На протяжении десятков лет ученые искали инфекционные причины воспалительных заболеваний кишечника. Их внимание по-прежнему было обращено на родственника туберкулезной палочки Mycobacterium avium paratuberculosis. А «липучие» штаммы кишечной палочки Escherichia coli, которые как будто приклеиваются к слизистой оболочке кишечника, также вызывали подозрения.

Однако, когда Дэниел Фрэнк и Норман Пейс из Колорадского университета в Боулдере проанализировали результаты биопсии пациентов, страдающих болезнью Крона, их поразило не присутствие этих обычных подозреваемых, а отсутствие двух типов бактерий. В пораженных этой болезнью кишечниках оказалось в сотни раз меньше бактерий типа Bacteroidetes и клостридий определенных видов, обычно обитающих в кишечнике человека.

Истощение запаса этих бактерий было настолько поразительным, что Александр Свидзинский из клиники Шарите в Берлине предложил использовать их отсутствие в качестве быстрого способа диагностики активной стадии болезни Крона. Он утверждал, что, сделав анализ «цилиндрического столбика фекалий», удерживаемого в парафине (подобно осадочным кернам, которые климатологи извлекают со дна озер, но в данном случае образец добывается из экскрементов), можно точно диагностировать воспалительные заболевания кишечника. Отсутствие этих бактерий в «фекально-слизистой» переходной зоне неизбежно свидетельствует о наличии воспаления.

Французские ученые сосредоточили внимание на одном виде бактерий с длинным названием Faecalibacterium prausnitzii. Они обнаружили, что риск возврата болезни Крона у пациентов, которым сделали хирургическую операцию, находится в обратной зависимости от количества этих бактерий. Если у вас их много, ваш прогноз лучше, чем если бы их было мало. Между тем шведские ученые смогли определить, у кого из однояйцевых близнецов выше вероятность развития болезни Крона, просто оценив, у кого из них меньше бактерий F. prausnitzii.

Все эти случаи корреляции были вполне убедительными, однако они не показывали причинно-следственных связей. Честь доказать, что эти бактерии играют активную роль в поддержании мира, выпала на долю ученых из Токийского университета Кодзи Атараси и Кеньи Хонда. Эти ученые применили подход «сверху вниз» и постепенно уничтожали микробиоту мыши посредством антибиотиков узкого спектра действия, ожидая момента, когда популяция регуляторных Т-клеток хозяина разрушится. Курс ванкомицина, предназначенный для борьбы с грамположительными бактериями, оказался тем самым переломным моментом, когда клетки-миротворцы мыши вышли из строя. Ученые сосредоточились на тех видах клостридий, численность которых уменьшалась в случае болезни Крона — к их числу относилась и F. prausnitzii. Теперь они пытались заселять организм определенными бактериями до момента восстановления регуляторных Т-клеток.

Ученые разработали смесь из 46 штаммов клостридий и ввели их мышам. Количество регуляторных Т-клеток увеличилось. Мыши регулярно поедали экскременты друг друга, а когда исследователи поместили в одну среду обитания мышей, которые не получили этих бактерий, и мышей, которым их ввели, у мышей первой группы также произошло увеличение популяции регуляторных Т-клеток. Иммуномодуляция оказалась заразной.

Чтобы развеять все оставшиеся сомнения, ученые заселили молодых мышей смесью бактерий, содержащей клостридии. Когда эти мыши достигли зрелости, у них было больше регуляторных Т-клеток. На более позднем этапе жизни сильная способность контролировать воспаление обеспечивала резистентность к экспериментально вызванному колиту и аллергическим заболеваниям. Одна группа бактерий предотвращала оба заболевания, обусловленные иммунной дисрегуляцией.

Между тем в реальном мире (в сложной микробиоте свободно живущих людей) ученые неоднократно наблюдали, что иммуноопосредованным заболеваниям часто предшествуют предсказуемые изменения в микробиоте. В 2008 году (в том же году, когда Дэн Литтмен опубликовал результаты первого исследования по сегментированным нитчатым бактериям) финские ученые обратили внимание на изменение микробиоты перед началом ревматоидного артрита. Количество бактерий с противовоспалительным потенциалом, в том числе бактерий B. fragilis, которые изучал Мазманян, а также бифидобактерий, которые Бенгт Бьоркстен и другие исследователи считали очень важными для предотвращения аллергических заболеваний, сокращалось за несколько месяцев до того, как в суставах начинало усиливаться воспаление.

В то же время ученые Флоридского университета в Гейнсвилле начали отслеживать группу детей, которые были носителями вариантов генов, связанных с аутоиммунным диабетом, но пока еще не страдали этой болезнью. У детей, так и не заболевших диабетом, по мере приближения к трехлетнему возрасту формировалась все более разнообразная и устойчивая микробиота, а у тех, кто впоследствии заболел диабетом, была сравнительно однообразная и нестабильная микробиота, в которой некоторые виды бактерий начинали очень активно развиваться еще до появления болезни. Может, именно эта скудная микробиота вызвала предрасположенность к диабету первого типа?

Иоланда Санс из Института агрохимии и пищевых технологий в Валенсии обнаружила аналогичную закономерность в случае целиакии. По загадочным причинам белок глиадин вызывает в кишечнике некоторых людей изнуряющее воспаление. Если раздражение сохраняется длительное время, это может повлечь за собой остеопороз, задержку в развитии, а порой даже неврологические симптомы и в некоторых случаях смерть. К счастью, в отличие от других аутоиммунных заболеваний, целиакию можно взять под контроль, отказавшись от потребления пшеницы и других зерновых, содержащих глиадин. Плохо то, что, как мы уже видели, во второй половине ХХ столетия распространенность этого заболевания существенно возросла. Наша способность переносить пищу, которой мы питались на протяжении минимум десяти тысяч лет, а может, даже дольше, внезапно начала ухудшаться. Что изменилось?

Санс обнаружила, что у страдающих целиакией детей изменилось микробное сообщество: в нем появилось больше грамотрицательных бактерий, чем грамположительных, сократилось количество бифидобактерий и образовался дефицит видов клостридий, увеличивающих количество регуляторных Т-клеток. Санс обнаружила эти различия как у детей с активной формой целиакии, так и у детей в стадии ремиссии. Изменение микробного сообщества не связано с диетой, предполагающей исключение пшеницы из рациона.

Чтобы измерить этот эффект, Санс пересадила стерильным крысам микробиоту людей, страдающих целиакией. В итоге у этих крыс повысилась проницаемость кишечника, другими словами, увеличилась способность белков и микробов проникать сквозь его стенки. Безусловно, определенная проницаемость необходима, иначе мы не смогли бы абсорбировать питательные вещества из пищи. Однако ученые считают, что, если кишечник слишком пористый, сквозь него проникают и те вещества, которые не должны этого делать. В случае целиакии в качестве такого вещества-нарушителя может выступать глиадин, который усиливает воспаление, делающее кишечник еще более чувствительным к этому белку, — и порочный круг замыкается.

Некоторые утверждают, что глиадин естественным образом токсичен для людей, страдающих целиакией. Однако Санс обнаружила, что введение третьей бактерии (бифидобактерии, выделенной из кишечника здорового грудного ребенка) может снизить токсичность этого белка. При наличии бифидобактерии глиадин не вызывал воспаление. Более того, бифидобактерия изменила поведение других обитателей микробиоты. В модели кишечника, пораженного целиакией, нативные виды E. coli включали гены, усиливающие вирулентность этой бактерии. Однако в присутствии бифидобактерий кишечная палочка E. coli вела себя как член общества, готовый к сотрудничеству. Если говорить на языке теории игр, E. coli могла перейти от стратегии сотрудничества к подходу «победитель получает все», однако выбор стратегии определяла относительно большая численность третьей стороны — бифидобактерий.

Экологи давно обратили внимание на сложное и непредсказуемое взаимодействие такого рода во внешних экосистемах. Например, после восстановления популяции волков в Йеллоустоуне там возродились осиновые рощи, а также ивовые рощи, растущие вдоль рек. Увеличилось количество мелких птиц и других животных, отдающих предпочтение среде обитания на берегах рек и ручьев, покрытых буйной растительностью. Какое отношение имели хищные волки к деревьям? По мнению ученых, присутствие волков заставляло пасущихся оленей держаться подальше от леса, благодаря чему деревья смогли восстановиться после многих лет чрезмерного выпаса.

По существу, специалисты по микробной экологии человека пришли к выводу, что наша внутренняя экосистема функционирует по тем же правилам, а также что она подвержена аналогичному непредсказуемому эффекту домино. При отсутствии волков в Йеллоустоуне осины и ивы были пищей, однако, когда там появилось много хищников, деревья оказались в запретной зоне. В кишечнике человека штамм E. coli после исчезновения бифидобактерий начинал бесчинствовать, однако в присутствии бифидобактерий он вел себя как следует.

Результаты исследований Санс позволяют переосмыслить целиакию, представив ее как проблему дефицита микробов. В то же время наблюдения за микробиотой людей, страдающих диабетом, привлекли внимание к опасностям, которые таит в себе нестабильность микробного сообщества. Исследования по теме воспалительных заболеваний кишечника позволяют сделать вывод о том, что определенные виды микроорганизмов играют важнейшую роль в поддержании гармоничных отношений между хозяином и обитающими в нем микробами. Речь идет о тех самых вымирающих видах (или не поступающих в организм видах, в зависимости от обстоятельств), по поводу которых беспокоился Мартин Блейзер, иначе говоря, о процессе непрерывной потери микробного разнообразия, который протекает в нашем организме. Как мы видели в главе 6, такое истощение микробной среды чаще всего начинается в момент рождения.