Под болезнями иммунной системы понимают такие ее нарушения, которые препятствуют распознаванию и уничтожению всего чужеродного, что возникает в организме (мутантные клетки) или проникает в него (бактерии, вирусы и другие чужеродные антигены). Иммунодефицитные заболевания характеризуются снижением или полным отсутствием иммунного ответа в результате нарушения какого-то звена (звеньев) иммунной системы:

1. Дефицит функции тимуса.

2. Дефицит В-клеток. Дефекты стволовых костно-мозговых клеток. Дефицит антител.

3. Нарушение функции Т-клеток. Дефицит Т-клеток.

4. Одновременный дефицит Т– и В-клеток.

5. Дефицит макрофагов и других А-клеток.

6. Дефицит системы комплемента.

7. Дефицит системы интерферонов.

8. Те или иные аллельные факторы главной системы гистосовместимости.

9. Дефицит системы интерлейкинов.

Различают первичные и вторичные иммунодефицитные заболевания. Первичные иммунодефициты возникают в результате генетических нарушений, наступающих в стволовых клетках костного мозга или в системах Т– или В-лимфоцитов, или в обеих этих системах, или в других лимфоидных клетках (гранулоцитах), т. е. они являются генетически детерминированными болезнями иммунной системы. Вторичные иммунодефициты обусловлены поражением первоначально нормальной иммунной системы.

Первичные иммунодефициты сохраняются в течение всей жизни, но если они не распознаны и не лечены, больной может погибнуть. До 50-х гг. XX в. большинство таких больных умирало раньше, чем им ставили диагноз. Только после разработки методов диагностики первичных иммунодефицитов и способов их лечения (применение иммуноглобулинов, тимусных гормонов, антибиотиков, пересадка тимуса и т. п.) появилась возможность продления жизни больных. Известно около 20 форм первичных иммунодефицитов, связанных с нарушениями в системах Т– или В-клеток, или в обеих системах, или в системах других лимфоидных клеток. Они классифицируются в зависимости от типа нарушенных иммунных функций.

Дефицит лимфоцитов, макрофагов, антителообразующих клеток, гранулоцитов – это клеточная форма иммунодефицита. Больные с дефицитом Т-лимфоцитов особенно предрасположены к инфекционным заболеваниям. Многие вирусы могут вызывать у них из-за отсутствия Т-киллеров смертельное заболевание.

Большинство известных первичных иммунодефицитов связано с дефицитом антител. У таких больных очень низкий уровень IgG, IgA, IgM. Примерно у 25 % больных с первичным иммунодефицитом отсутствуют антитела, Т– и В-лимфоциты, поэтому они более всего восприимчивы к различным микроорганизмам, в том числе и к слабовирулентным.

Из числа первичных иммунодефицитов наиболее изучены следующие.

Болезнь Брутона – наследственная, сцепленная с полом гипогаммаглобулинемия, обусловленная дефектом В-клеток. У таких больных уровень IgG в крови снижен в 10 раз, а IgA и IgM – в 100 раз по сравнению с нормой, в периферической крови отсутствуют В-клетки. Однако реакции клеточного иммунитета не нарушены, у них нормально срабатывает противовирусный иммунитет (система интерферонов и Т-цитотоксических лимфоцитов).

У этих больных не образуются антитела против бактериальных инфекций, поэтому основное клиническое проявление этой формы иммунодефицита заключается в часто повторяющихся инфекциях, вызываемых гноеродными бактериями. Для их лечения и предупреждения необходимо введение массивных доз гамма-глобулина.

Швейцарская агаммаглобулинемия – наследственная, не сцепленная с полом (аутосомная) лимфопеническая агаммаглобулинемия, обусловленная дефицитом клеточного (Т-лимфоциты) и гуморального (В-лимфоциты) иммунитета. В крови абсолютная лимфопения (отсутствие Т– и В-лимфоцитов), уровень IgG, IgA и IgM очень низкий. Тимус не опускается, как в норме, и всегда имеется дефект его развития. Дети с таким иммунодефицитом не могут вырабатывать антитела и отвечать клеточными иммунными реакциями, они погибают в первые два года жизни от бактериальных или вирусных инфекций, или инфекций, вызванных Pneumocystis carinii.

Синдром третьего и четвертого глоточных мешков (синдром Ди Джорджи) – при этой форме иммунодефицита наблюдается аплазия тимуса и паращитовидных желез вследствие несостоявшегося развития третьего и четвертого глоточных мешков. У больных нарушены только клеточные механизмы иммунитета, но синтез иммуноглобулинов происходит нормально. Отсутствие клеточного иммунитета делает таких больных особо восприимчивыми к вирусным инфекциям. Самый ранний признак болезни – тетания, обусловленная недостатком кальция. На вскрытии иногда обнаруживают очень маленький тимус.

Избирательный дефицит IgA – довольно редкая форма иммунодефицита, сопутствующая чаще всего аутоиммунным болезням. Клеточные реакции иммунитета сохранены, уровни содержания в сыворотке крови IgG, IgM, IgE и IgD нормальны, но IgA отсутствуют, в том числе и секреторные антитела IgA. Поэтому больные особенно предрасположены к тем возбудителям, которые проникают через слизистые оболочки. Однако клинические симптомы IgA-агаммаглобулинемии отсутствуют.

Атаксия – телеангиэктазия – аутосомная рецессивная болезнь, связанная с дефектом развития мезенхимы. В сыворотке крови отсутствуют IgA, низкий или нормальный уровень IgG и нормальный уровень IgM. Нарушены реакции клеточного иммунитета. Тимус маленький и недоразвит, у девочек отсутствует нормальное развитие зародышевых клеток фолликулов яичников. Первым симптомом болезни является атаксия прогрессирующего мозжечкового типа. Позднее появляется кожноглазная телеангиэктазия (локальное чрезмерное расширение капилляров и мелких сосудов). Часто наблюдаются рецидивирующие респираторные инфекции, связанные с дефицитом IgA и IgE.

Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой – наследственная болезнь, характеризующаяся центральной тромбоцитопенией, а также себорейными и экзематозными высыпаниями. Наиболее ранний признак – кровоточивость. В сыворотке крови – дефицит IgM. По мере развития болезни выявляются дефекты клеточного иммунитета. Больные очень предрасположены ко многим инфекциям, в особенности вызываемым грамотрицательными бактериями, а также к злокачественным лимфоретикулярным процессам.

Лечение обычно малоэффективно, и больные погибают либо от инфекционных болезней, либо от кровотечений, либо от злокачественных новообразований. Лишь пересадка костного мозга от хорошо подобранного донора или лечение массивными дозами циклофосфамида позволяют несколько продлить жизнь больного.

Хронический гранулематоз – заболевание, связанное с недостаточной функцией лизосомальных ферментов. Лейкоциты фагоцитируют бактерии, но не могут их переваривать. У больных часто наблюдаются рецидивирующие стафилококковые абсцессы, отиты, гнойные выделения из носа, экзематоидные высыпания. Сегментоядерные лейкоциты у таких больных не способны убивать бактерии in vitro и восстанавливать нитросиний тетразолий.

Диссеминированный слизисто-кожный кандидоз – редкое заболевание, наблюдается обычно у детей в виде трех форм: хронический кандидоз, сопряженный с эндокринопатиями, в том числе с развитием болезни Аддисона; хронический локализованный слизисто-кожный кандидоз, не сопровождающийся эндокринопатиями; кандидоз, характеризующийся грибковыми гранулемами.

Изменений в составе и содержании иммуноглобулинов в крови обычно не отмечается, лишь у больных с грибковыми гранулемами в сыворотке крови могут отсутствовать IgA. Как правило, больные не приобретают аллергии к кандидину, плохо отторгают кожный трансплантат, что указывает на нарушение реакций клеточного иммунитета. Отмечается дефицит синтеза фактора, угнетающего миграцию лейкоцитов. Лечение амфотерицином В смягчает инфекционный процесс, но не излечивает его.

Одна из причин иммунодефицита связана с недостаточностью ферментов аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы. Эти ферменты катализируют последовательные этапы распада пуриновых нуклеотидов – аденозина и дезоксиаденозина. Отсутствие ферментов у человека приводит к тяжелым последствиям. У некоторых, но не у всех, детей грудного возраста, больных швейцарской агаммаглобулинемией, наблюдается отсутствие фермента аденозиндезаминазы в эритроцитах и других тканях. Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы предрасполагает к тяжелым инфекционным заболеваниям, которые проявляются со второго полугодия жизни. В крови у таких больных – прогрессирующая с возрастом лейкопения, связанная со значительным уменьшением количества Т-лимфоцитов. Гены, кодирующие синтез аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы, идентифицированы, клонированы, их нуклеотидная последовательность изучена. Это позволит в перспективе осуществлять коррекцию таких нарушений путем замены поврежденных генов в соматических клетках на здоровые.

Установлены также дефекты ряда других конкретных генов, обусловливающих развитие того или иного варианта иммунодефицита. Не менее 7 таких генов несет Х-хромосома. Выдвинута гипотеза о значении апоптоза в развитии первичных иммунодефицитов. Согласно этой гипотезе, контролируемый апоптоз (в его регуляции участвуют интерлейкины 1 – 6, интерфероны, ФНОα и β) – главный механизм поддержания баланса в иммунной системе. Нарушение координации апоптоза может привести к серьезному нарушению баланса в сторону как подавления (аутоиммунная патология, иммуноонкология), так и усиления (иммунодефициты) запрограммированной гибели клеток. Такие иммунодефициты предложено обозначать как апоптотические иммунодефициты (Т. В. Ковальчук, А. Н. Чередеев).

Поскольку иммунодефициты часто передаются по наследству, важно выявить в семейном анамнезе других детей с подобными заболеваниями, а также установить, не являются ли родители родственниками между собой, так как многие из этих болезней передаются как рецессивный признак. Конкретная же диагностика иммунодефицита определяется его природой, т. е. тем, какое звено иммунитета нарушено: системы Т-, В-лимфоцитов, макрофагов, других клеток иммунной системы или биосинтез антител.

С этой целью проводят следующие исследования:

1. Полный анализ крови с подсчетом общего количества лимфоцитов. Если их меньше чем 2000 в 1 мл, то можно предполагать наличие иммунодефицита. Важно также установить общее количество отдельно В– и Т-лимфоцитов и качественный состав последних. Подсчет тромбоцитов позволяет выявить тромбоцитопению, часто наблюдаемую при этих заболеваниях.

2. Определение общего уровня иммуноглобулинов и их количественного и качественного соотношения в сыворотке крови. Содержание в 100 мл крови иммуноглобулинов менее чем 400 мг % или IgG менее 200 мг % дает основание подозревать иммунодефицит.

3. Рентгенологическое исследование носоглотки и шеи в боковой проекции. Отсутствие тени тимуса и лимфоидной ткани указывает на клеточный иммунодефицит.

4. Проба на повышенную чувствительность замедленного типа. Ее отсутствие – свидетельство дефекта количества или функций Т-лимфоцитов.

5. Определение митогенного эффекта фитогемагглютинина на лимфоциты или определение эффекта бласттрансформации. Их отсутствие или слабое проявление также указывает на дефицит Т-клеток.

6. Определение фагоцитарной активности и активности системы комплемента в опытах с живыми бактериями. У больных, страдающих первичным иммунодефицитом, функции этих систем часто подавлены, поэтому они подвержены различным инфекционным процессам.

7. Использование других, более специализированных тестов, применяемых для изучения иммунного статуса.

Возникают на фоне изначально нормальной иммунной системы как следствие недостаточности питания, развития злокачественных опухолей, инфекционных заболеваний, воздействия ионизирующей радиации, цитотоксических препаратов, суперантигенов, аутоиммунных заболеваний и других патологических состояний, например серповидно-клеточной анемии, уремии и т. п.

Вторичные иммунодефициты, в отличие от первичных, проходят при излечении основного заболевания. Отмечено, что у больных с иммунодефицитами относительно часто обнаруживают аутоантитела и аутоиммунные болезни.

К наиболее тяжелым формам вторичного иммунодефицита относятся ВИЧинфекция, злокачественные процессы (рак). При всех формах первичной иммунологической недостаточности у человека повышена частота злокачественных процессов, которые обычно захватывают клетки лимфоретикулярной системы. Опухоли иммунной системы подразделяют на В-клеточные злокачественные новообразования (лимфосаркома, хронический лимфолейкоз), Т-клеточные новообразования (грибовидный микоз, острые формы лимфолейкоза); заболевания, которые протекают с усиленной пролиферацией «нулевых» лимфоцитов. Возникнув как следствие какого-то дефекта иммунной системы, злокачественные опухоли сами становятся причиной развития вторичного тяжелого иммунодефицита. Поэтому проблема рака – это во многом проблема иммунодефицита, первичного и приобретенного.

В ряде случаев организм иммунологически реагирует на некоторые собственные антигены (аутоантигены), к которым появляются аутоантитела. Если взаимодействия между аутоантигенами и аутоантителами приводят к повреждению тканей, их определяют как реакции повышенной чувствительности. Если же эти повреждения приводят к выраженным клиническим проявлениям, такие болезни относят к категории аутоиммунных. Аутоиммунные реакции могут быть опосредованы, как и другие реакции иммунитета, антителами или Т-клетками. Аутоиммунная болезнь – это патология, при которой аутоантитела или сенсибилизированные лимфоциты атакуют собственные ткани организма.

Аутоантигены возникают в результате изменений ткани, вызванных различными факторами (соматические мутации, воздействие патогенов, химических веществ и т. п.). Существуют нормальные, скрытые, или секвестированные, антигены (антигены спермы, хрусталика глаза, тиреоглобулин). Если эти антигены из-за травмы или инфекционного процесса выходят из своих тканей и поступают в кровь, к ним возникают аутоантитела. В свою очередь, соматические мутации В– и Т-клеток могут приводить к возникновению клонов этих клеток, способных синтезировать антитела к собственным антигенам или атаковать и разрушать клетки некоторых тканей. Аутоиммунные болезни могут возникать и вследствие утраты иммунологической толерантности к некоторым собственным антигенам (недостаточность супрессорных клеток). Это может быть результатом прямого воздействия химических веществ, медикаментов или патогенов на лимфоидную ткань либо унаследованной иммунологической недостаточностью. Аутоиммунные болезни часто встречаются у людей с первичным иммунодефицитом. Иммунодефицит и аутоиммунные явления нередко сочетаются у стареющих людей.

Таким образом, аутоиммунные болезни возникают в результате взаимодействия нормальных антител с аутоантигеном либо измененных антител (или клеток) – с нормальным антигеном. Частое сочетание у больных нескольких аутоиммунных явлений и наследуемый характер аутоиммунитета дают основание полагать, что в его основе лежит нарушение какого-то центрального механизма, контролирующего аутотолерантность.

Различают аутоиммунные болезни генерализованные (системная красная волчанка, прогрессирующий системный склероз, ревматоидный артрит и др.) и органо– и тканеспецифические (миастения, тиреоидит и др.). Генерализованные аутоиммунные болезни возникают вследствие образования антител к антигенам, общим для нескольких органов и тканей человека. Типичным примером такой аутоиммунной болезни является системная красная волчанка. Она характеризуется многообразием аутоиммунных явлений, обусловленным тем, что мишенью для образующихся при этой болезни комплексов антиген + антитело + комплемент являются компоненты ядра и цитоплазмы, общие для многих типов клеток. Эти комплексы вызывают осложнения главным образом благодаря их отложению в стенке малых кровеносных сосудов. Болезнь проявляется в развитии васкулитов во многих системах органов, включая кровеносную систему, кожу, суставы и почки, в результате чего развиваются гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура, геморрагический синдром, гломеруло-нефрит и почечная недостаточность. В основе болезни лежит появление аутоантител к различным клеточным антигенам, в том числе к ДНК. Образование многочисленных аутоантител сочетается с гипергаммаглобулинемией и сопровождается снижением уровня комплемента. В патогенезе болезни играют роль генетические, иммунологические и вирусные факторы.

Для диагностики системной красной волчанки используют два основных метода.

1. Обнаружение клеток красной волчанки – гранулоцитов, поглощающих комплексы антиген + антитело и поэтому имеющих характерную морфологию: в центре образуется большая аморфная масса, а многодольчатое ядро окружает ее и сдвинуто на периферию.

2. Обнаружение антител против белка или ядерного материала гранулоцитов с помощью флуоресцирующих противоядерных антител.

Для лечения используют цитоксан (подавляет образование антител) и стероиды (наряду с угнетением образования антител подавляют воспаление). Ткане– и органоспецифические аутоиммунные болезни характеризуются аутоиммунным ответом на антиген, присутствующий только в определенном типе клеток.

Частота появления аутоантител с возрастом увеличивается, и соответственно увеличивается число заболеваний, при которых действует аутоиммунный фактор. Этому фактору приписывают ведущую роль в этиологии и патогенезе многих заболеваний, в частности при тиреоидите (болезнь Хашимото), гемолитической анемии, язвенном колите, аллергическом энцефаломиелите, тромбоцитопенической пурпуре, прогрессирующем системном склерозе, некоторых болезнях печени, хроническом мембранозном гломерулонефрите, склеродермии, миастении гравис, синдроме Гудпасчера (наследственный легочно-почечный синдром) и других болезнях.

Решение вопроса об аутоиммунной природе заболеваний основывается на следующих критериях: наличие в крови аутоантител, сенсибилизированных лимфоцитов, аутоантигенов; возможность пассивной передачи сенсибилизации к соответствующему антигену с помощью сыворотки или лимфоцитов; экспериментальное воспроизведение сенсибилизации к данному антигену и сходство клинической картины естественного и экспериментального иммунного процессов. Органоспецифические аутоиммунные заболевания поддаются лечению так же трудно, как и генерализованные. Это определяется природой нарушенных функций специфического органа.

Основной принцип лечения аутоиммунных заболеваний – использование иммуносупрессивных препаратов.