В генетике поведения наступил резкий подъем, когда подключились молекулярные методы, – после наблюдений за близнецами и приемными детьми, выявления их сходства и различий все занялись поиском генов, определяющих эти сходства и различия. И в результате применения данного мощного подхода были определены различные гены, связанные с поведенческими признаками. Но с оговорками, как у нас принято: а) не все выводы однозначно повторяются; б) эффект влияния генов обычно невелик (т. е. ген участвует в формировании признака, но не в значительном объеме); в) для большинства интересующих нас признаков доказано взаимовлияние ген/среда.

Есть два подхода в поиске генов, существенных для того или иного признака: «кандидатный» и «полногеномный ассоциативный» (остаемся на линии!). В первом случае требуется список «подозреваемых», т. е. тех генов, связь которых с конкретным поведением уже известна. Например, если изучается поведение с участием серотонина, то очевидными кандидатами будут гены, кодирующие ферменты синтеза или разложения серотонина, затем вещества, удаляющие его из синапса, а также рецепторы серотонина. Выберите какой-нибудь один ген и изучите его работу с помощью, например, молекулярного приема, когда создаются линии мышей с тем или иным выключенным геном, или другого приема, когда создаются трансгенные линии мышей с дополнительной чужеродной копией гена. Можно сделать так, что эти манипуляции затронут лишь отдельные части мозга и сработают лишь в определенное время. А после можно будет наблюдать, какие появятся изменения в поведении. И когда вы убедитесь, что сдвиги определенно есть, то дальше задайтесь вопросом: в какой мере аллельное разнообразие данного гена объясняет индивидуальную изменчивость признака в человеческом поведении? Я начну данный раздел с темы, которая привлекла наибольшее внимание; она про хорошее и плохое, в основном про плохое.

Как гены, связанные с серотонином, могут повлиять на хорошие и дурные поступки? Самыми разными способами.

В главе 2 было ясно обрисовано, как низкий уровень серотонина вызывает импульсивное антисоциальное поведение. У людей с подобным поведенческим профилем регистрируется пониженный по сравнению со средним уровень продуктов распада серотонина в крови, а у животных – понижен сам уровень серотонина в лобной коре. И что более убедительно, препараты, снижающие «серотониновый фон» (уменьшающие либо количество серотонина, либо чувствительность серотониновых рецепторов), усиливают импульсивную агрессию, а те, которые этот фон поднимают, производят противоположный эффект.

Отсюда выводятся некоторые простые следствия – все, что приводит к снижению серотонина или его работы, должно приводить к росту импульсивной агрессии; это делают, в частности, все нижеперечисленные гены:

а) низкоактивные варианты гена триптофангидроксилазы (ТГ), которая участвует в синтезе серотонина;

б) высокоактивные варианты гена моноаминоксидазы-А (МАО-А), которая разлагает серотонин;

в) высокоактивные варианты гена транспортера серотонина (5HTT), который выводит серотонин из синапса;

г) варианты генов серотониновых рецепторов, которые имеют пониженную чувствительность к серотонину.

Обширная литература показывает, что для каждого из этих генов, взятых по отдельности, результаты ненадежны и в большинстве случаев срабатывают в направлении, противоположном классическому представлению «низкий серотонин = агрессия». Ух!

Исследования генов ТГ и серотониновых рецепторов являются примером путаницы и непостоянства. А ситуация с 5HTT – геном транспортера серотонина – совсем другая: там направленность реакций неизменно противоположна ожидаемой. Есть два варианта гена серотонинового транспортера, один из которых производит меньшее количество белка-транспортера, что означает более медленное удаление серотонина из синапса. Ожидания вновь не оправдались: тот вариант, который приводит к большему количеству серотонина в синапсе, ассоциируется с большей импульсивной агрессией, а не с меньшей. Следовательно, из этих данных выводится закономерность «больше серотонина = агрессия» (понятно, что это упрощенно-укороченная формулировка).

И самые четкие и контринтуитивные результаты касаются МАО-А. Они стали широко известны благодаря мощной статье, опубликованной в Science в 1993 г. В ней изложены материалы исследования одной голландской семьи с мутацией в МАО-А, вообще отключающей этот белок. Следовательно, серотонин не разлагается, а накапливается в синапсах. И в противовес ожидаемой реакции эта семья представляла собой компанию буянов и антисоциальных личностей.

Чтобы смоделировать ситуацию в голландской семье, были использованы линии мышей с выключенным геном МАО-А. И с мышами получили то же самое: увеличенный уровень серотонина в синапсах и сверхагрессивных животных с усиленной реакцией страха.

Этот результат, очевидно, связан с мутацией МАО-А и вызванным ею полным отсутствием соответствующего белка. И следующие исследования сконцентрировались на низкоактивных вариантах гена МАО-А, которые приводят к повышению серотонина. У людей с этим вариантом гена уровень агрессии обычно повышен, у них в тесте с рассматриванием устрашающих лиц больше активируется миндалина и зона островка и меньше – префронтальная кора. А это предполагает сценарий, при котором начавшуюся реакцию страха лобная кора контролирует лишь в ограниченном режиме; в итоге данная реакция становится бурной и агрессивной. В сопутствующих исследованиях у таких людей показана пониженная активация лобной коры во время выполнения задач на внимание, а в ответ на социальное неодобрение регистрируется усиленная активация передней поясной извилины.

Таким образом, по результатам исследований, в которых измерялось количество продуктов распада серотонина в крови или уровень серотонина менялся с помощью препаратов, выводится такое правило: низкий серотонин = агрессия. А по результатам генетических исследований, в особенности относящихся к МАО-А, выводится другое правило: высокий серотонин = агрессия. И как это противоречие объяснить? Вероятно, в первую очередь следует учесть, что действие препаратов длится от нескольких часов до дней, а генетическое влияние продолжается всю жизнь. Еще возможны такие объяснения:

а) Низкоактивные варианты МАО-А вовсе не приводят к накоплению серотонина в синапсах, потому что там работают белки 5HTT, с высокой интенсивностью изымая его из оборота и таким образом компенсируя и даже сверхкомпенсируя избыток серотонина. Причем для данной версии имеются кое-какие доказательства, что только усложняет жизнь исследователя.

б) При хронически увеличенном уровне серотонина в синапсах постсинаптические нейроны адаптируются и компенсируют и даже сверхкомпенсируют избыток серотонина за счет снижения числа серотониновых рецепторов, снижая вследствие этого чувствительность к серотонину. И в пользу данной версии ответа тоже находятся некоторые аргументы.

в) Различия в генах, регулирующие серотониновые сигнальные пути, в отличие от коротких эффектов разных препаратов, приводят к далеко идущим последствиям; к ним относятся структурные изменения в развивающемся мозге. На это имеются свои доказательства. Они, например, свидетельствуют о том, что если у взрослого грызуна заглушить препаратами на какое-то время активность МАО-А, то импульсивная агрессивность снизится, а если то же самое проделать с эмбрионами грызунов, то у выросших животных будет повышенный уровень агрессии.

Как же все сложно! Почему бы не пройти мимо всех этих мучительных объяснений и вывертов? Потому что тогда мы минуем компанию нейрогенетиков, весьма заинтересовавших и публику, и массмедиа сообщением о низкоактивном варианте МАО-А, получившем как от науки, так и от журналистов громкое имя «ген воина». А еще больше усугубляет ситуацию то, что МАО-А расположен на Х-хромосоме, поэтому его эффект четче проявляется у мужчин, чем у женщин. И вот что поразительно – в двух случаях для убийц были уменьшены сроки тюремного заключения, потому что, как было сказано в суде, носители «гена воина» неизбежно подвержены неконтролируемой агрессии. О боже-боже!

Нейрогенетики-первооткрыватели застыли от ужаса, увидев, что этот ни на чем не основанный генетический детерминизм просочился в залы суда. Ведь на самом деле эффект «гена воина» крошечный. И действие МАО-А неспецифичное: он разлагает не только серотонин, но и норадреналин. А главное, что специфичности нет и в том, как разные его аллели влияют на поведение. Все знают, что основополагающая статья по МАО-А, запустившая волну публичного любопытства, констатировала агрессивное поведение (в одном авторитетном обзоре, где упоминалась голландская семья с той самой мутацией, сообщалось, что некоторые мужчины в этой семье отличались постоянной взрывной агрессией). Между тем нелишне напомнить, что члены этой семьи характеризовались и низким интеллектом, граничащим с умственной отсталостью. И более того, если некоторые носители низкоактивного варианта МАО-А были сущими исчадиями ада, то другие ограничивались антисоциальными акциями типа эксгибиционизма и поджогов. Поэтому вероятно, что в этой голландской семье проявления крайне реактивной агрессии действительно объясняются данным геном. Но и к эксгибиционизму он с той же уверенностью пристегивается. Другими словами, с равным правом этот «ген воина» можно назвать «геном расстегнутых штанов».

Но главное, отказаться от бессмысленного генетического детерминизма нужно по вполне предсказуемой на сегодняшний день причине – влияние МАО-А подвержено сильным взаимодействиям ген/среда.

И теперь, согласно логике изложения, мы переходим к исключительно важному исследованию (одному из моих самых любимых), опубликованному в 2002 г. Авшаломом Каспи с коллегами из Университета Дьюка. Авторы опирались на внушительную выборку детей с их генетическими данными, проследив и условия их воспитания от рождения до 26 лет, и особенности их поведения уже когда они стали взрослыми. Будет ли влиять на их взрослое поведение тот или иной аллельный вариант МАО-А? (Поведение оценивали по комплексным стандартным психологическим тестам и наличию судимостей.) Нет, не будет этого влияния. Однако ведь тот или иной вариант гена сопряжен кое с чем не менее действенным. Если у человека есть низкоактивный вариант МАО-А, то вероятность агрессии утраивается, но только… у тех, кто пережил издевательства в детстве. А если в детском анамнезе такого не было, то и варианты МАО-А не привносили никакой определенности. И в этом сущность взаимовлияния ген/среда. В какой мере тот или иной вариант МАО-А предсказывает антисоциальное поведение? Это зависит от среды. Тоже мне «ген воина».

В этом исследовании важна не только принципиальная демонстрация взаимовлияния генов и окружающих условий, но и конкретика: вот определенный аллель, вот детские травмы и вот как они срабатывают при совместном действии. В одном из внушительных обзоров на данную тему написано было по этому поводу так: «Если у мужчин с геном МАОА-L [так называется низкоактивный вариант, тот самый «ген воина»] были здоровые условия воспитания, то у них и повышенная боязливость, и низкий эмоциональный контроль, и долгая память о страшных событиях проявляются лишь в виде вариаций темперамента в пределах “нормы” (или доклиническом диапазоне). Однако те же самые личностные черты у людей, испытавших жестокое обращение в детстве, – для него характерны постоянная неуверенность в происходящем, подстерегающие всюду опасности, недостаточность моделей поведения в разных социальных обстоятельствах, отсутствие обязательного вознаграждения за просоциальные поступки – сигнализируют о предрасположенности к выраженной агрессии и спонтанному насилию у взрослых». В том же ключе интерпретируется связь низкоактивного транспортера серотонина с агрессивностью у взрослых… но опять только в том случае, если у человека было несчастное детство. И это целиком подтверждает выводы предыдущей главы.

С тех пор исследования взаимосвязи МАО-А и жестоких условий в детстве были не единожды повторены и даже проверены в отношении агрессивности у макак-резусов. И также оказались найдены некоторые элементы срабатывания данного взаимовлияния: промотор МАО-А регулируется стрессом и глюкокортикоидами.

Варианты МАО-А имеют и другие важные стороны взаимовлияния ген/среда. Например, в одном из исследований показано, что низкоактивный вариант МАО-А предсказывает вероятность правонарушений, но лишь при условии высокого уровня тестостерона (и это согласуется с тем, что у гена МАО-А имеется промоторный участок, чувствительный к андрогенам). В другой работе исследовали поведение носителей низкоактивного и высокоактивного МАО-А в экономических играх: если другие игроки использовали «низкоактивных» в своих целях, то те проявляли мстительную агрессию, а «высокоактивные» оказывались существенно менее агрессивными… но только если проигрыш был значителен. В случае мелкого проигрыша разница в поведении сглаживалась. Также еще в одном исследовании была показана бо́льшая агрессивность носителей низкоактивного варианта – но только в условиях отторжения обществом. Поэтому эффекты данного генетического варианта можно понять исключительно в контексте других, негенетических факторов индивидуальных обстоятельств – таких как трудное детство и провоцирующие действия во взрослой жизни.

Глава 2 познакомила нас с ролью дофамина при ожидании награды и целенаправленном поведении. Большое число исследований посвящено тому, чтобы понять, какие гены подключены к обслуживанию этой роли. И они в целом продемонстрировали, что аллели, ответственные за пониженную активность дофаминовых сигнальных каскадов (в результате чего получается меньше дофамина в синапсах, меньшее число дофаминовых рецепторов или более низкая их чувствительность), сопряжены с поиском острых ощущений, рискованным поведением, проблемами внимания, экстравертностью. Люди с такими качествами вынуждены искать более сильных ощущений, чтобы скомпенсировать низкий уровень дофамина в системе.

Большинство исследований сосредоточено вокруг дофаминовых рецепторов, а точнее, одного из них. Имеется по меньшей мере пять различных типов таких рецепторов (они находятся в разных частях мозга и связываются с дофамином с разной силой и продолжительностью), и каждый из них кодируется своим геном. Исследования нацелились в основном на рецептор D4 и его ген DRD4, который наиболее активен в нейронах коры и прилежащего ядра. И он исключительно изменчив, человеческий ген DRD4 имеет по меньшей мере десяток оттенков. Один из участков этого гена повторяется несколько раз, и число таких повторов варьирует. Бывает, в частности, форма гена с семью повторами (форма 7R), и рецептор, произведенный с формы 7R, сравнительно слабо реагирует на дофамин. Носители данного варианта рецептора сочетают сходный набор личностных качеств – стремление к поиску нового и сенсационного, экстравертность, снижение родительского понимания, порывистость, склонность к алкоголизму, случайным половым связям и финансовому риску, а также им неизменно присущ СДВГ.

В отношении хороших и плохих поступков это палка о двух концах: человек с 7R способен вдруг стащить у старушки аппарат для диализа почки, а может отдать свой дом семье бездомных. Чувствуется близкое дыхание парочки ген/среда. Например, дети с 7R менее щедрые, чем большинство других. Но только если у них неустойчивые отношения с родителями. А если отношения с родителями нормальные, то такие дети становятся даже щедрее остальных. Следовательно, 7R имеет какое-то отношение к щедрости, но эффект контекстно зависимый. В другом исследовании ученики с вариантом 7R продемонстрировали пониженный интерес к организациям, защищающим общественные интересы, но ситуация менялась на прямо противоположную, когда перед тестами им создавали религиозный настрой. И еще одно: носители 7R хуже справлялись с тестами на отложенное удовольствие, но лишь если они росли в стесненных условиях. Повторяем наше заклинание: «Нельзя спросить, что делает данный ген, а нужно спрашивать, что делает данный ген в конкретных условиях».

В следующей главе будет рассказано о том, что в разных популяциях частота аллеля 7R варьирует очень резко. А это весьма любопытно и может многое рассказать об истории человеческих миграций, равно как и о разнице между культурами индивидуализма и коллективизма.

Теперь перейдем к другим частям дофаминовой системы. Как упоминалось в главе 2, после того как дофамин связался с рецепторами в синапсе, он должен быть оттуда удален. Для этого существует несколько способов, и один из них предусматривает расщепление дофамина с помощью фермента катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ, англ. catechol-O-methyl transferase). Среди нескольких аллельных вариантов гена данного фермента один имеет повышенную активность. «Более активный» – читай «быстрее расщепляет дофамин» – читай «меньше дофамина в синапсе» – читай «ниже активация дофаминовых сигнальных каскадов». Так вот, среди носителей этого высокоэффективного варианта СОМТ чаще встречаются экстраверты, буяны, преступники и люди с расстройствами поведения. Да еще взаимовлияние ген/среда будто сыграно по нотам МАО-А: высокоэффективный СОМТ связан с проявлениями злобы, но только если в детской истории имелось сексуальное насилие. Что интересно, данный аллель, по-видимому, имеет отношение к «лобной» регуляции поведения и когнитивным функциям, особенно во время стресса.

Помимо расщепления, дофамин убирается из синапса за счет обратного захвата и таким образом отправляется снова в пресинаптическое окончание аксона для повторного использования. Это действие – обратный захват дофамина – выполняется дофаминовым транспортером (DAT, англ. dopamine active transporter). И опять же имеются различные варианты гена DAT; те люди, у которых в результате становится выше уровень дофамина в синапсах полосатого тела (т. е. транспортер работает хуже), более социально ориентированы, они быстрее и четче реагируют на радостные лица, их больше пугают злобные лица, а их родительские приемы более позитивные. При этом трудно сразу сообразить, как совмещаются данные по влиянию СОМТ и DRD4 с результатами по DAT (т. е. как сложить рискованное поведение с выбором радостных лиц).

Занятные личности с описанными вариантами связанных с дофамином генов с большей вероятностью проявляют интересное поведение самого разного толка, от здорового до патологического. Но все же задумаемся:

а) Все выявленные закономерности не очень надежны и, без сомнения, являются продуктами взаимовлияния ген/среда.

б) И почему это в сфере влияния СОМТ оказываются поиски острых ощущений, а в сфере DAT – социум и радостные лица? Ведь оба варианта срабатывают как регуляторы дофаминовой системы. Здесь следует, вероятно, учитывать, что эффекты этих генов разные в разных участках мозга.

в) В совокупности работы по влиянию СОМТ выглядят сумбурно по той неудобной причине, что этот фермент, кроме дофамина, расщепляет еще и норадреналин. А значит, СОМТ участвует в совершенно разных нейронных процессах с разными нейромедиаторами.

г) Различия в эффектах совсем невелики. Например, информация о том, какой у человека вариант гена DRD4, объясняет лишь 3–4 % изменчивости в склонности к поиску новизны.

д) Последнее и самое важное, хотя наименее освещенное в литературе (по-видимому, из-за недостатка сведений). Скажем, каждое исследование ясно и недвусмысленно показывает, что DRD4 с высокой надежностью предсказывает у человека склонность к поиску новизны. Но почему у одних людей эта склонность проявляется в постоянном поиске новых лазеек в шахматной игре, а у других – в охоте к перемене мест, потому что и работа наемником в Конго быстро приедается. Никакими генами или букетами генов, какие нам на настоящий момент известны, этого не объяснишь.

Пришло время вернуться к главе 4. Окситоцин и вазопрессин обеспечивают просоциальное поведение, начиная с отношений между родителями и детьми и заканчивая моногамной привязанностью, которая включает и доверие, и эмпатию, и щедрость, и социальную мудрость. Вспомним важное: а) эти нейропептиды занимаются скорее социальными делами, чем просоциальными (т. е. активизируют сбор социально значимой информации, а не само просоциальное поведение); б) окситоцин и вазопрессин индуцируют просоциальное поведение у тех, кто и без того склонен действовать на благо общественным интересам (т. е. щедрых делают еще щедрее, но жадность не лечат); в) просоциальные порывы, вызванные этими нейропептидами, проявляются в пределах своих групп, а по отношению к чужакам люди ведут себя совершенно по-свински – становятся примитивно агрессивными ксенофобами.

В главе 4 затрагивается генетика окситоцина и вазопрессина: показано, что у индивидов с генетическими вариантами, обеспечивающими повышенный уровень обоих гормонов или их рецепторов, в среднем более стабильные моногамные связи, они более заботливые родители, более склонны к сочувствию, у них более ясное представление о взглядах других людей, а также сильнее ответ в области мозга, отвечающей за распознавание лиц. И все эти эффекты, будучи весьма скромными по величине, прослеживаются с высокой надежностью.

Тем не менее в списке аллелей гена рецептора окситоцина имеется такой, который ассоциирован с чрезвычайной агрессией в детском возрасте, бездушностью и низкой эмоциональностью, служащими предвестниками взрослой психопатии. А другой вариант сопряжен с социальной отчужденностью у детей и неустойчивыми отношениями у взрослых. К сожалению, эти данные никак нельзя истолковать, потому что не известно, какой уровень окситоцина у носителей этих вариантов гена – низкий, высокий или нормальный.

И понятно, что здесь тоже имеются значимые взаимовлияния ген/среда. Так, один специфический аллель гена окситоцинового рецептора определяет менее заботливых мамочек, но только в том случае, если у них было тяжелое детство. А другой вариант связан с агрессивностью – но только у тех, кто сильно пьет. Еще один вариант ассоциируется с отчаянным поиском эмоциональной поддержки в моменты стресса, однако это характерно для американцев (включая и первое поколение корейцев, выросших в Америке), но не для корейцев (запомним этот факт и узнаем больше в следующей главе).

Начнем с тестостерона. Этот гормон не является белком (все стероидные гормоны белками не являются), а это значит, что нет и гена тестостерона. Однако имеются гены ферментов, необходимых для его синтеза и превращения его в эстроген, а также ген рецептора тестостерона (андрогенов). И бо́льшая часть исследований сосредоточилась вокруг именно этого последнего гена, кодирующего рецепторы. У него известны несколько аллелей, которые кодируют рецепторы с разной чувствительностью к тестостерону.

В нескольких исследованиях было показано, что в выборке преступников носители варианта, кодирующего более чувствительную форму рецептора, ассоциированы с тяжкими насильственными преступлениями. Имеется связь и с половыми различиями в структуре коры: мальчики-подростки с более чувствительными рецепторами демонстрируют более бурную «маскулинизацию» коры. Выявляется взаимодействие между вариантом рецептора и уровнем тестостерона. У юношей в среднем высокий уровень тестостерона сам по себе не определяет агрессивных настроений или реактивности миндалины в ответ на пугающие лица, а у носителей данного варианта, наоборот, определяет. Любопытно, что данный аллель предсказывает агрессивность также и у собак акита.

Что нам дают полученные закономерности? В главе 4 мы сосредоточились вокруг обсуждения, насколько небольшие, в пределах нормы, отклонения в уровне тестостерона влияют на индивидуальное поведение. И как теперь, с добавлением информации о чувствительности рецепторов, увеличится вероятность предсказаний того или иного поведения? Увеличится ненамного. А если, кроме уровня тестостерона и чувствительности рецепторов, учесть еще и количество рецепторов? Опять ненамного. Но все же это улучшает предсказательную точность.

И та же картина с генетикой эстрогенового рецептора. Так, у женщин с некоторыми аллелями этого рецептора ассоциирован повышенный риск тревожных состояний, а у мужчин – нет. У них зато, в отличие от женщин, регистрируется повышенный уровень антисоциальных поступков и расстройств поведения. Но при этом у самок мышей с внесенными генетическими трансформациями включение и выключение гена рецептора влияет на агрессию, но… это зависит от того, сколько у такой мышки было единоутробных братьев – снова взаимовлияние ген/среда. И еще раз подчеркнем, что сила генетического влияния невелика.

И наконец, имеет смысл упомянуть работу, касающуюся глюкокортикоидов; она особенно показательна в отношении взаимовлияния ген/среда. Есть один вариант гена рецептора глюкокортикоидов (а именно MR), который срабатывает по-особенному, если его носитель испытал жестокое обращение в детстве: в этом случае в угрожающей ситуации миндалина становится сверхреактивной. Кроме того, известен вариант белка FKBP5, который меняет активность рецептора глюкокортикоидов, но теперь уже другого типа (GR-тип). Этот вариант ассоциируется с агрессией, проявлениями враждебности, посттравматическими расстройствами и сверхреактивностью миндалины в угрожающих ситуациях. И опять же только в случаях, соотнесенных с детскими травмами.

Вдохновленные подобными исследованиями, некоторые ученые предприняли изучение совместного влияния двух генов-кандидатов. Например, что будет, если имеются оба «опасных» варианта 5HTT и DRD4? Они усиленным образом (синергетически) увеличивают риск деструктивного поведения у детей; эта зависимость проявляется особенно явно в условиях плохих социоэкономических обстоятельств.

Ох! На протяжении всех этих страниц мы обсудили всего лишь два гена и одно условие среды. И даже в этой малости ясности еще нет:

а) Как обычно, результаты не слишком надежные, варьируют от одного исследования к другому.

б) Как обычно, эффект влияния генов совсем невелик. Даже если известно, какие варианты гена-кандидата (или целого набора генов-кандидатов) присутствуют у человека, это не слишком помогает прогнозировать его поведение.

в) Но главное, что хотя мы уже знаем, как влияют 5HTT и DRD4, но есть же еще 19 998 генов и миллиард миллиардов их взаимовлияний со средой. И их тоже хорошо бы понять. Пришло время переключиться на вторую методологию оценки генетического эффекта – рассмотреть все эти 20 000 генов одновременно.

Весьма скромные результаты деятельности отдельных генов-кандидатов наводят на мысль об ограниченности данного подхода; можно сказать, что мы ищем там, где светлее. Помните анекдот? Человек ночью ползает под фонарем: «Что ты делаешь?» – «Да вот, ключ уронил, не могу найти». – «А где ты стоял, когда он упал?» – «Да там, около того дерева». – «А почему тогда здесь ищешь?» – «Ну здесь же светлее». Так и с генами-кандидатами: мы ищем там, где светлее, – изучаем только те гены, про которые уже что-то знаем, знаем, что они как-то связаны с поведением. Но вполне правомерно предположить, что среди остальных 20 000 найдутся интересные для нас гены, влияющие на поведение неизвестным для нас образом. И нужно отыскать их.

Самым распространенным способом подобных исследований стал полногеномный поиск ассоциаций (GWAS, англ. genome-wide association studies). Возьмем, к примеру, ген гемоглобина и посмотрим на 11-ю позицию в его нуклеотидной последовательности. У большинства людей в этом месте гена стоит один и тот же нуклеотид. Но есть своеобразные горячие точки, где нуклеотидные замены встречаются часто; у половины популяции в данной позиции один нуклеотид, а у второй половины – другой (причем из-за избыточности кода ДНК это не приводит к изменению аминокислотной последовательности). И подобных однонуклеотидных замен (однонуклеотидных полиморфизмов, ОНП) в геноме человека больше миллиона; они разбросаны по всему геному, встречаются и в белок-кодирующих участках, и в промоторах, и в загадочной «мусорной» ДНК. Можно набрать данных по ДНК у большой (побольше!) группы людей и посмотреть, найдутся ли связи между тем или иным признаком и ОНП. И если «причастный» к такой связи ОНП сидит в гене, то к этому гену следует присмотреться, он может участвовать в формировании признака.

Применяя методологию GWAS, вполне реально выявить кучу генов, которые ассоциированы с признаком. Некоторые, что обнадеживает, будут из уже известных генов-кандидатов. А другие – таинственно незнакомые. Поди узнай, что это за гены.

А вот похожий подход: у нас есть две группы исследуемых, одна с мышечной дистрофией, вторая без. Возьмем биопсию мышц у каждого индивида и заодно посмотрим, какие из примерно 20 000 генов экспрессируются (считываются) в мышечных клетках. Такой подход – «микроматричный анализ», или «ДНК-чип» – позволяет выявить те гены, которые экспрессируются в случае миопатии и неактивны у здоровых людей или же наоборот, но не у здоровых и больных одновременно. Найдите их – и вот вам для исследования новый набор генов-кандидатов.

По итогам же этих поисковых экспедиций с ловчими сетями становится понятно, почему у нас такой скептический настрой в отношении генетики поведения. Вот, например, классический GWAS, в ходе которого велся поиск генов, связанных с ростом. Чудовищно трудоемкое исследование – оно предусматривало чтение геномов 183 727 людей. 183 727! Тут нужно нанять целую армию ученых просто для того, чтобы подписать пробирки с материалом. Соответственно, у статьи по этой работе, опубликованной в Nature, около 280 авторов.

А результаты? Сотни генетических вариантов, как выяснилось, регулируют рост. Десяток из них, что уже было известно, связан с ростом скелета, но остальные представляют огромное белое пятно. Самый «влиятельный» аллель вносит в изменчивость роста 0,4 % – четыре десятых процента – и это наибольший индивидуальный вклад. В совокупности же сотни значимых для роста генов добавляют 10 % в общую изменчивость.

Обратимся к другому исследованию, теперь уже касающемуся веса (индекса массы тела). И снова фантастический материал – изучено около четверти миллиона геномов, а авторов в этой статье даже больше, чем в работе по росту. В данном случае наибольший вклад индивидуального гена оценен в 0,3 % от изменчивости индекса массы. Ясно, что и рост, и вес являются высокополигенными признаками. То же самое можно сказать про менархе (возраст прихода первых месячных). И более того, некоторые гены наверняка упущены из анализа, т. к. современная методика GWAS «не замечает» редких вариантов генов. Так что вышеперечисленные признаки регулируются, вероятно, сотнями генов.

А как насчет поведения? В 2013 г. было проведено обширнейшее исследование по методологии GWAS, нацеленное на поиск генетических вариантов, связанных с успехами в образовании. Естественно, была в работе сверхколоссальная выборка людей – 126 559 – и внушительное число исследователей – 180 человек. Наиболее высокий индивидуальный генетический вклад оценен в 0,02 % – две сотых одного процента от всей изменчивости по этому признаку. А все выявленные «интересные» варианты в сумме объясняли около 2 % общей изменчивости. В комментарии, сопровождающем данную работу, на этот счет имеется примечательной скромности высказывание: «Коротко говоря, успехи в образовании видятся исключительно полигенным признаком».

Успехи в образовании – сколько лет школы или колледжа закончил человек – сравнительно легко оценить. Но речь в этой книге идет и о более тонких и трудных для оценки поведенческих признаках. В различных исследованиях делались попытки выявить их связь с генетикой, но результаты оказывались приблизительно теми же: в итоге получался список генов-участников со своими вкладами в общую изменчивость, а дальше можно было порассуждать, что эти гены делают (понятное дело, начиная с тех, у которых вклад в изменчивость наибольший). Очень, очень тяжеловесный подход, к тому же он еще не вышел из своего младенческого возраста. Да еще вспомним влияние редких вариантов изменчивости, упущенных GWAS, а это значит, что генов-участников на самом деле еще больше.

Подходя к подведению итогов, выделим важные моменты этой части главы:

а) Приведенный здесь обзор генов-кандидатов едва-едва скользит по самой поверхности данной темы. Войдите в PubMed (главный накопитель биомедицинской литературы) и сделайте поиск по «МАО ген поведение» – вы получите более 500 статей; поиск по «Серотонин транспортер ген поведение» даст 1250 статей, а «дофамин рецептор ген поведение» – около 2000.

б) Методология изучения отдельных генов-кандидатов показывает, что влияние отдельного гена на поведение, как правило, совсем маленькое. Иными словами, если у человека присутствует вариант МАО «ген воина», то его влияние на поведение будет меньше, чем если человек просто верит, что обладает этим геном.

в) Полногеномный поиск ассоциаций показывает, что поведенческие признаки регулируются огромным числом генов, каждый из которых играет сам по себе ничтожную роль.

г) Все это следует понимать как отсутствие специфичности. Мы, например, знаем, что аллели транспортера серотонина связаны с риском депрессии, но также и с тревожными состояниями, синдромом навязчивости, шизофренией, биполярным расстройством, синдромом Туретта и пограничными нарушениями личности. Иными словами, ген включается в сеть из сотен других генов, определяющих депрессию, но он также часть еще одной сети, столь же огромной, которая отвечает за появление тревожных состояний, и следующей сети, которая отвечает за неврозы навязчивости, и т. д. А мы, несчастные, пыхтим над двумя генами, пытаясь понять, как они вместе срабатывают.

д) И конечно, гены и среда, снова и снова.