В связи с тем что иммунная система играет важнейшую роль в обеспечении структурной и функциональной целостности организма, ее собственное состояние в каждый данный момент, т. е. иммунологический статус организма, представляет исключительный интерес для клинической медицины. Способности к выздоровлению от многих, особенно инфекционных, болезней являются функцией иммунного статуса организма. Любые нарушения иммунной системы, несомненно, делают организм более восприимчивым к возбудителям инфекционных болезней, в том числе к условно– и слабопатогенным; увеличивают вероятность возникновения опухолей, аутоиммунных и других патологических процессов. В свою очередь, нарушение самmой иммунной системы, ее дефициты могут быть обусловлены расстройствами на самых разных ее уровнях и в различных ее подсистемах. Обнаружение уязвимого звена иммунной системы в этом случае становится решающим моментом для поиска путей коррекции иммунодефицитов. Все это диктует необходимость разработки методов оценки общего состояния иммунной системы и критериев, с помощью которых можно было бы проверить, как функционируют отдельные ее звенья, и обнаружить пострадавшие. Под иммунным статусом организма следует понимать эффективность и согласованность работы каждой из систем иммунитета, т. е. систем макрофагов, комплемента, интерферонов, В– и Т-лимфоцитов, киллерных клеток, главной системы гистосовместимости, клеток иммунной памяти, антителопродуцирующих клеток и центральных органов иммунитета. Для оценки общего иммунного статуса необходимо отобрать наиболее простые, но вместе с тем и наиболее достоверные показатели, которые позволяли бы судить одновременно о суммарной эффективности работы всех систем иммунитета в целом. Для выявления же уязвимого звена иммунной системы требуются наборы более тонких дифференциальных показателей, специфичных для каждой данной системы. Следовательно, изучение иммунного статуса организма целесообразно проводить не менее чем в два приема: вначале выявить общее ее состояние, а затем определить, какое звено иммунной системы функционирует слабо или не работает совсем.

По мнению Ю. И. Зимина, Е. В. Васильевой и В. В. Сура (1988), для оценки общего состояния иммунной системы можно использовать определение числа Ти В-лимфоцитов в крови; их митогенного ответа на один или несколько поликлональных митогенов растительного происхождения – фитогемагглютинин (ФГА), конканавалин А (Кон А) и экстракт лаконоса (PWM); продукцию фактора, ингибирующего миграцию лейкоцитов (ФИМ); а также уровень иммуноглобулинов IgA, IgM и IgG в крови (табл. 16).

Таблица 16

Общая оценка иммунного статуса

В случае отклонений, выявленных на этом уровне исследований, или при наличии других симптомов иммунологической недостаточности эти же авторы рекомендуют производить дополнительные иммунологические исследования с целью выявления эффективности функционирования отдельных звеньев системы иммунитета, в частности определение фенотипа лимфоцитов, количества Т-супрессоров, Т-хелперов, киллерных клеток, реактивности на антиген, содержание компонентов комплемента, IgE, IgD, секреторных IgA, свободных κ– и λ-цепей иммуноглобулинов и т. п. Большой интерес представляет предложение А. Н. Чередеева и Л. В. Ковальчук (1997) использовать для оценки иммунного статуса организма тесты по патогенетическому принципу, т. е. оценивать с помощью набора специальных маркеров состояние иммунокомпетентных клеток по их способности осуществлять свои главные функции. Этих функций пять: 1) распознавание, 2) активация, 3) пролиферация, 4) дифференциация и 5) регуляция.

Особенности иммунитета у детей. Во время внутриутробного развития у плода формируются центральные органы иммунитета, возникают различные иммунокомпетентные клетки, системы интерферонов, комплемента, макрофагов, главная система гистосовместимости, которые и обеспечивают как в процессе эмбриогенеза, так и в постнатальном периоде иммунную защиту организма.

Развивающийся плод содержит аллоантигены, но они не отторгаются во время беременности потому, что иммунная система матери проявляет к его антигенам толерантность. Она зависит от того, что, во-первых, клетки трофобласта плаценты содержат мало антигенов гистосовместимости. Во-вторых, плацента, в силу ее морфологических и функциональных особенностей, обладает способностью избирательно пропускать вещества из крови матери к плоду и в обратном направлении (плацентарный барьер).

В-третьих, женский организм, плацента и плод синтезируют ряд белковых (α-фетопротеин, уромодулин и др.) и небелковых факторов (эстрогены, прогестерон, простагландины Е1 и Е2), которые подавляют реакции отторжения. Но особенно важную роль в сохранении плода играют Т-лимфоциты, появляющиеся у него на 12-й неделе жизни. В частности, Т-супрессоры обеспечивают формирование иммунологической толерантности к собственным белкам плода, а также подавляют действие проникающих в него Т-цитотоксических лимфоцитов матери на аллоантигены самогmо развивающегося плода. Супрессорная активность иммунной системы ребенка в отношении лимфоцитов матери сохраняется на протяжении первого года жизни, но она регулируется после 1-й недели с помощью особой субпопуляции лимфоцитов – Т-контрсупрессоров.

Примерно на 7 – 8-й неделе развития плода у него в крови появляется система комплемента. В течение эмбрионального периода происходит также созревание В-лимфоцитов. В результате антигеннезависимой стадии дифференцировки, протекающей в печени плода, из клеток-предшественников В-лимфоцитов возникает большое количество различных клонов зрелых В-лимфоцитов. Клетки каждого клона несут на своих мембранах IgM и IgD, обладающие только одной антительной специфичностью. Именно в процессе образования зрелого В-лимфоцита происходит формирование генов иммуноглобулина путем выбора соответствующих V-, J-, D– и С-генов, которые и определяют антительную специфичность каждого клона В-лимфоцитов. Зрелые В-лимфоциты появляются у плода между 8-й и 10-й неделями его развития. В случае контакта плода с антигенами в его крови появляются антитела класса IgM. Содержание же антител IgG у плода к 17-й неделе развития составляет около 0,1 г/л. В самые последние недели беременности у плода содержание IgG существенно возрастает, но не за счет синтеза плодом, а вследствие активного транспорта антител IgG от матери через плаценту. Эти антитела, наряду с антителами, передаваемыми через молозиво и грудное молоко матери, и формируют пассивный иммунитет, защищающий ребенка в первые 3 – 6 мес. от различных инфекционных заболеваний.

Реакции клеточного иммунитета против некоторых возбудителей обеспечиваются путем передачи плоду трансфер-фактора от матери через плаценту. Иммуноглобулины других классов через плаценту не проходят. Секреторные IgA появляются у плода в ограниченном количестве к 3 – 4-му мес. его жизни.

Здоровый ребенок рождается, имея сформировавшиеся центральные органы иммунитета и различные иммунокомпетентные клетки, но его иммунные системы функционируют в первые месяцы жизни недостаточно активно.

У новорожденных в крови содержание компонентов системы комплемента С1, С2, С3, С4 примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых, ослаблены процессы активации системы комплемента, особенно по альтернативному пути. Все это определяет низкую опсоническую активность крови у них. Продукция интерлейкинов и интерферонов у новорожденных также ниже, чем у взрослых. Вследствие этого противовирусный иммунитет у них ослаблен. Новорожденные и дети первых месяцев жизни особенно восприимчивы к респираторно-синцитиальному вирусу и вирусу энцефаломиокардита. Фагоцитоз у новорожденных часто оказывается незавершенным, слабее проявляются миграция и хемотаксис фагоцитов, понижена продукция фактора, тормозящего миграцию макрофагов. У новорожденных детей реакция бласттрансформации проявляется слабо, низка активность Т-цитотоксических лимфоцитов и NK-клеток. Кожные пробы при постановке ГЧЗ отрицательны.

В период жизни между 2-м и 6-м месяцами у ребенка собственный синтез IgG протекает слабо. Первичный иммунный ответ проявляется синтезом антител класса IgM. К концу первого года жизни содержание IgG составляет примерно 50 – 60 %, а IgA – лишь около 30 % содержания этих антител соответственно у взрослых. Секреторные иммуноглобулины класса IgA появляются в секретах после 3-го мес. жизни. В течение первых четырех лет их концентрация в некоторых секретах в 4 – 5 раз ниже, чем у взрослых, поэтому местный иммунитет в это время понижен. Из-за недостатка секреторных IgA в кишечнике дети часто страдают пищевой аллергией.

Лимфоидные органы ребенка раннего возраста отвечают на патогены выраженной гиперплазией, сохраняющейся долгое время после инфекции. Лимфаденопатия наблюдается при любом воспалительном процессе, а в лимфатических узлах возбудители могут сохраняться долгое время.

В процессе развития ребенка наблюдаются определенные критические периоды, когда на антигенное воздействие иммунная система дает неадекватный или даже парадоксальный ответ. Он может быть очень слабым, недостаточным для защиты, или, наоборот, чрезмерным, гиперергическим (аллергическим).

Первый из этих периодов наблюдается у новорожденных (в первые 29 дней жизни). Он проявляется в том, что на 5 – 7-е сут. происходит первое изменение лейкоцитарной формулы крови: нейтрофилез сменяется относительным и абсолютным лимфоцитозом. Гуморальный иммунитет обеспечивается в основном материнскими антителами. Фагоцитоз имеет незавершенный характер, хемотаксис и миграция фагоцитов ограничены, отмечается низкая активность системы комплемента и слабая опсонизация микробов. Из-за низкой активности иммунной системы ребенок очень восприимчив не только к патогенным, но и ко многим условно-патогенным возбудителям и некоторым вирусам. Именно в этот период у детей часто происходит генерализация гнойно-воспалительных заболеваний, сопровождающаяся септическим состоянием.

Второй критический период приходится на 3 – 6-й месяцы жизни. Он характеризуется ослаблением пассивного гуморального иммунитета в связи с исчезновением материнских антител. Сохраняется выраженный лимфоцитоз в крови. На проникновение большинства антигенов наблюдается первичный иммунный ответ с преобладающим синтезом антител IgM, клетки иммунной памяти не образуются. Такой тип иммунного ответа наблюдается и при вакцинации против столбняка, дифтерии, коклюша, кори, полиомиелита. Лишь после 2 – 3 повторных введений антигена происходит вторичный иммунный ответ с преобладающим синтезом IgG и появлением клеток иммунной памяти. У детей по-прежнему высокая чувствительность к респираторно-синцитиальному вирусу, аденовирусам, вирусам парагриппа, сохраняется недостаточность местного иммунитета (повторные острые респираторные вирусные инфекции). В этот период выявляются наследственные иммунодефициты.

Третий критический период – второй год жизни, когда контакты ребенка с внешним миром расширяются. В это время происходит переключение синтеза антител с класса IgM на класс IgG, вначале появляются антитела IgG1 и IgG3, позднее – IgG2 и IgG4. Однако сохраняется слабая активность местного иммунитета. Дети по-прежнему восприимчивы к вирусным заболеваниям. Они особенно склонны к повторным вирусным и бактериальным заболеваниям дыхательного тракта. Нередко проявляются незначительные аномалии иммунной системы, иммунопатологические диатезы, иммунокомплексные болезни.

Четвертый критический период падает на 4 – 6-й годы жизни. В этот период происходит второй перекрест в содержании форменных элементов крови. Концентрация антител IgG и IgM достигает величин этих показателей у взрослых, но уровень IgA в крови остается еще низким, повышается содержание IgE. Системы местного иммунитета еще не достигают окончательного развития. В этот период выявляются поздние иммунодефициты, наблюдаются различные хронические заболевания.

Пятый критический период приходится на подростковый возраст: у мальчиков – с 14 – 15 лет, у девочек – с 12 – 13 лет. В результате секреции половых гормонов (андрогенов) происходит подавление клеточного и стимуляция гуморального иммунитета. Снижается содержание в крови IgE. Наблюдается новый подъем частоты аутоиммунных, воспалительных и лимфопролиферативных заболеваний.

В указанные критические периоды формирования иммунной системы особенно часто выявляются наследственные изменения силы иммунного ответа, а также иммунопатологические состояния. Особенно тяжелые состояния у детей выявляются при таких иммунодефицитах, как агаммаглобулинемия, недоразвитие вилочковой железы, но они наблюдаются относительно редко.

Особенности иммунитета в пожилом и старческом возрасте. По мере старения организма главная функция иммунной системы – обеспечение генетического гомеостаза – постепенно ослабевает.

Распознавание чужеродных и аутоантигенов становится менее точным, эффективность иммунных реакций снижается. Все это приводит к появлению характерных для этого периода иммунопатологических синдромов: иммунного дефицита, усиления аутоиммунности, повышения уровня ЦИК, более частого возникновения доброкачественных моноклональных гаммапатий (гипериммуноглобулинемий). Следствием иммунного дефицита является снижение эффекта от иммунизации, падение титров антител в крови ниже защитного уровня, ослабление клеточных иммунных реакций и т. п.

Хотя при старении нарушаются функции различных звеньев иммунной системы, более всего страдает система Т-лимфоцитов. Это проявляется в снижении общего числа зрелых Т-лимфоцитов в крови, в ослаблении их иммунного ответа на поликлональные митогены (фитогемагглютинин, конканавалин А). Снижается клеточный и гуморальный ответ на Т-зависимые антигены, уменьшается количество Т-хелперов, выработка интерлейкина-2, антител классов IgG и IgA; понижается фагоцитарная активность макрофагов и нейтрофилов, страдают и другие функции. В значительной степени эти изменения в иммунитете при старении обусловлены возрастной инволюцией тимуса, в результате которой уменьшается выработка тимических гормонов, а следовательно, и созревание Т-лимфоцитов. Важнейшим следствием изменения функций иммунной системы в этом периоде является повышение чувствительности к инфекциям. Они протекают более тяжело, нередко принимают затяжное течение с переходом в хронические формы. В этом возрасте чаще наблюдаются внутрибольничные заражения, в том числе условно-патогенной микрофлорой. Нередко возникают осложнения в виде пневмоний, циститов, пиелоциститов и т. п. Снижение иммунитета благоприятствует развитию опухолевых заболеваний.

Профилактика нарушений иммунитета в этом возрасте заключается в коррекции питания, углеводного, жирового обмена и в проведении общеукрепляющих мероприятий. Применение иммуномодуляторов должно проводиться в каждом случае с учетом иммунного статуса.

Один и тот же возбудитель вызывает инфекционный процесс различной тяжести у разных индивидуумов – от легкой (иногда латентной) формы болезни до тяжело протекающего заболевания. Это зависит не только от степени вирулентности возбудителя и его заражающей дозы, но и, в значительной мере, от возраста и интенсивности защитных реакций организма. Как известно, на один и тот же антиген у разных людей иммунный ответ может проявляться по сильному или слабому типу, что зависит от функции Ir-генов. Точно так же, по-видимому, защитные механизмы естественного иммунитета в отношении одного и того же возбудителя у разных людей проявляются по сильному или слабому типу, что также зависит от функции определенных генов.

Все процессы жизнедеятельности в конечном счете регулируются генетической системой, которая, воспринимая поступающие в клетки органов химические сигналы, отвечает на них изменением работы соответствующих генов, контролирующих эти процессы.

В настоящее время можно считать установленным, что развитие инфекционного процесса контролируется на всех его стадиях двумя категориями генов. Одна их них – система Ir-генов – определяет интенсивность гуморального и (или) клеточно-опосредованного иммунного ответа к данному возбудителю. Другая – контролирует степень естественного иммунитета (резистентности) к возбудителю.

Так, изучение механизмов развития инфекционного процесса у мышей, обусловленного Salmonella typhimurium, позволило идентифицировать ряд генов резистентности, в том числе Ity, Lps, xid и др.

Ген Ity (англ. immunity to typhimurium) регулирует способность организма животного подавлять размножение S. typhimurium в клетках СМФ (РЭС). Этот ген представлен двумя аллелями; доминантным является аллель резистентности Ity^r (англ. resistant), рецессивным – Ity^s (англ. susceptible).

Локус Ity оказался аналогичным гену Lsh, контролирующему размножение Leishmania donovani в клетках СМФ, и гену BCG, который контролирует размножение Mycobacterium bovis (BCG) во внутренних органах мыши. Следовательно, единый ген Ity/Lsh/BCG оказался универсальным геном, определяющим естественный иммунитет животного к разным видам микроорганизмов.

Ген Lps контролирует устойчивость животного к действию эндотоксина (ЛПС). Дефект этого гена приводит к снижению активности макрофагов у мышей. Макрофаги теряют способность активироваться не только ЛПС, но и таким сильным активатором этих клеток, как BCG. У них снижается продукция монокинов и других медиаторов. Вместе с тем у мышей обнаружен еще один локус, отличный от Lps, который также определяет чувствительность мышей к S. typhimurium. Все указанные гены проявляют свое действие в первой, начальной стадии инфекции S. typhimurium. Их эффект связан с активацией ранних механизмов иммунной защиты. В период же формирования иммунитета против возбудителя начинают действовать другие гены.

Ген xid связан с Х-хромосомой, дефектный аллель xid-гена определяет недостаточность гуморального иммунитета (англ. X-linked immunodeficiency).

У мышей с таким показателем нарушается дифференцировка клеток Lyb5^– в Lyb5⁺, в результате чего резко понижается образование антител IgM и IgG, необходимых для обеспечения гуморального иммунитета на поздней стадии инфекции. Однако нарушения функции Т-лимфоцитов и макрофагов не отмечено.

Ген nu влияет на активность Т-лимфоцитов на поздней стадии инфекции и, возможно, на переход болезни из острой формы в хроническую. Однако функции nu-гена, как и генов главной системы гистосовместимости мышей (H-2 генов), оказывающих влияние на течение инфекционного процесса, изучены слабо.

Ген поздней чувствительности мышей к сальмонеллезной инфекции определяет чувствительность их на поздней стадии инфекции: мыши погибают при внутрибрюшинном заражении на 4 – 5-й неделе заболевания, поэтому был обозначен как ген i/p (англ. intraperitoneally). Однако мыши погибают и при других способах заражения, поэтому ген получил новое обозначение Ity-2. Его хромосомная локализация пока не определена, а рецессивный характер наследования признака чувствительности не сцеплен с Х-хромосомой. Возможно, этот ген аналогичен Ir-гену.

При инфекционных процессах нередко наблюдается супрессия иммунного ответа хозяина на возбудителя. Она обусловлена активацией различных типов супрессорных клеток, в том числе Т-супрессоров и макрофагов. В результате иммуносупрессии снижается пролиферация Т– и В-лимфоцитов, синтез ИЛ-1, ИЛ-2, простагландинов, страдает функция представления антигенов иммунокомпетентным клеткам и т. п.

Индукция супрессии на антигены подавляется клетками Т-контрсупрессорами. Выраженность супрессии иммунного ответа, возможно, связана с генами Ity и Lps.

Изучение системы генов восприимчивости мышей к S. typhimurium показало, что эти гены контролируют все иммунологические реакции животного против возбудителя. Защита от возбудителя в месте его проникновения через слизистые оболочки, кроме секреторных IgA, контролируется геном Lps, подавление его размножения в системе мононуклеарных фагоцитов в ранней стадии – геном Ity. На поздних стадиях инфекции важную роль в механизмах защиты играют гены xid, nu, Ity-2 и другие категории генов, контролирующих иммунологические реакции организма.

Вряд ли можно сомневаться в том, что аналогичные гены, определяющие предрасположенность к различным заболеваниям или контролирующие их развитие по сильному или слабому типу, имеются и у человека. В частности, давно установлено, что у людей с разной системой изоантигенов эритроцитов существует неодинаковая генетическая предрасположенность к тем или иным инфекционным заболеваниям. Например, лица с группой крови А более устойчивы к брюшному тифу, но у них чаще формируется хроническое бактерионосительство S. typhi. У лиц, имеющих группу крови 0, такое бактерионосительство наблюдается наиболее редко. Тяжелые гнойно-септические заболевания, в том числе стафилококковой природы, чаще бывают у лиц, имеющих группу крови А и АВ, и реже у людей с группой крови 0 и В.

Установлена также определенная генетическая предрасположенность к тем или иным заболеваниям у людей с определенным фенотипом главной системы гистосовместимости (HLA). Например, опасность заболеть анкилозирующим спондилитом у лиц с фенотипом HLA-B27 составляет 90 %. Люди с этим фенотипом чаще болеют инфекционным иерсиниозным артритом и болезнью Рейтера. Лица с фенотипами HLA-A2, HLA-B5, HLA-B12 значительно чаще по сравнению с другими людьми болеют ревматизмом, гломерулонефритом и рожистым воспалением. Лица с фенотипом HLA-Bw15 в 6 раз, а с фенотипом HLA-B12 в 3 раза более подвержены опасности заболеть менингококковыми инфекциями, чем лица с фенотипом HLA-A1.

Механизмы, определяющие такую зависимость между предрасположенностью людей к различным заболеваниям, генами главной системы гистосовместимости и антигенами эритроцитов крови, сейчас интенсивно изучаются.

В свете этих новых данных открываются и новые пути фенотипической коррекции генетического контроля иммунного статуса организма.