробиоты зависит от еще одного важного фактора — доступа к утраченным бактериям. После введения мышам смеси из разных антибиотиков разнообразие их микробного сообщества оставалось ограниченным. Однако, когда ученые помещали мышей, не получивших антибиотиков, к мышам, которым давали антибиотики, у мышей первой группы микробиота восстанавливалась. Создавалось впечатление, что восстановление микробиоты после нарушения зависит от повторного посева из резервного источника микробов.

Этот вывод вызвал новые опасения. Если мы, подобно мышам, нуждаемся в других людях для постоянного повторного посева микробов и восстановления микробиоты после вмешательства, то широко распространенное истощение микробного разнообразия будет иметь непредсказуемые последствия. Проблема не только в том, что некоторые люди постепенно сокращают и, возможно, навсегда меняют свое микробное сообщество; проблема в том, что это делают все. «На мой взгляд, повсеместное распространение антибиотиков в обществе в целом с большой вероятностью сыграет свою роль в развитии заболеваний, обусловленных иммунной дисрегуляцией, — сказал мне Дэн Литтмен. — Я считаю, что микробиота всей человеческой популяции развитых стран изменилась в результате приема антибиотиков».