Как минимум с конца 90-х годов ученые знали, что, когда речь идет о риске развития астмы у ребенка, астма матери имеет большее значение, чем астма отца. Этот вывод подразумевает, что условия, в которых развивается плод в утробе матери, оказывают огромное влияние на последующий риск развития бронхиальной обструкции у ребенка. Например, если у беременной женщины был вагинит (воспалительное заболевание, обусловленное, среди прочего, дисбалансом вагинальной микрофлоры), вероятность развития астмы у ее будущего ребенка повышалась на 40%. Приступ лихорадки в период беременности повышал риск развития астмы у ребенка на 65% согласно результатам одного исследования и на 50% согласно результатам другого. Заражение вирусом гриппа во время беременности почти удваивало вероятность того, что у ребенка разовьется астма. Из этого вытекало скорее не то, что вирусная инфекция провоцирует астму, а то, что воспалительная реакция матери может отразиться на ребенке и повысить риск развития этого заболевания.

Другие наблюдения также подчеркивали важность воспалительных процессов у матери. В случае крайне преждевременных родов (в период с 23-й по 27-ю неделю беременности, обычно длящейся 40 недель) риск развития астмы в юношеском возрасте возрастал в 2,5 раза даже по сравнению с недоношенными детьми, родившимися на месяц позже. Вполне разумным объяснением могло быть то, что у таких детей еще не сформировались легкие, что и приводило к развитию астмы. Однако есть и еще одно объяснение: и преждевременный выход плода из матки, и врожденную гиперчувствительность легких ребенка провоцирует один и тот же феномен: воспалительный процесс в организме матери.

Ученые получили прямые доказательства, подтверждающие последнюю идею, в процессе изучения заболевания известного как «хориоамнионит». В некоторых случаях комменсальные бактерии проникают сквозь шейку матки и вызывают умеренное воспаление плаценты. Научный сотрудник Детской мемориальной больницы в Чикаго Раджеш Кумар обнаружил, что у детей, матери которых страдали этим заболеванием, вероятность развития астмы в более позднем возрасте почти в пять раз выше.

Работа Бориса Крамера из Маастрихтского университета еще раз подчеркнула: главный вывод этого исследования состоит не в том, что небольшое воспаление приводит к развитию астмы (хотя такое действительно возможно), а скорее в том, что иммунная среда в утробе матери накладывает отпечаток на иммунную систему плода. Крамер изучал околоплодную жидкость (тогда как Шауб анализировала пуповинную кровь, а Кумар — плаценту). Пытаясь воспроизвести эффект хориоамнионита без живого возбудителя инфекции, он ввел эндотоксин в амниотическую жидкость беременной овцы. В итоге Крамер увидел всплеск воспаления — нечто прямо противоположное тем «успокаивающим сигналам» у беременных мышей, которые вдыхали амбарные бактерии. Амниотическая жидкость омывает все ткани развивающегося эмбриона, в том числе легкие и кишечник. Крамер обратил внимание на то, что в легких новорожденного ягненка, мать которого получила эндотоксин, начинается процесс ремоделирования дыхательных путей — уплотнение бронхиол, которое служит характерным признаком хронической астмы.

Но это было еще не все. Воспаленная амниотическая жидкость препятствует развитию кишечника, истощая запас регуляторных Т-клеток, которые при обычных обстоятельствах присутствуют в кишечнике в момент рождения. Нарушение проницаемости стенок кишечника — это характерная особенность воспалительных заболеваний кишечника, целиакии и других аутоиммунных заболеваний, не имеющих прямого отношения к кишечнику, таких как диабет первого типа. Кроме того, это может сыграть свою роль в развитии пищевой аллергии. В целом в крови ягнят, которые подвергались воздействию воспалительного процесса в течение пренатального периода, было в два раза меньше регуляторных Т-клеток по сравнению с их собратьями, не испытывавшими воспаления. По существу, эти овцы рождались со склонностью к воспалительной реакции, неспособностью сдерживать атакующие клетки. С самого начала они были обречены слишком бурно реагировать на малейшую провокацию.

Вскоре ученые смогли воспроизвести эти выводы в ходе исследований с участием людей. Датские исследователи, наблюдавшие за группой из более чем 400 новорожденных, обнаружили, что среди детей, у которых к семилетнему возрасту появилась астма, легочная недостаточность отчетливо проявлялась с момента рождения. Около 40% обнаруженного уплотнения дыхательных путей происходило в пренатальный период.

Между тем австралийские ученые организовали масштабное исследование с целью окончательно установить, каковы особенности иммунной системы детей, у которых возникла аллергия, до появления симптомов. Эти ученые вели наблюдения за группой из 739 детей от рождения до пяти лет. Они собрали пуповинную кровь этих детей в момент рождения, а затем периодически брали у них белые кровяные клетки. Одновременно с этим исследователи оценивали иммунный ответ.

Через пять лет исследователи сопоставили данные о 35 детях, у которых появилась аллергия, с данными 35 детей, у которых аллергии не было. В итоге они обнаружили, что у детей, страдающих от пищевой аллергии (в данном случае аллергии на яичный белок), в момент рождения был менее эффективный ответ регуляторных Т-клеток. (Кроме того, они вырабатывали меньше противовирусного цитокина — гамма-интерферона, что свидетельствовало о нарушении иммунной защиты на определенном уровне.) А их белые кровяные клетки отращивали сравнительно меньше тех самых микробных сенсоров, которые в изобилии появлялись у детей, выросших на ферме.

Все эти различия привели в итоге к кардинальному изменению траектории развития иммунной системы. Нормальный иммунный ответ медленно набирал обороты в течение пяти лет, как будто пробуждаясь и потягиваясь после долгого сна. Напротив, иммунная система детей, у которых впоследствии возникала аллергия, с самого рождения находилась в неустойчивом состоянии. А затем, когда у их ровесников, не страдающих аллергией, иммунная система начинала реагировать более активно, эти дети становились менее реактивными. В конечном счете иммунологическая реактивность детей, страдающих аллергией, была гораздо ниже по сравнению с детьми, не склонными к аллергии. В действительности дети-аллергики с самого рождения находились в режиме нападения, а затем оказывались в своего рода кататонии. Но к тому времени их иммунная система уже усвоила плохие привычки аллергии.

Ученые сохранили плаценты, а затем изучили их на предмет существования различий. В плацентарной ткани детей, у которых появилась аллергия (детей, иммунная система которых после рождения находилась в неустойчивом состоянии), экспрессия генов регуляторных Т-клеток оказалась в три раза меньше — результат, прямо противоположный тому, что ученые обнаружили у детей фермеров. «Возможно, мы рождаемся аллергиками, — говорит ведущий автор проспективного исследования Мэри Тьюлик. — Если это действительно так, мы должны изменить свои представления об аллергических заболеваниях».

В совокупности с результатами работы Бьянки Шауб эти выводы подкрепили предположение, что аллергические заболевания начинаются в утробе матери. Если гены — это инструкции, тогда аллергия обусловлена неспособностью прочитать и применить инструкции по поводу иммунной регуляции. В главе 1 мы видели последствия искажения этих инструкций: крах иммунной системы, аутоиммунные заболевания и смерть. В распоряжении детей, принимавших участие в австралийском исследовании, по меньшей мере было четко написанное руководство. Их склонность к развитию аллергии была обусловлена неспособностью надлежащим образом выполнить эти инструкции — реализовать их в живых клетках. А сложившиеся в утробе матери условия отчасти провоцировали такую неспособность.

Однако, прежде чем терять надежду, вспомните, что эпигенетические изменения по определению носят обратимый характер. Иммунная система новорожденных (даже детей-аллергиков) поддается восстановлению. По всей вероятности, она остается достаточно пластичной. По мнению Тьюлик, одно из возможных решений сводится к тому, чтобы обеспечить новорожденным, входящим в группу риска, ту самую битву, которой они явно ожидают: с самого начала поместить их в среду, в которой они смогут контактировать как можно с большим количеством микробов, тем самым побуждая их развивать регуляторные системы, работающие в противном случае неправильно.

Коммуникация между матерью и плодом не была односторонней. Подобно тому как направленность иммунной функции беременной женщины оказывала влияние на плод, беременность меняла иммунную систему самой матери. В действительности эмбрион активирует многие из тех же иммунных цепей, способствующих развитию толерантности, что и паразит. Почему бы нет? Эмбрион — это, по существу, чужеродный организм, поселившийся внутри матери. Одно из исследований показало, что каждая очередная беременность снижает склонность матери-аллергика к аллергическим заболеваниям. Например, в возрасте 18 лет у женщины могла быть сенная лихорадка, а к сорока годам, после рождения нескольких детей, она полностью переставала чихать.

Это поднимало интригующие вопросы по поводу эффекта братьев и сестер — многократно наблюдаемого феномена, состоящего в том, что более поздние дети меньше склонны к аллергии, чем дети, родившиеся раньше. Что именно предотвращает аллергию у младших детей: содержащая больше микробов среда обитания, с которой они сталкиваются, или измененная среда в утробе матери, в которой они находились, будучи более поздними детьми? Может быть, старшие братья и сестры сделали их матерей менее подверженными воспалительным процессам, менее склонными к аллергическим заболеваниям и более толерантными, и этот иммунный профиль оставил на них свой отпечаток еще в утробе матери? Наконец, если эффект братьев и сестер объясняется микробным обогащением, оказывают ли эти микробы непосредственное воздействие на детей, родившихся позже, или они воздействуют на них через иммунную систему матери в период беременности, или и то и другое?

А что можно сказать об эпидемиологии аллергических заболеваний со времен промышленной революции? В какой степени склонность к этим заболеваниям можно списать на то, что женщины начали рожать меньше детей? В ХХ столетии уровень рождаемости существенно снизился по сравнению с XIX столетием. В прошлом женщины рожали в два-три раза больше детей по сравнению со средним уровнем рождаемости в конце XX столетия — 2,06 ребенка. Разумеется, в ХХ столетии первыми нарушили тенденцию высокой рождаемости состоятельные женщины. Как мы уже знаем, иммуноопосредованные заболевания впервые появились среди представителей высших слоев общества. В какой степени повышенная подверженность таким заболеваниям обусловлена снижением показателей рождаемости, другими словами, тем, что старшие дети реже изменяют среду в утробе матери? Например, в развитых странах на первенцев сегодня приходится более масштабная доля населения, чем когда бы то ни было. Может ли один только этот демографический сдвиг объяснить распространение аллергических заболеваний в конце двадцатого века?

В Великобритании ученые проанализировали этот вопрос и пришли к выводу, что сокращение размера современной семьи не оказывает большого влияния на разрастание эпидемии аллергии. По их подсчетам, на снижение уровня рождаемости в период с 1960 по 2000 год приходилось всего 3% увеличения количества аллергических заболеваний. Однако на самом деле рост распространенности аллергии был гораздо выше — в два-три раза. Тем не менее этим ученым следовало бы включить в свои расчеты более длинный период и начать, например, с прошлого столетия, когда в средней семье (по крайней мере, в США) насчитывалось в два раза больше членов, чем в настоящее время. Для того чтобы эпигенетические изменения заявили о себе, необходимо время.

Но оставим в стороне все эти интригующие вопросы. Размышления над эмбриональным происхождением аллергических заболеваний подняли еще один вопрос: если воспалительные процессы у матери вызывают предрасположенность развивающегося плода к аллергии, тогда почему распространенность аллергии и астмы столь кардинально повысилась в тот период (на протяжении прошедших 60 лет), когда инфекции (основная причина воспаления) резко сократились? На первый взгляд может показаться, что эпидемиология не соответствует этому положению дел.

Один из возможных ответов таков: мы потеряли «успокаивающие сигналы», а не получили воспалительные сигналы. Ученые пришли к выводу, что в наши дни сталкиваются скорее не со слишком большим количеством провоспалительных стимулов, а с дефицитом противовоспалительных стимулов. Это подтвердили исследования, в ходе которых животных, росших в естественных условиях, сравнили с животными, выращенными в чистой среде. У зараженных гельминтами канализационных крыс был обнаружен гораздо более искусный и сильный противовоспалительный иммунный ответ, чем у крыс, выросших в чистых лабораторных условиях. Свиньи, которых выращивают вне помещений, постоянно валяющиеся в грязи (как и было бы в естественных условиях), продемонстрировали более сильную экспрессию генов, принимающих участие в иммунорегуляции, по сравнению со свиньями, которых выращивают в помещении и постоянно кормят антибиотиками. И, разумеется, если среда обитания матерей больше напоминает тот мир, в котором мы эволюционировали (как в случае матерей из Баварии, занимающихся сельским хозяйством, или зараженных гельминтами матерей из Уганды), у таких матерей относительно более развиты регуляторные цепи.

Безусловно, существуют также немикробные факторы влияния на характер воспалительных процессов. Один из таких факторов — питание. Все более широкое признание получает тот факт, что западная диета, в которой преобладают обработанные пищевые продукты, насыщенные жиры и «пустые» калории, способствует развитию неспецифического воспаления, которое приводит к другим болезням цивилизации, таким как диабет второго типа, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и некоторые виды рака. С другой стороны, продукты питания могут изменить риск астмы. В ходе одного исследования было установлено, что у будущих матерей, которые в период беременности придерживаются средиземноморской диеты (много противовоспалительных жирных кислот омега-3, содержащихся в рыбе, изобилие клетчатки, полученной из фруктов, овощей и бобовых), рождаются дети со сниженным риском развития астмы.

Аналогичным образом в Центральной Европе потребление матерью непастеризованного молока, масла и йогурта во время беременности неизменно защищает детей от аллергических заболеваний. Фон Мутиус и ее коллеги предположили, что этот феномен отчасти объясняет высокое содержание омега-3. Эти жирные кислоты присутствуют в листовой зелени, а значит, коровы, которые питаются травой, дают молоко с относительно высоким содержанием омега-3. В действительности существуют данные о том, что потребление богатого омега-3 рыбьего жира в период беременности может сократить риск развития аллергии у будущего ребенка. Сырое молоко может также действовать как пробиотик, выборочно культивируя полезные бактерии, которые оставляют благоприятный отпечаток на иммунной системе развивающегося эмбриона.

Эпигенетическая интерпретация астмы и аллергии прекрасно объяснила один непонятный аспект эпидемиологии: в развитых странах эпидемия астмы и аллергии началась через десятки лет после того, как произошло серьезное улучшение санитарно-гигиенических условий. Чистая вода, очистка сточных вод и вывоз мусора — к 1900 году все эти методы уже применялись в Нью-Йорке. (Хотя, как мы видели, очаги гельминтов сохранялись гораздо дольше.) Но теперь появилось правдоподобное объяснение того, почему прошло еще полвека, прежде чем началось широкое распространение астмы и аллергии. Дело было не в том, что произошло (или не произошло) с самими детьми, а в том, что произошло (или не произошло) с их матерями.

Гипотеза эмбрионального происхождения позволяет также сделать следующий прогноз: по всей вероятности, аллергические заболевания будут усиливаться от поколения к поколению. В какой-то мере эпидемиология не поддерживает эту идею. В 90-х годах распространенность респираторной аллергии после четырех десятилетий роста прекратила повышаться в развитых странах. Однако, как утверждает Сьюзен Прескотт (ведущий ученый исследования, посвященного изучению регуляторных Т-клеток в плаценте), хотя распространенность респираторной аллергии остается неизменной на протяжении десятка лет, в наши дни существенно увеличивается распространенность в прошлом редких аллергических заболеваний, а также появились новые заболевания.