8.8. Тетрациклин

Выше было описано, как странствующие химики XVI–XVII веков добывали стратегическое сырье для производства пороха, перелопачивая землю скотных дворов, однако получение чего-то полезного из отходов и грязи для химии является не то чтобы неординарным, а даже вполне закономерным. Этот сюжет о замечательном веществе, также «отрытым из грязи», но уже в гораздо более близкую к нам историческую эпоху, чем расцвет порохового оружия, – тетрациклине. Это замечательное вещество лишний раз подтверждает поговорку «грязь и деньги ходят вместе», но не в фигуральном, как это обычно интерпретируется, а в самом что ни на есть прямом смысле.

Открытие пенициллина, антибиотика, подавляющего и угнетающего рост и размножение болезнетворных бактерий, стало революцией в медицине. Промышленное производство пенициллина позволило спасти огромное количество жизней во время Второй мировой войны (главным образом имеется в виду – жизней американских солдат и на Тихоокеанском театре военных действий, где из-за особенностей климата любая царапина грозила инфекцией, воспалением и заражением крови). По окончании войны исследователи начали активный поиск других антибиотиков, поскольку многие фармацевтические компании хотели найти новое чудо-средство.

Тут (точнее, еще во время Второй мировой) и начинается история открытия тетрациклина. В 1943 году известный специалист по патологии растений Бенджамин Даггар достиг предельного возраста 70 лет для американского профессора и был с почестями отправлен на пенсию. Суровый мир западной науки, однако, – 70 лет и ты не имеешь право вести занятия. Однако Даггар был весьма активным 70-летним профессором в отставке и быстро нашел себе место под солнцем: его приняла в штат в качестве консультанта одна химическая компания. Может, мир суровой западной науки оказался суров, а скорее сам Даггар был полон сил, но его консультации не сводились к ритуальному похрапыванию на заседаниях, посвященных обсуждению научных проблем, крепкий старик лично работал руками в лаборатории.

Узкой специализацией Даггара были почвенные грибки. Он знал, что пенициллин выделен из грибков, и, представляя о существовании тысяч и тысяч различных видов почвенных грибков, он решил попытать счастья с другими грибками, поэтому начал собирать коллекцию почв по всей стране от восточного до западного побережья, выращивать грибки и смотреть, а не обладают ли антибактериальными средствами вещества, выделяемые этими грибками. Сформированная на новом месте работы научная группа Даггара только и успевала проводить испытания биологической активности выделений грибов.

В 1945-м исследователи обнаружили, что один из почвенных грибков, спокойно проживавших доселе в почве из поймы Миссури, выделяет кристаллы желтого вещества, проявляющего свойства антибиотика. Этот антибиотик получил название «ауреомицин» – от «aureus» – золото и «mykes» – грибы (все по латыни), а гриб, который подарил исследователям этот антибиотик, получил логичное Streptomyces aureofaciens. Ауреомицин впервые появился на рынке лекарственных препаратов в 1948 году.

Ауреомицин, он же хлортетрациклин

Этот препарат оказался первым из семейства тетрациклинов, общее название класс антибиотиков получил благодаря тому, что молекулы этих препаратов содержат четыре циклические системы, связанные друг с другом. В ауреомицине содержится атом хлора, поэтому очень часто его также называют «хлортетрациклин». Вскоре были открыты и другие антибиотики тетрациклинового ряда: в 1949 году исследователи из Pfizer выделили окситетрациклин, опять же из почвы, коммерческое название этого соединения – террамицин. Сам тетрациклин был впервые выделен в 1953-м.

Тетрациклин

Тетрациклины получили повсеместное распространение главным образом из-за определенного преимущества по отношению к антибиотикам пенициллинового ряда. Во-первых, они работают против как грамположительных, так и грамотрицательных болезнетворных бактерий, в то время как пенициллины угнетают только грамположительные микроорганизмы, а во-вторых, принимать тетрациклины можно перорально, чего нельзя сказать о большинстве пенициллинов.

Действие тетрациклинов основано на том, что ним мешают бактериям производить белки, необходимые для их жизнедеятельности. Помимо терапии тетрациклины используются в качестве пищевых добавок для некоторых видов животных, таких как свиней и птицы (травоядных, в особенности мясомолочных тетрациклинами точно не подкармливают, так как эти антибиотики неизбирательны, могут загубить кишечную флору коровы, а корова, не имея возможности сама перерабатывать целлюлозу растений в глюкозу, пользуется помощью бактерий, живущих в ее ЖКТ. Короче, сами представьте себе печальную судьбу крупного рогатого скота, потерявшего возможность переваривать свою основную пищу…). В присутствии тетрациклинов в пище свиньи и птица не только не болеют, но и растут лучше. Увы, но такой способ применения привел к увеличению количества штаммов бактерий, резистентных (то есть устойчивых) к действию тетрациклинов. К счастью, комбинированная терапия с применением тетрациклина и другого антибиотика увеличивает противобактриальное действие и не дает развиваться резистентности.

Ряд тетрациклиновых препаратов применяется до сих пор, постоянно создаются их новые модификации – это делается с помощью методики, известной как полусинтез. Суть такого подхода заключается в том, что тетрациклиновый каркас производится тружениками-грибками, а затем химики обрабатывают эти структуры напильником в колбе, модифицируя их, – такой подход позволяет избежать многих дорогостоящих стадий синтеза. Один из таких полусинтетических тетрациклинов – тигециклин, который проявляет активность по отношению к известному возбудителю больничных инфекций – метицилин-резистентному золотистому стафилококку, начал использоваться в клинической практике с 2005 года. Считается, что наиболее эффективный антибиотик тетрациклинового ряда – доксициклин, который справляется с возбудителями бубонной чумы и лихорадки Лайма.

Доксициклин

Однако самым интересным моментом в истории про тетрациклины является то, что сам тетрациклин применялся в качестве антибиотика еще во II тысячелетии до н. э. людьми, которые не шибко морочились ни проблемами борьбы с бактериальными инфекциями, ни проблемами гигиены. Три десятилетия назад Джордж Армелагос, антрополог из Университета Эмори (США), изучал человеческие кости представителей нубийской цивилизации, располагавшейся когда-то на территории современного Судана. Было обнаружено, что при облучении ультрафиолетом кости давали желто-зеленый флуоресцентный сигнал, характерный для тетрациклина, затем тетрациклин был обнаружен в костях с помощью метода масс-спектрометрии.

Дальше – больше: анализы показали, что тетрациклин принимали все члены общины, останки которых антропологи анализировали, – даже дети. Предполагается, что причина малоестественной подпитки антибиотиками – древнее нубийское пиво – ферментированная кашица, ничуть не напоминающая пиво сегодняшнее. Зерно, использовавшееся пивоварами, хранилось в грязных емкостях, в которых почвенные микроорганизмы Streptomyces цвели и размножались, вырабатывая тетрациклин. В результате оказалось, что товарищи из Нубии, потреблявшие это пиво, отличались немеряным по тем временам здоровьем: анализ костей показал, что их обладатели не болели инфекционными заболеваниями, – тот самый случай, когда пиво с утра было не только вредно, но и полезно.

История тетрациклина интересна и поучительна. Случайно выведенное в грязных чанах нубийскими пивоварами, это вещество было осознанно найдено в грязи спустя века и используется до сих пор.