Часть четвертая

Эти сцены <…> почему они сохраняются нетронутыми год за годом, если только они не сделаны из чего‑то сравнительно долговечного?

Вирджиния Вулф “Итог” (1939)

20. Возвращение к сложной памяти

Когда я только начинал изучать биологические основы памяти, я сосредоточился на ее формировании, возникающем при трех простейших формах обучения: привыкании, сенсибилизации и выработке классического условного рефлекса. Я выяснил, что, когда простая форма двигательного поведения изменяется под действием обучения, эти изменения непосредственно затрагивают нейронные цепи, ответственные за данную форму поведения, и меняют силу существующих связей. Память, записанная в нейронной цепи, сразу после этого уже может считываться.

Это открытие дало нам первые сведения о биологии имплицитной памяти – формы памяти, которая считывается бессознательно. Имплицитная память обеспечивает не только простые навыки восприятия и моторные навыки, но также в принципе и пируэты Марго Фонтейн, и технику игры на трубе Уинтона Марсалиса, и точные удары Андре Агасси, и движения ног любого взрослого человека, едущего на велосипеде. Имплицитная память служит проводником в устоявшейся повседневной деятельности, не контролируемой сознанием.

Более сложные формы памяти, вдохновившие меня на первые исследования (эксплицитная память людей, предметов и мест), считываются сознательно и обычно могут находить выражение в образах или словах. Эксплицитная память устроена намного сложнее, чем простой рефлекс, который я изучал у аплизии. Ее обеспечивают сложнейшие нейронные сети гиппокампа и средней части височной доли, и есть множество мест, где она может храниться.

Эксплицитная память высокоиндивидуальна. Некоторых людей такие воспоминания никогда не покидают. К таким людям относилась Вирджиния Вулф. Ее детские воспоминания всегда оставались где‑то на грани сознания, готовые явиться по первому зову и стать частью событий повседневной жизни, и она умела необычайно точно и подробно описывать события прошлого. Поэтому воспоминания Вирджинии Вулф о своей матери были свежи даже через много лет после ее смерти: «…она была там, в самом центре великого собора, который зовется детством, была там с самого начала. Мое первое воспоминание – о том, как я сидела у нее на коленях. <…> Затем я вижу ее в белом халате на балконе. <…> Чистая правда, что я неотступно думала о ней, пока мне не исполнилось сорок четыре, несмотря на то что она умерла, когда мне было тринадцать… эти сцены <…> почему они сохраняются нетронутыми год за годом, если только они не сделаны из чего‑то сравнительно долговечного?”

Другие люди вспоминают прошлое лишь от случая к случаю. Я периодически задумываюсь о прошлом и вспоминаю тех двух полицейских, которые в день перед Хрустальной ночью пришли к нам в квартиру и приказали ее покинуть. Когда такие воспоминания всплывают в сознании, я как будто снова вижу этих людей и ощущаю их присутствие. Я могу зрительно представить встревоженное лицо мамы, физически почувствовать испытанный тогда страх и отметить, как уверенно действовал мой брат, когда брал с собой свои коллекции монет и марок. Когда я помещаю эти воспоминания в воображаемое пространство нашей маленькой квартиры, остальные детали на удивление отчетливо всплывают в моей памяти.

Мы вспоминаем события прошлого в подробностях примерно так, как сновидения, как будто мы смотрим фильм, в котором сами играем главную роль. Мы можем вспомнить даже свое эмоциональное состояние в тот или иной момент времени, хотя зачастую и в сильно упрощенном виде. Я до сего дня отчасти помню те эмоции, которые вызвал у меня мой первый сексуальный опыт с нашей домработницей Митци.

Как писал Теннесси Уильямс в пьесе “Молочный фургон здесь больше не останавливается”, описывая то, что мы теперь называем эксплицитной памятью, “тебе когда‑нибудь приходило в голову <…> что вся жизнь – это воспоминания, кроме одного мгновения настоящего, которое проходит так быстро, что ты едва успеваешь его уловить? Все это и правда воспоминания <…> кроме каждого уходящего мгновения”.

Эксплицитная память дает нам возможность преодолевать пространство и время и воскрешать события и эмоциональные состояния, которые давно ушли в прошлое, но каким‑то образом продолжают жить в нашем сознании. Но когда мы вызываем в памяти какое‑то воспоминание (не имеет значения, насколько важное), мы выполняем больше работы, чем когда просто смотрим на фотографию в альбоме. Воскрешение событий в памяти – творческий процесс. По-видимому, наш мозг сохраняет только основу воспоминания. Когда мы вызываем его в памяти, основа проходит доработку и реконструкцию, в ходе которой в ней что‑то пропадает, а что‑то добавляется, что‑то уточняется, а что‑то искажается. Какие биологические процессы позволяют мне пересматривать историю собственной жизни с такой эмоциональной отчетливостью?

Когда мне исполнилось шестьдесят, я наконец набрался смелости, чтобы вернуться к изучению гиппокампа и эксплицитной памяти. Мне давно хотелось знать, применимы ли какие‑то фундаментальные молекулярные принципы, которые мы открыли, изучая нейронную цепь простого рефлекса у аплизии, к сложным нейронным цепям головного мозга млекопитающих. К 1989 году в науке было совершено три серьезных прорыва, дававших возможность исследовать этот вопрос в лаборатории.

Первым было открытие, что пирамидальные клетки гиппокампа играют ключевую роль в восприятии животными окружающего пространства. Вторым – открытие замечательного механизма синаптического усиления в гиппокампе, названного долговременной потенциацией. Многие исследователи считали, что этот механизм может лежать в основе эксплицитной памяти. Третьим прорывом, непосредственно связанным с моим молекулярным подходом к обучению, было изобретение эффективных новых методов генетической модификации мышей. Мы с коллегами собирались приспособить эти методы для исследований мозга и попытаться с их помощью изучить работу эксплицитной памяти в гиппокампе в таких же молекулярных подробностях, в каких мы исследовали имплицитную память у аплизии.

Новая эпоха началась в 1971 году, когда Джон О’Киф из Университетского колледжа Лондона сделал поразительное открытие, касающееся механизма обработки сенсорной информации в гиппокампе. Он обнаружил, что нейроны гиппокампа крысы регистрируют информацию не о какой‑то одной форме сенсорных ощущений (такой как зрение, слух, осязание или боль), а обо всем пространстве, окружающем животное, то есть об ощущении, зависящем от информации, поступающей от разных органов чувств. Затем О’Киф обнаружил, что в гиппокампе крысы содержится отображение (карта) окружающего пространства, а элементами этой карты служат пирамидальные клетки гиппокампа, которые обрабатывают информацию о месте. Более того, характер последовательности потенциалов действия этих нейронов так четко связан с определенными участками пространства, что О’Киф назвал их “клетками места”. Вскоре после этого открытия другие эксперименты, поставленные на грызунах, показали, что повреждения гиппокампа приводят к серьезным нарушениям способности животных к обучению навыкам, зависящим от пространственной информации. Это открытие свидетельствовало о том, что обнаруженная О’Кифом карта играет ключевую роль в восприятии пространства, то есть в нашем осознании окружающей среды.

Поскольку восприятие пространства возникает благодаря нескольким сенсорным ощущениям, это поднимало следующие вопросы: как совмещаются ощущения? как формируется карта пространства? как она, будучи сформированной, поддерживается?

Первые ключи к ответам на эти вопросы были получены в 1973 году, когда Терье Лемо и Тим Блисс, работавшие постдоками в лаборатории Пера Андерсена в Осло, открыли, что связи в нейронных проводящих путях, ведущих в гиппокамп кролика, могут усиливаться под действием краткого всплеска нейронной активности. Лемо и Блисс тогда еще не были знакомы с работами О’Кифа и не попытались исследовать работу гиппокампа в контексте памяти, связанной с какой‑то определенной формой поведения, как мы сделали с рефлексом втягивания жабр у аплизии. Вместо этого они применили подход, аналогичный тому, которым мы с Ладиславом Тауцем впервые воспользовались в 1962 году: они стали работать с нейронным аналогом обучения. Но их нейронный аналог был основан не на общеизвестных формах обучения, таких как привыкание, сенсибилизация и выработка классического условного рефлекса, а на нейронной активности как таковой. Они воздействовали на нейронный путь, ведущий в гиппокамп, очень быстрой последовательностью электрических стимулов (сто импульсов в секунду) и обнаружили, что в результате синаптические связи в этом пути усиливаются на время от нескольких часов до одного или нескольких дней. Лемо и Блисс назвали такую форму усиления синаптических связей долговременной потенциацией.

Вскоре выяснилось, что долговременная потенциация происходит во всех трех проводящих путях гиппокампа и что это далеко не единственный случай, где наблюдается подобный процесс. Долговременная потенциация оказалась целым набором слегка отличных друг от друга механизмов, каждый из которых увеличивает силу синапсов в ответ на стимуляцию разной частоты и характера. Долговременная потенциация сходна с долговременным усилением связей сенсорных нейронов с мотонейронами у аплизии: в обоих случаях наблюдается усиление синаптических связей. Но если долговременное усиление связей у аплизии имеет гетеросинаптическую природу и осуществляется за счет действия модуляторного нейромедиатора на гомосинаптический проводящий путь, то многие формы долговременной потенциации могут запускаться исключительно за счет гомосинаптической активности. Однако, как выяснили впоследствии и мы, и другие ученые, в преобразовании кратковременной гомосинаптической пластичности в долговременную гетеросинаптическую обычно задействованы нейромодуляторы.

В начале восьмидесятых Андерсен существенно упростил методику Лемо и Блисса, извлекая гиппокамп из мозга крысы, разрезая его на тонкие слои и помещая их в питательную среду. Это позволило ему наблюдать работу нескольких нейронных путей в определенном сегменте гиппокампа. Как ни удивительно, такие срезы мозга могут функционировать часами, если их правильно подготовить. Теперь вооруженные новым методом исследователи получили возможность изучать биохимию долговременной потенциации и наблюдать эффекты воздействия препаратов, блокирующих определенные компоненты передачи сигналов.

В ходе этих исследований начали выявляться основные вещества, задействованные при долговременной потенциации. В шестидесятых годах Дэвид Кертис, работая совместно с Джеффри Уоткинсом, открыл, что обычная глутаминовая аминокислота (глутамат) играет роль одного из главных нейромедиаторов в мозге позвоночных (впоследствии мы выяснили, что в мозге беспозвоночных тоже). Затем Уоткинс и Грэм Коллингридж установили, что глутамат воздействует в гиппокампе на два разных типа ионотропных рецепторов: AMPA и NMDA. AMPA-рецептор обеспечивает нормальную синаптическую передачу и реагирует на отдельные потенциалы действия в пресинаптическом нейроне. NMDA-рецептор, напротив, реагирует только на очень быстрые серии стимулов и требуется для долговременной потенциации.

Когда постсинаптический нейрон многократно стимулируют, как в экспериментах Блисса и Лемо, AMPA-рецепторы обеспечивают развитие сильного синаптического потенциала, который деполяризует клеточную мембрану на двадцать или даже тридцать милливольт. Эта деполяризация вызывает открывание ионных каналов NMDA-рецепторов, которые впускают в клетку кальций. Роджер Николл из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Гэри Линч из Калифорнийского университета в Ирвайне независимо друг от друга выяснили, что приток ионов кальция в постсинаптическую клетку при этом играет роль вторичного посредника (подобно циклическому АМФ), запуская долговременную потенциацию. Таким образом, NMDA-рецепторы способны переводить электрический сигнал синаптического потенциала в сигнал биохимической природы.

Эти биохимические реакции важны тем, что запускают молекулярные сигналы, которые могут передаваться по всей клетке и участвовать в длительных изменениях ее синапсов. В ходе этих реакций кальций активирует одну из киназ (так называемую кальциевую или кальмодулин-зависимую протеинкиназу), которая увеличивает синаптическую силу примерно на час. Николл впоследствии доказал, что приток кальция и активация этой киназы приводят к усилению синаптических связей за счет того, что вызывают сборку дополнительных AMPA-рецепторов и их встраивание в мембрану постсинаптической клетки.

Результаты исследований работы NMDA-рецепторов были с восторгом встречены нейробиологами, потому что показывали: эти рецепторы играют в нервной системе роль детектора совпадений. По своим каналам они пропускают в клетку кальций тогда и только тогда, когда отмечают совпадение двух нейронных событий, одного пресинаптического и одного постсинаптического. Для этого, во‑первых, пресинаптический нейрон должен быть активирован и выделять глутамат, а во‑вторых, AMPA-рецепторы постсинаптической клетки должны связывать глутамат и деполяризовывать клетку. Только в этом случае активируются NMDA-рецепторы, которые впускают в клетку кальций, вызывая долговременную потенциацию. Интересно, что еще в 1949 году психолог Дональд Хебб предсказал возможность обнаружения в мозге нейронного детектора совпадений, задействованного в обучении: “Когда аксон клетки A <…> возбуждает клетку B и многократно или постоянно участвует в ее активации, в одной из этих клеток или в них обеих происходят какие‑то процессы роста или метаболические изменения, и эффективность работы клетки A повышается”.

Аристотель, а вслед за ним британские философы-эмпирики и многие другие мыслители, предполагал, что обучение и память каким‑то образом обеспечиваются способностью к ассоциативной деятельности и формированию длительных мысленных связей между двумя идеями или раздражителями. Открытие NMDA-рецепторов и долговременной потенциации позволило нейробиологам выявить молекулярный и клеточный процесс, способный осуществлять эту ассоциативную деятельность.