Начнем с обсуждения ограничений влияния генов. Если вас смущают такие слова и словосочетания, как «центральная догма молекулярной биологии» (с ДНК считывается РНК, а с нее считываются белки), «зависящие от структуры функции белка», «генетический код, построенный на базе трехнуклеотидных кодонов» или «мутации точечные», делеции и вставки, то сначала лучше прочитайте приложение 3.

Итак, гены определяют структуру белка, его форму и функции. А так как белки делают практически всё, то ДНК оказывается святым Граалем жизни. Ан нет – ведь гены не «решают», какой белок потребуется здесь и сейчас.

Центральная догма утверждает, что в хромосоме последовательность ДНК составляет ген, за которым идет стоп-кодон, за которым начинается новая последовательность нуклеотидов следующего гена, за которым снова стоп-кодон и т. д. Но в реальной последовательности ДНК гены вовсе не выстраиваются один за другим, не вся нуклеотидная последовательность составляет гены. Между генами находятся т. н. некодирующие участки, с которых не «считывается» РНК. И теперь феноменальная цифра – 95 % ДНК ничего не кодирует. Девяносто пять процентов!

И что это за 95 %? Кое-что – просто мусор: остатки псевдогенов, обезвреженные эволюцией. Но среди этих 95 % спрятаны ключи от царства – инструкция, когда (а также где и какие) гены включать, начинать списывать с них информацию или, наоборот, выключать. Гены сами не решают, когда переписаться на РНК, чтобы та запустила производство белка. Для этого перед каждой кодирующей цепочкой ДНК имеется специальная затравка – промотор, своеобразная «кнопка» включения. Что же нажимает на эту кнопку-промотор? Нечто под названием «транскрипционный фактор» (ТФ), который связывается с промотором. И это влечет за собой общий созыв ферментов, которые занимаются считыванием (транскрипцией) гена в РНК. А другие ТФ дезактивируют гены.

Большое дело! Так что фразы типа «ген решает, что пора считывать РНК» примерно аналогичны высказыванию, что рецепт решает, когда пора пирогу испечься.

Транскрипция генов регулируется транскрипционными факторами. А что регулирует работу транскрипционных факторов? Ответ позорно умалит концепцию генетического детерминизма: окружающая среда.

Начнем с малого – окружающая среда может означать и внутриклеточную среду. Вот перегруженный работой нейрон, и у него заканчивается энергия. Состояние «энергия на низком уровне» приводит в действие определенный транскрипционный фактор, который связывается с нужным промотором, запускающим следующий ген этого каскада (такие гены называются нижележащими). Активированный таким способом ген кодирует белок транспортера глюкозы; соответственно, чем больше глюкозных транспортеров будет произведено и включено в клеточную мембрану (а глюкозные транспортеры – мембранные белки), тем больше нейрону достанется глюкозы из крови.

Расположенный рядом нейрон тоже должен считаться окружающей средой, т. к. он выделяет серотонин, влияющий на наш нейрон-трудягу. Предположим, что серотонина со временем становится все меньше и меньше. Чуткие транскрипционные факторы тут же улавливают это снижение, отправляются к ДНК и связываются с промотором гена серотонинового рецептора. Чем больше образуется этих рецепторов и, соответственно, отправится в дендритные шипики, тем они, шипики, станут чувствительнее и смогут уловить даже слабый серотониновый сигнал.

К окружающей среде имеют отношение и весьма отдаленные в пространстве организма сигналы. Например, у самцов вырабатывается тестостерон. Попадая в кровоток, он связывается с рецепторами андрогенов в мышечных клетках. Это приводит в действие определенный транскрипционный каскад, и в результате в мышечных клетках повышается количество специальных адапторных белков, что в итоге приводит к увеличению этих клеток (т. е. возрастает мышечная масса).

И наконец, окружающей средой является – это самое главное – весь мир вокруг. Самка чует запах своего новорожденного малыша, это значит, что его запаховые молекулы долетают до рецепторов запахов в материнском носу. Рецепторы активируются, и (через множество промежуточных стадий) происходит транскрипция в гипоталамусе, которая ведет к выделению окситоцина. И тогда в ответ на окситоциновую волну начинается секреция молока в молочных железах. Так что гены не стоит слишком превозносить, считая детерминистским святым Граалем, если их работой руководит запах детской попки. Ими руководит окружающая среда во всех своих проявлениях.

Иными словами, гены бессмысленны вне контекста окружающей среды. Условия «если – то» им ставят промоторы и транскрипционные факторы: «Если ощущается запах ребенка, то нужно активировать окситоциновый ген».

Теперь сгустим краски.

В каждой клетке имеется множество транскрипционных факторов, каждый из которых умеет связываться с конкретным участком ДНК, а именно с конкретным промотором. Представим геном, состоящий из одного гена. В таком организме будет один-единственный вариант (профиль) транскрипции (профиль представляют гены, которые считываются), и для него понадобится один-единственный транскрипционный фактор.

А теперь вообразим геном из двух генов А и В. В нем уже будет три возможных профиля транскрипции: А считывается, В считывается, А и В считываются – и для этого нужны три разных ТФ (при допущении, что можно активировать только один ТФ в каждый данный момент времени).

Если три гена, то семь профилей транскрипции: А, B и C, А+В, А+С, В+С, А+В+С. Семь разных ТФ.

Четыре гена – 15 вариантов, пять генов – 31 вариант.

С увеличением числа генов в геноме растет число возможных комбинаций считывания, а вместе с ними и необходимых ТФ.

А теперь еще одна штука, которая, как говорили наши бабушки, потрясет вас до глубины души.

ТФ – это в большинстве случаев белки. Вернемся к генам А и В. Чтобы они как следует работали, нужны ТФ для активации А, В и одновременной активации А и В. Следовательно, должны существовать три дополнительных гена, которые будут кодировать эти три необходимых ТФ. И еще потребуются дополнительные ТФ, которые должны вызвать к жизни эти три ТФ, а для них свои гены и свои ТФ…

Кошмар. Геном-то не бесконечный. Так что нужно как-то решать эту ужасную проблему неиссякаемых требований дополнительных ТФ! И решается она за счет взаимной регуляции ТФ: транскрипционные факторы регулируют считывание друг друга. Для видов, у которых уже прочитан геном, выявлена такая важная закономерность – чем длиннее геном (т. е., грубо говоря, в нем больше генов), тем выше доля генов, кодирующих транскрипционные факторы. Другими словами, в генетически сложном организме возрастает доля генов, которые заняты регуляцией работы генома стимулами извне, из окружающей среды.

Вспомним о мутациях. Бывают ли мутации в цепочках ДНК, затрагивающие промоторы? Бывают, и даже чаще, чем в самих белок-кодирующих генах. В 1970-х гг. Алан Уилсон и Мэри-Клэр Кинг из Калифорнийского университета в Беркли выдвинули оказавшуюся в итоге правильной гипотезу, что эволюция самих генов важна существенно меньше, чем эволюция их регуляторных участков (т. е. того, как окружающая среда регулирует работу этих генов). Это нашло отражение в том, что очень уж непропорционально велика разница между генами ТФ у человека и шимпанзе по сравнению с другими генами.

Усложним картину. Представим, что имеются десять генов 1–10 и транскрипционные факторы А, В и С. ТФ-А запускает транскрипцию генов 1, 3, 5, 7 и 9. ТФ-В запускает гены 1, 2, 5 и 6. ТФ-С запускает 1, 5 и 10. Следовательно, перед геном 1 находятся промоторные участки для ТФ-А, ТФ-В и ТФ-С: этот ген может регулироваться несколькими транскрипционными факторами. Кроме того, каждый ТФ, как правило, активирует не один, а несколько генов. А это значит, что несколько генов обычно активируются взаимосвязанно, как сетевая система (например, ТФ под названием NF-кB запускает взаимосвязанный ансамбль генов системы воспаления при ранении). Пусть в промоторе гена 3, который отвечал на ТФ-А, произошла мутация и он стал активироваться ТФ-В. К чему это приведет? Ген 3 теперь включен в другую сеть, работает совместно с другой группой генов. Тот же выход в другую взаимосвязанную сеть получается, если случается мутация в гене ТФ, ведущая к связыванию его с другими типами промоторов.

Займемся подсчетами: в человеческом геноме имеются около 1500 генов ТФ и порядка 4 000 000 сайтов связывания ТФ. При этом каждая клетка в среднем использует примерно 200 000 таких сайтов для создания своего уникального профиля экспрессии генов. Фантастическая арифметика.

В предыдущей главе было показано, как окружающая среда влияет на работу генов, фиксируя ген в одном из двух состояний – вкл/выкл. Подобное эпигенетическое воздействие относится в основном к событиям раннего детства, оказывая сильное влияние на мозг и поведение. Вспомним, например, как происходит образование пар у желтобрюхих полевок. Когда самцы и самки спариваются первый раз, у них срабатывает именно эпигенетический механизм, меняющий регуляцию окситоциновых и вазопрессиновых рецепторов в прилежащем ядре, в которое приходят проекции мезолимбической дофаминовой системы.

Давайте теперь подумаем, что означает фиксация гена в одном состоянии – включено или выключено – с точки зрения молекулярной биологии. Какие механизмы оказываются вовлечены в эпигенетическое регулирование? Внешний сигнал приводит к тому, что определенное химическое вещество связывается с промотором или каким-нибудь находящимся рядом структурным белком, ассоциированным с ДНК. В любом случае ТФ теряют возможность подобраться к промотору, и ген в результате выключается.

Как показано в предыдущей главе, эпигенетические изменения могут оказывать влияние на много поколений вперед. Согласно классическим представлениям, все эпигенетические метки (в последовательностях ДНК или ассоциированных структурных белках) навешиваются еще в яйцеклетках или сперматозоидах. Но в действительности эпигенетическое тавро может быть получено и взрослыми особями, а там уже перейти дальше (у самцов мышей, заболевших диабетом, потомство тоже будет диабетиками; мышата получат заболевание по наследству от отцов с эпигенетическими изменениями в сперматозоидах).

Самое время вспомнить величайшего мальчика для битья от биологии – Жан-Батиста Ламарка, французского зоолога XVIII в. Всем известно, что этот бедняга ошибался относительно наследования приобретенных признаков. Вот жираф тянется к листьям на высоком дереве, и шея его чуточку вытягивается. Согласно воззрениям Ламарка, потомство этого жирафа унаследует шею родителей, удлиненную таким способом. Что за ерунда! Фиглярство! Однако же открытые в последнее время механизмы наследования, опосредованные эпигенетическими изменениями, теперь часто называют неоламаркизмом. Так что Ламарк, как доказывают факты, в чем-то был прав, если смотреть на наследственность под этим углом зрения. Остается теперь, спустя века, признать небезосновательность его суждений.

Итак, окружающая среда влияет на работу генов, и это влияние может продолжаться в течение и пары дней, и всей жизни.

Займемся теперь следующим широко бытующим представлением, касающимся ДНК: ген – непрерывная цепочка нуклеотидов в последовательности ДНК. Оказалось, что для большинства генов это не так. В середине такой цепочки есть некодирующие вставки. Кодирующие участки флангов называются экзонами, а некодирующие вставки – интронами. Многие гены разбиты на множество экзонов, которые разделены соответственно тем же числом интронов за вычетом единицы.

И как получить белок из такого «экзонного» гена? Скопированная РНК изначально содержит и экзоны, и интроны; ферменты убирают интронные участки и сшивают вместе экзоны (данный процесс называется «сплайсинг»). Выглядит громоздко, но есть в этом огромное преимущество.

Вернемся к модели «один ген – один белок». Интроны и экзоны нарушают простую красоту этой модели. Пусть у нас есть ген, состоящий из экзонов 1, 2 и 3, разделенных интронами А и В. И пусть в определенной части тела работает фермент, который вырезает интроны и сшивает экзоны 1 и 2, а экзон 3 отбрасывает, в другой же части действует другой фермент, который избавляется от интронов и экзона 2, предоставляя рабочую копию гена из экзонов 1 и 3. А в третьем типе клеток белок считывается просто с экзона 1… Таким образом, в ходе альтернативного сплайсинга (так называется выборочная сшивка разных экзонов) из одной и той же цепочки ДНК в итоге получается множество различных белков. В нашем случае из трех экзонов образуется семь белков (А, В, С, А+В, А+С, В+С, А+В+С), а вовсе не «один белок из одного гена». Интересно знать, что в человеческом геноме около 90 % генов с экзонами подвергаются альтернативному сплайсингу. И если ген регулируется несколькими ТФ, то каждый из них может индуцировать свой вариант альтернативного сплайсинга, составляя разную комбинацию экзонов. Но ох! Сплайсинговые ферменты ведь тоже белки, значит, и для них нужны свои гены… Бесконечность накручивается и накручивается!

Не пора ли взяться за очередную укоренившуюся идею – гены, которые мы наследуем от родителей, неизменны? Тут полезно вспомнить научную предысторию. В 1940-х гг. выдающаяся исследовательница, специализирующаяся в ботанике, по имени Барбара Макклинток обнаружила нечто невозможное. Она изучала наследование окраски зернышек кукурузы (это обычный предмет для генетических исследований) и получила картину распределения мутаций, никак и ничем не объяснимую. Единственное приемлемое объяснение, согласно Макклинток, состояло в том, что отрезки ДНК копируются, а копии случайным образом вставляются в другие последовательности ДНК.

Так оно и оказалось.

Всем ведь было ясно, что Макклинток просто помешалась на своих «скачущих генах», как их иронично назвали, поэтому никто ее всерьез и не принимал (что не совсем правда, но для пущего драматизма отклонимся чуточку от истины). Она героически сражалась в одиночку. И вот, когда пришла молекулярная революция 1970-х гг., все наконец вспомнили про исследовательницу и ее мобильные генетические элементы (как их сейчас называют), или транспозоны. Ее подняли на щит, объявили почти святой, вручили Нобелевскую премию (что особенно впечатляет, она оставалась безупречно бескорыстной и в период остракизма, и в период рукоплесканий, проработав до 90 лет).

Перемещения транспозонов редко, но приводят к серьезным изменениям. Представим закодированную в ДНК последовательность, пусть она выглядит так: «Клетки тканей уложены параллельно». Выделенный жирным шрифтом транспозон скопировался и случайным образом переместился, получилось что-то вроде: Клетки тулоканей уложены параллельно. Что за ерунда! Или так: Клетки тканей уложены параллельно – получилось: Клетки тараканей уложены параллельно. Вряд ли клетки у тараканов идеально упорядочены, но все же…

У растений транспозоны поистине нарасхват. Например, случилась засуха. Растения, в отличие от животных, не могут передвинуться в более влажное место. У них вызванный засухой стресс вызывает преобразования в определенных клетках и происходит буквально перетасовка генетической колоды – вдруг соберется какой-нибудь спасительный белок!

У млекопитающих транспозонов меньше, чем у растений. Но зато гигантские цепочки ДНК, кодирующие антитела, являются настоящим сборищем транспозонов. И если в клетку внедряется новый вирус, то перетасовка ДНК резко увеличивает шанс произвести рабочее антитело к этому новому вредителю.

Но для нас важнее всего знать, что транспозоны имеются в мозге. У человека в стволовых клетках мозга перед тем, как они преобразуются в зрелые нейроны, происходят генетические перестановки. Поэтому последовательности ДНК нейронов могут различаться. Конечно, не слишком хорошо, когда в растущих нейронах полученная от родителей ДНК переиначивается. Но примечательно, что это явление известно даже у плодовых мушек. У них в нейронах, отвечающих за формирование воспоминаний, транспозоны особенно активны. Так что и мухи эволюционировали таким образом, чтобы освободить нейроны от жестких рамок генетического наследования.

И наконец, случайности – они еще сильнее низводят ген с пьедестала верховного шифра. Случайность, порождаемая броуновским движением – беспорядочным перемещением частиц в жидкости, – играет огромную роль в жизни столь крошечных объектиков, как молекулы, плавающие в клетке; ведь в постоянном броуновском движении находятся все молекулы, включая и те, что регулируют транскрипцию. От него зависит, насколько быстро активированный ТФ достигнет своего участка ДНК, как скоро сплайсинговые ферменты переместятся к своей рабочей позиции на РНК и как быстро фермент, готовый синтезировать нечто полезное, изловчится захватить два необходимых молекулярных предшественника… Пожалуй, пора остановиться, потому что продолжать можно бесконечно.

а) Гены не являются самостоятельными руководителями биологических событий.

б) Генами управляют сигналы, поступающие из внешнего мира, при этом под внешним миром подразумевается любое событие в масштабе от клетки до Вселенной.

в) Большинство внешних стимулов меняет транскрипцию ДНК, а не сами гены. И более того, эволюция серьезно озабочена настройкой в системе регуляции генов, а не в самих генах.

г) Эпигенетические механизмы приводят не только к кратковременным эффектам, но и к долговременным, которые могут проявляться на протяжении всей жизни и даже в ряду следующих поколений.

д) Благодаря транспозонам в нейронах представлена мозаика генетических различий.

В итоге можно заключить, что гены не так уж много определяют, они скорее влияют. В следующей части мы уделим особое внимание влиянию генов на поведение.