2.9. Лидокаин

Когда-то давно, в 1996 году в прорабатываемых мною тренировочных заданиях для команды школьников Российской Федерации – потенциальных участников Международной химической олимпиады, мой взгляд зацепился за фразу: «Сидя в кресле стоматолога, химик в первую очередь хочет знать, из чего сделан материал для зубной пломбы». Тогда мне казалось, что, сидя в кресле стоматолога, любой человек, в том числе и химик, думает о том, когда же он сможет из этого кресла выбраться. Шли годы, и после очередного визита к зубоврачевателю я понял, что помимо интереса к тому, сколько еще осталось терпеть его упражнения по гравировке моих зубов, у меня таки появляется интерес к химии стоматологического дела, и я решил собрать про одно из веществ – то, которое маскирует неприятные ощущения при удалении и сверлении зубов, чуть побольше информации. Это вещество – лидокаин.

История лидокаина началась в 1943 году в душном подвале одного из корпусов Университета Стокгольма: два молодых человека сидели друг напротив друга – один был обнажен по пояс, а другой держал в руках шприц, заполненный раствором адреналина.

Хотя дело происходило в разгар Второй мировой в городе, который был наводнен шпионами всевозможных разведок, обнаженный по пояс молодой человек (это был студент Бернгт Люндквист) вовсе не был привязан к стулу и не готовился к допросу с пристрастием. Люндквист вместе с другом и коллегой, молодым преподавателем Нильсом Лофгреном испытывали препарат, который получила группа химиков-органиков, работавших под руководством Лофгрена.

Люндквист только что сделал себе инъекцию раствора белых кристаллов, синтезированных еще одним химиком из этой группы – Ингой Фишер (Inga Fischer). Вещество, которое тогда еще называлось просто LL30, было новым анестетиком. Внезапно во время этих испытаний пульс Люндквиста упал до 25 ударов в минуту, и студент начал терять сознание, и Лофгрен вернул подчинённого к жизни с помощью адреналинового шприца – обо всем этом как о смешном казусе гораздо позже, в 1960-е годы Лофгрен рассказывал в одной из телепередач, куда его пригласили.

Лидокаин

В итоге оказалось, что в малых концентрациях LL30 практически безопасен, и опять же – объектом для подбора таких концентраций были собственные пальцы ученых. Но и даже подобрав безопасную для работы сердца дозу LL30, Люндквист и Лофгрен обнаружили один побочный эффект нового болеутоляющего – оно понижало координацию движений, и химики, добиравшиеся с работы до дома на велосипедах, управлялись с железными конями не без труда.

В наши дни соединение LL30 известно под названием «лидокаин», и оно избавило огромное количество людей (в том числе и меня) от страха перед дантистами именно благодаря своему применению в стоматологии. Небольшой укольчик лидокаином «замораживает» ваш рот так, что вы не чувствуете ни бормашину, ни щипцы зубоврачевателя или зубоудалятеля соответственно. Это замечательное соединение применяется в виде анестетика с 1946 года, первоначально оно фигурировало на рынке под названием «ксилокаин», так как его долгое время считали производным углеводорода ксилола.

Чаще всего мы сталкиваемся с лидокаином в зубном кабинете, хотя он (лидокаин, конечно, а не зубной кабинет) применяется для местной анестезии и в других областях медицины, где его вводят либо также с помощью инъекции, либо в виде крема-пасты. Еще одно медицинское использование лидокаина – средство против аритмии, эта его роль стала знаменитой после того, как в 1960 году лидокаин использовался для лечения болезни сердца президента США Дуайта Эйзенхауэра.

После своих успешных (хотя и балансировавших на грани дозволенного) экспериментов Люндквист и Лофгрен продали права на препарат небольшой фармацевтической компании. Права были проданы за небольшую сумму денег и значительную долю от последующих доходов компании.

Вот тогда и началась история фармацевтического гиганта – компании Astra, которая в 1999 году объединилась с британской Zeneca. Продажа за долю от прибыли оказалась удачным вложением – в пятидесятые годы Лофгрен входил в первую двадцатку датчан с наиболее высокими доходами, заметим, получая значительно больше денег, чем высший менеджмент Astra. Увы, но в наше время такое распределение прибыли между собственно изобретателем и менеджерами компании, эксплуатирующей его изобретение, кажется невероятным.

И еще одна вещь, которая отличает ситуацию с продвижением лидокаина на рынки тогда от ситуации с продвижением нового препарата на рынки сейчас. В своей докторской диссертации Лофгрен описывал лидокаин как синтетический анестетик, и, очевидно, в наши дни это словосочетание насторожило бы многих, предпочитающих «натуральные» препараты. В данном случае использовать натуральный заменитель лидокаина не стоит: в большинстве стран такая замена может закончиться тюремным сроком, поскольку единственной полностью несинтетической и «натуральной» альтернативой лидокаину является кокаин. На самом деле, конечно, лидокаин не встречается в природе, ни одно растение его не вырабатывает, но и лидокаин, и другие местные анестетики из того же класса соединений, что и лидокаин, представляют собой не что иное, как вещества, при получении которых ученые в качестве «шаблона» брали молекулу кокаина, пытаясь получить соединение, способное к местному обезболиванию, но лишенное нежелательных побочных эффектов, характерных для кокаина.

Новокаин

До лидокаина наиболее часто применявшимся в клинической практике анестетиком был новокаин. Лидокаин при этом является шагом вперед – в водном растворе новокаин быстро разрушается, и для инъекции необходимо готовить свежий его раствор, что не всегда удобно. Благодаря замене фрагмента – С(О) – О– на фрагмент – С(NH) – О– лидокаин гораздо более устойчив в водном растворе.

Главными молекулярными мишенями этих и новокаина и лидокаина являются белки, образующие к клетке ионный каналы нейронов. Анестетики блокируют эти каналы, останавливая поступление в нейроны ионов натрия, с помощью которых клетки передают сигналы, которые расшифровываются нашим мозгом как болевые ощущения.

Люндквист недолго наслаждался славой и удачей – он погиб в результате несчастного случая в 1953 году; удивительно, но этот несчастный случай не был связан с экспериментами, которые он любил ставить на себе. Лофгрен некоторое время занимал должность профессора органической химии в Университете Стокгольма, однако из-за трений с администрацией университета и несогласия с путем развития шведской системы высшего образования подал в отставку в 1964 году. Процент отчислений «за лидокаин» позволял вести ему безбедную жизнь, но и он не успел ею насладиться, умерев в 1967 году.

И только Инга Фишер, впервые проведшая синтез лидокаина, реализовала себя как химик. Бросив в итоге синтетическую работу, она занялась квантовой химией и в итоге стала почетным профессором Университета Стокгольма. Она умерла в возрасте 90 лет, в 2008 году через семь лет после того, как AstraZeneca продала большую часть своего бизнеса, связанного с лидокаином. Правда, к тому времени срок действия патента Лофрена и Люндквиста уже истек.