Всемогущая профессия врача

Если задуматься, на самом деле перемены в медицине не столь проблематичны, как кажется на первый взгляд. Вызовом для врачей и пациентов могут быть разве что степень и быстрота этих перемен. Визиты к врачам, стационарное и амбулаторное лечение, рецептурное и безрецептурное назначение лекарств, медицинские тесты и медицинское оборудование меняются чуть ли не каждые несколько лет. Возможно, вы тоже это заметили. Сравнительно недавняя перемена – тотальное внедрение электроники в медицину. Врачи сегодня сидят за компьютерами или носят с собой планшеты. Многие лекарства, прежде отпускавшиеся по рецепту, сегодня можно купить в аптеках свободно. Все больше врачебных кабинетов оборудуются высокотехнологичными приборами. Уровень сахара (инсулина) в крови в наши дни пациенты отслеживают совсем иначе, чем каких-нибудь десять лет назад. Но все эти новшества входили в нашу жизнь довольно медленно и затронули главным образом работу врачей, медицинский мониторинг и практику лекарственной терапии. Пациенты же остались во многом прежними.

На самом деле современный пациент, будучи суперорганизмом – совсем не тот пациент, что был вчера. Вот почему у медицины нет иного выбора, кроме кардинальных перемен. Всем хорошо известно, как проводится сбор предварительных данных при посещении пациентом врача или его поступлении в больницу. Как правило, врачи берут вашу историю болезни (или выслушивают ваши жалобы) и измеряют вам артериальное давление и температуру. Кроме того, они могут назначить вам анализ крови и даже посмотреть его результаты. Но оценивали ли они когда-нибудь статус вашего микробиома и проверяли ли его изменения со времени вашего последнего обращения к врачу? Не полезнее ли было бы отслеживать ваш микробиомный статус во время каждого ежегодного визита к врачу и увязывать его с изменениями вашего здоровья? Не полезнее ли было бы следить за изменениями вашего микробиома после каждого курса лекарственной терапии и вносить в него соответствующие коррективы?

Когда вы были в последний раз у врача, он проверил статус вашего микробиома, прежде чем назначать лекарство? Прописав вам антибиотик, доктор разработал план по восстановлению микробиома после его повреждения этим препаратом? Или вас просто бросили, словно полуразрушенный коралловый риф?

Первым шагом в лечении суперорганизма должна быть оценка существующего у пациента микробиома. Ее результаты станут ориентирами для планирования корректировки микробиома, а также для определения терапевтических стратегий (например, выбор лекарства и его дозировки). Воспринимайте «микробиомный отпечаток» пациента как современный аналог сведенных воедино стандартных оценок артериального давления, температуры тела и химического профиля крови. Анализ микробиома станет базовой процедурой, которая сообщит врачу, обладаете ли вы на 100 % полноценным микробиомом, или подскажет ему, каких критических видов микробов вам не хватает, чтобы стать здоровым человеком.

В настоящее время существуют три основных метода микробиомного анализа. Соскобы с кожи, слизистой носа, щек, урогенитальные мазки, а также образцы кала могут использоваться для оценки разнообразия микробов и их относительного количества на основании видовой идентификации. Этот метод называется таксономическим. Но иногда отдельные линии (штаммы) одного и того же вида микробов обладают слабо выраженными, но важными в функциональном отношении генетическими различиями. В этом случае может оказаться полезной оценка микробных генов, присутствующих в нашем организме. Этот подход получил название метагеномного анализа. И наконец, для врача может представлять интерес информация, касающаяся химических веществ (метаболитов), вырабатываемых нашими микробами. Этот анализ называется метаболомическим (от слова «метаболомика» – изучение химических процессов в организме, в которых участвуют метаболиты). Полезны все три подхода.

Взяв эту информацию за основу, можно приступать к разработке процедур, предназначенных для корректировки микробиома. Все эти процедуры имеют одну общую конечную цель: используя полную информацию о всех присутствующих у конкретного пациента микробах, «отрегулировать» его микробиом (частично или полностью) в соответствии со сложившимися обстоятельствами. Такая корректировка получила название ребиоза. В принципе ребиоз предполагает достижение адекватного баланса микробов в кишечнике или в какой-либо иной части тела (например, во влагалище, на коже, во рту, дыхательных путях и т. д.) и «кормежку» тех микробов, которых мы хотим иметь в своем теле. Это значит, что нужно снабжать этих микробов материалами, которые они наилучшим образом будут использовать в качестве пищи, что позволит им нормально жить и размножаться. Так осуществляется «переделка» микробиома. Она, конечно, не может заменить собой существующие медицинские подходы к лечению болезней. Но в конечном итоге она делает эти терапевтические процедуры более эффективными и менее опасными.

Изменение состава микробной смеси в том или ином участке тела может привести к изменению метаболизма всего организма, его физиологии, иммунного статуса, а также ослабить симптомы определенных НИЗ и/или предотвратить появление этих болезней. Задача в том, чтобы изменить микробиом надлежащим образом – в соответствии с особенностями пациента и имеющейся у него болезнью; именно здесь и пригодятся детальные знания метаболизма микробиома конкретного пациента. В третьей части этой книги я буду обсуждать весь спектр стратегий, связанных с модификацией микробиома, но некоторые из этих стратегий уже используются на практике или обещают стать весьма перспективными. К их числу относятся новые стратегии для предупреждения болезней, вспомогательные формы терапии, дополняющие основное лечение, новые самостоятельные формы терапии и крупномасштабная реконструкция микробиома.

С помощью антибиотиков можно убить патогенные бактерии, но такое лечение сделает пациента уязвимым как к рецидивирующим инфекциям, так и к НИЗ, обусловленных истощением микробиома. Как многие знают из собственного опыта, через несколько недель после устранения первичной инфекции с помощью антибиотиков опять возникает какая-нибудь болезнь. Используя специфические пробиотики (часто вместе с их излюбленной пищей – пребиотиками), в некоторых случаях антибиотиковую терапию можно сделать более эффективной, снижая риск непреднамеренного повреждения микрофлоры и последующих осложнений со здоровьем. Именно такую картину наблюдали итальянские исследователи, сочетавшие лечение простатита антибиотиками с использованием смеси пробиотических микробов (американский препарат VSL#3). При комбинированном лечении пациентов антибиотиками и пробиотиками у них возникало гораздо меньше осложнений.

Другая стратегия заключается в назначении пациенту специфических компонентов микробиома, способных вызывать особые типы инфекций, дабы спровоцировать определенные сдвиги в иммунном ответе и/или более эффективно контролировать воспаление. Такой подход, например, был использован для лечения аллергии. Медики изучали модификацию кишечной микрофлоры под влиянием различных паразитов, в том числе паразитических червей (гельминтов). Гельминты вырабатывают определенные химические вещества, которые изменяют нашу сопротивляемость факторам внешней среды. Задумка состояла в том, чтобы привлечь этих паразитов к борьбе с аллергическими заболеваниями, но исчерпывающее объяснение механизмов, оправдывающих это начинание, появилось лишь сравнительно недавно. Глисты не подавляют иммунную систему. Черви просто модифицируют часть иммунной системы, защищающую их от агрессивной иммунной атаки. Черви всего-навсего защищают свою жизнь. Но при этом они угнетают иммунные реакции организма и ослабляют вызываемое аллергиями воспаление. Гельминтотерапия не лишена недостатков. Но она показывает, каких результатов позволяют добиться манипуляции с микробиомом, основанные на адекватном использовании в медицине принципов новой биологии.

Чтобы получать от пробиотиков пользу для здоровья, совсем не обязательно принимать антибиотики. Пробиотические добавки могут использоваться в качестве самостоятельной терапевтической стратегии. Одна из наиболее полно изученных пробиотических смесей получила название VSL#3. Недавно ее эффективность была проверена в клинических испытаниях с участием пациентов, страдающих рядом НИЗ. В одном из индийских исследований ученые ежедневно давали VSL#3 пациентам с циррозом печени в течение полугода. Было установлено, что «пробиотические» больные меньше времени оставались в больнице и обнаруживали более значительное снижение тяжести заболевания по сравнению с контрольной группой пациентов.

Группа исследователей из Кентуккийского университета провели анализ пяти независимых клинических испытаний, в которых изучалось воздействие VSL#3 на язвенный колит. Большинство пациентов получали пробиотик в сочетании с традиционной терапией колита; остальные больные составляли контрольную группу, получавшую только традиционное лечение. Показатели ремиссии болезни в экспериментальной группе были почти вдвое выше, чем в контрольной группе (43,8 и 24,8 % соответственно). Пробиотическая смесь существенно улучшала результаты лечения этого аутоиммунного заболевания. В других клинических испытаниях было выявлено положительное влияние VSL#3 на состояние детей с неалкогольной болезнью печени и взрослых пациентов с заболеваниями сердца и синдромом раздраженного кишечника. В последнем случае исследователи предположили, что VSL#3 повышал уровень мелатонина, что, возможно, и способствовало облегчению симптомов заболевания.

В некоторых случаях, похоже, заселение организма ребенка на надлежащем этапе развития даже одним-единственным штаммом бактерий способно вызвать положительные изменения важных процессов созревания иммунной системы. Один из многочисленных примеров касается кишечной бактерии Lactobacillus rhamnosus GG и риска развития пищевой аллергии. Судя по всему, эта бактерия способствует восстановлению здорового иммунного баланса и толерантности к коровьему молоку. Она способна предотвращать преобладание иммунного ответа типа Th2 на пищевые аллергены, изменяя характер взаимодействия иммунной системы с пищевыми продуктами. Кроме того, в педиатрических клинических испытаниях, проведенных австралийскими медиками, была доказана эффективность этой пробиотической бактерии для лечения аллергии на арахис. В группе детей, получавших пробиотики в сочетании с оральной иммунотерапией, успех отмечался в 82 % случаев, а в контрольной группе (только иммунотерапия) – лишь в 3,6 % случаев. Эти данные указывают на то, что использование даже одного вида пробиотических бактерий открывает широкие возможности для корректировки иммунных нарушений у детей, способствующих развитию НИЗ. Быть может, когда-нибудь и арахис перестанет быть головной болью родителей.

В другом исследовании врачи лечили пациентов с ревматоидным артритом, в течение восьми недель давая им (помимо традиционных лекарств) пробиотические добавки, содержащие сырную палочку (Lactobacillus casei). У пациентов, получавших пробиотики, отмечалось не только более значительное, чем в контрольной группе больных, ослабление типичных симптомов болезни, но и снижение уровня трех провоспалительных иммунных гормонов. Последнее обстоятельство указывает на то, что сырная палочка ослабила или вовсе устранила воспаление, поддерживавшее артрит.

Ключевые микробы могут использоваться как активные факторы новых терапевтических подходов или как биомаркеры для оценки успешности лечения пациентов традиционными методами. Примером может служить уже упомянутая бактерия аккермансия (Akkermansia muciniphila). Оказывается, количество аккермансий в кишечнике четко показывает, насколько эффективна оказалась диета, прописанная пациенту с ожирением и избыточным весом. Исследователи заметили, что, если диета не вызывает никаких изменений численности Akkermansia muciniphila, она попросту не работает. Напрашивается предположение, что изменение количества этих бактерий в кишечнике с помощью какого-нибудь доступного способа может стать эффективной стратегий похудения.

Если микробиом требует серьезных изменений, можно провести его полную реконструкцию. Именно в такую ситуацию попал Грант Фишер из Висконсина. Смертельно опасные болезни появились у него еще в младенческом возрасте: в 10 месяцев у него возник бронхит. Стандартный курс антибиотиков очистил дыхательные пути, но вскоре стали отмечаться тревожные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Малыш худел и терял силы из-за инфекции Clostridium difficile – возбудителя тяжелого заболевания прямой кишки. Врачи еще раз назначили ему комбинированный курс антибиотиков, но все было безрезультатно. Малыш умирал. В возрасте 18 месяцев Грант оказался на смертном одре. Тогда врачи решили прибегнуть к радикальной терапии.

Понимая, что проведенные мощные и продолжительные курсы антибиотиков убили в кишечнике ребенка как вредных, так и полезных бактерий, они провели трансплантацию фекальной микробиоты (ТФМ). Врачи взяли немного фекального материала матери Гранта, подвергли его специальной обработке и трансплантировали в кишечник ребенка. На глазах у врачей произошло настоящее чудо.

Через 24 часа после операции у Гранта исчезли симптомы заболевания. Через неделю тесты уже не обнаруживали присутствия клостридиев в его кишечнике. Трансплантат очистил его от патогенов и восстановил здоровый кишечный микробиом. Жизнь Гранта была спасена. А в сельском хозяйстве похожие стратегии, призванные защитить животных от проблемных микробов, применяются уже более 40 лет.

За время своей краткой истории процедура ТФМ стала технически совершеннее. Первоначально фекальный трансплантат вводился в просвет кишечника с помощью процедуры, напоминающей колоноскопию. В аризонской клинике Майо такой подход применяется уже в течение нескольких лет для лечения рецидивирующей инфекции Clostridium difficile и завершается успехом более чем в 90 % случаев. Недавно ТФМ была успешно осуществлена с помощью гораздо менее рискованной процедуры – перорального приема замороженных капсул трансплантата.

Пригодна ли ТФМ для лечения каких-либо других заболеваний? Да, но точные границы ее использования до сих пор не установлены. Безусловно, успешность ТФМ во многом зависит от качества трансплантируемого кала. Его донором должен быть здоровый человек с хорошо сбалансированным микробиомом. В противном случае реципиенту могут трансплантировать дисфункциональный микробиом и обречь его на другие болезни (как в случае с мышами, у которых после трансплантации кишечных бактерий, ассоциированных с ожирением, тоже возникло ожирение).

По-видимому, ТФМ показана при ряде желудочно-кишечных заболеваний. Например, она оказалась пригодной для лечения язвенного колита (ЯК) – одного из воспалительных заболеваний кишечника. Хотя в этом случае ТФМ была не столь эффективной, как при лечении инфекции Clostridium difficile, она избавляет от ЯК около 25 % пациентов. Но по сравнению с терапией ЯК альтернативными методами, основанными главным образом на иммуносупрессии, этот результат можно считать значительным успехом в борьбе с болезнью. И, как подозревают исследователи, он может быть еще значительнее, если в донорский фекальный материал включить ключевые микробы, которые повернут ЯК вспять.

Открытым остается вопрос об эффективности ТФМ для лечения НИЗ, не связанных с пищеварительным трактом. Здесь требуются дополнительные исследования, но, как подсказывает биология, при использовании надлежащего донора на успех можно рассчитывать и в этом случае. Одно из заболеваний, которые изучаются в этом аспекте, – метаболический синдром. Инсулинорезистентность – это прелюдия к диабету, повышающая риск инфекций и рака; влияние ТФМ на это метаболическое нарушение изучалось неоднократно. Однако поскольку ученым известно, что отсутствие некоторых микробов препятствует контролю над ожирением и диабетом, вполне может оказаться, что для борьбы с этими болезнями нужны лишь адекватные фекальные трансплантаты или специфические пробиотические смеси. В настоящее время делается попытка стандартизировать донорские микробиомы, т. к. в различных клинических исследованиях их состав значительно варьируется.

И наконец, есть все основания полагать, что для лечения, основанного на использовании микробиома, живые пробиотические бактерии или ТФМ, возможно, даже и не требуются. Нескольким группам исследователей удалось выделить химические вещества, содержащиеся в кишечных микробах, способные модулировать работу иммунной системы, устранять воспаление и вызывать изменения других физиологических систем. Эти вещества относятся к разным классам соединений (сахарам, жирным кислотам и липидам). Так, например, гарвардский микробиолог Дэннис Каспер получил обнадеживающие терапевтические результаты, используя полисахарид А – один из компонентов бактерии Bacteroides fragilis. Этот бактериальный сахар способен подавлять активность иммунной системы при аутоиммунных заболеваниях и открывает широкие возможности для лечения таких болезней, как, например, рассеянный склероз. Изменение баланса короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), являющихся продуктом брожения особых кишечных бактерий, может оказать сильное влияние на состояние иммунной системы и головного мозга. Используя эти вещества, несколько групп медицинских исследователей пытаются разработать способы лечения некоторых НИЗ, делая особый акцент на неврологических и нейродегенеративных состояниях. Можно представить волнение ученых, когда они обнаружили, что сфинголипиды, вырабатываемые кишечными бактериями, способны улучшать состояние мозга и предотвращать старческое слабоумие. По сути, этот факт может лечь в основу целого нового комплекса терапевтических подходов, основанных на использовании микробиома.

Таким образом, научные исследования и полученные к настоящему времени клинические данные явно свидетельствуют об огромной важности изучения микробиома, в частности как инструмента для профилактики и лечения НИЗ. В случае, если проведена модификация микробиома и достигнуты его сбалансированность и полноценность, а болезнь так и не отступает, по-прежнему остаются доступными традиционные лекарства (такие, как, например, статины и антидепрессанты), облегчающие симптомы болезней, пусть иногда и с серьезными побочными эффектами. Но назначать эти лекарства, предварительно даже не попытавшись «разобраться» с дисфункциональным микробиомом, значит обрекать пациента на развитие еще более тяжелых физиологических нарушений и дополнительных НИЗ в последующей жизни. Всякий раз, когда речь зайдет о важности микробиома, наши лучшие медики еще долго будут вспоминать печальные уроки дигоксина и пищевых эмульгаторов. Никогда они не забудут о том, чту, как нам теперь известно, составляет основу биологической сути человека.

Но что делать обычным, далеким от медицины людям с этой вновь зарождающейся парадигмой? Как нам воспользоваться всеми этими новыми знаниями? Для ответов на эти вопросы обратимся к третьей части книги.