В главе 7 мы видели, что организм самок млекопитающих всегда инактивирует одну из X-хромосом в каждой из своих клеток — чтобы уровень экспрессии генов X-хромосом у них оставался равным уровню экспрессии этих генов у самцов. Если женская клетка содержит три X-хромосомы, она отключает две из них. А если в клетке лишь одна X-хромосома, она так и остается включенной.

Отсюда следует довольно очевидное предсказание. Неважно, сколько X-хромосом в клетке, поскольку X-инактивация всегда будет гарантировать, что одна из них останется функционально активной. А следовательно, пока у человека содержится хотя бы одна X-хромосома в каждой клетке, этот человек будет совершенно нормальным и здоровым.

На самом деле это не так. Бывает, что женщины с одной-единственной X-хромосомой или с тремя X-хромосомами проявляют зримые патологические симптомы. Точно так же дело обстоит с мужчинами, наделенными двумя X-хромосомами в придачу к своей Y-хромосоме. Может быть, у таких людей не очень хорошо работает X-инактивация? Нет, вряд ли. Ведь X-инактивация — система весьма устойчивая. Маловероятно, что она будет всегда работать идеально (биология не знает таких примеров), но случайные нарушения ее функционирования не объясняют, почему все женщины с единственной X-хромосомой демонстрируют весьма схожие клинические симптомы.

У женщин с единственной X-хромосомой рост ниже среднего и недоразвиты яичники⁷. У женщин с тремя X-хромосомами рост выше среднего, а кроме того, в детском возрасте у них часто возникают трудности при обучении и наблюдается отставание в развитии⁸. У мужчин с двумя X-хромосомами (и, конечно, с Y-хромосомой) рост выше среднего, а яички у них могут отличаться сравнительно небольшими размерами, что приводит к пониженной выработке мужского гормона тестостерона. Для них также повышен риск возникновения трудностей при обучении⁹.

Данные симптомы могут очень расстраивать пациентов и их родителей, однако симптомы эти куда мягче, нежели те, что наблюдаются у больных с аномальным количеством аутосомных хромосом (вспомните синдромы Дауна, Эдвардса и Патау). Дело в том, что у X-хромосомы большие размеры, и большинство ее генов должным образом инактивируется вне зависимости от того, сколько копий этой хромосомы имеется в клетке. Однако некоторые гены не проходят нужной инактивации.

Чтобы разобраться в происходящем, вернемся к моменту зарождения яйцеклетки или сперматозоида. На определенной стадии процесса хромосомы выстраиваются попарно, а затем хромосомы каждой пары растаскиваются по противоположным краям клетки. Клетка делится, и в каждой ее «дочке» содержится по одной хромосоме из каждой пары. Это легко себе представить на примере женской клетки. Две X-хромосомы образуют пару, которую затем можно разделить — точно так же, как любую другую пару хромосом с номерами от 1 до 22. Но когда мужской организм создает сперматозоиды, возникает проблема. Мужские клетки содержат по одной крупной X-хромосоме и по одной крошечной Y-хромосоме. Они сильно отличаются друг от друга. Однако при формировании сперматозоидов X-хромосома и Y-хромосома должны ухитриться каким-то образом найти друг друга и образовать пару, несмотря на то, что они так непохожи.

Почему им все-таки удается это проделывать? Потому что на концах у каждой X- и Y-хромосомы имеется небольшая область, в которой они очень схожи. Это позволяет им узнавать друг друга и сближаться при делении клетки, «держась за руки» до тех пор, пока им не нужно будет разлететься по противоположным концам «танцпола».

Эти области именуются псевдоаутосомными зонами. В них содержатся гены, кодирующие белки. Кроме того, они защищены от подавления при X-инактивации. С генами псевдоаутосомной зоны клеточные механизмы вообще обращаются совершенно иначе, нежели с большинством других генов X-хромосомы. Такая картина распределения активированных и инактивированных генов, приводящая к возникновению заметных патологических симптомов у мужчин и женщин с неправильным количеством X-хромосом, стала четким биологическим признаком того, что клетка обладает возможностями для функционального разделения различных блоков ДНК. И в основе этих возможностей лежат фундаментальные процессы.

X-инактивация определяется распространением по хромосоме длинной некодирующей Xist-РНК, которую эта хромосома экспрессирует. Однако Xist-РНК не распространяется в псевдоаутосомные зоны. Такая защита псевдоаутосомных зон от ее проникновения показывает: в ходе своего развития наш геном обзавелся умением проводить демаркационную линию в ключевых местах. Некогда Жан-Люк Пикар из «Звездного пути» провозгласил по поводу вылазок Борга в пространство Федерации: «Эта линия должна быть проведена здесь, не дальше!»¹⁰. Мусорные области-инсуляторы препятствуют распространению ползучего геномного паралича, исходящего из Xist-локуса.

Рисунок 13.3 показывает, как эти области, избежавшие инактивации, вызывают изменения у обладателей неправильного количества X-хромосом. Организм женщины, имеющей лишь одну X-хромосому в каждой клетке, экспрессирует в псевдоаутосомных зонах только 50% от нормального количества генетических продуктов, вырабатываемых в этих зонах у обычной женщины (то есть XX-женщины). Организм женщины, обладающей тремя X-хромосомами в каждой клетке, экспрессирует в псевдоаутосомных зонах на 50% больше генетических продуктов, чем XX-женщина. Аналогичная ситуация с организмом мужчины, обладающего двумя X-хромосомами и одной Y-хромосомой. Его аутосомные зоны вырабатывают на 50% больше генетических продуктов, чем аутосомные зоны обычного мужчины, имеющего одну X- и одну Y-хромосому.

Не случайно и мужчины, и женщины, обладающие лишней X-хромосомой, обычно выше среднего роста, а женщины с недостающей X-хромосомой — ниже. Псевдоаутосомная зона содержит определенный ген, кодирующий белок^,11 и контролирующий экспрессию других генов. Этот ген играет важную роль в развитии скелета, а особенно — длинных костей рук и ног. У мужчин и женщин с лишней X-хромосомой экспрессия этого гена выше нормы, в результате чего обычно увеличивается длина ног, а значит, и общий рост. У женщин с нехваткой одной X-хромосомы наблюдается обратная ситуация. Это один из немногих примеров, когда можно уверенно выявить отдельный регион человеческого генома, оказывающий существенное влияние на нормальный диапазон роста человека. Впрочем, рост находится и под влиянием многочисленных участков генома вне этого региона¹², причем многие из них представляют собой участки мусорной ДНК, и мы пока не знаем, какой вклад каждый из них вносит в то, кем вы станете — баскетболистом из «Гарлем глобтроттерс» или коротышкой, которого трудно заметить в барной толпе.

Рис. 13.3. Влияние различного количества X-хромосом на мужские и женские клетки. Из-за X-инактивации в каждой клетке активна лишь одна X-хромосома. Но поскольку псевдоаутосомные зоны на обоих концах X- и Y-хромосом избегают X-инактивации, при изменении числа X-хромосом количество этих зон патологически возрастает или патологически уменьшается.